諾華抗癌藥Jakavi達(dá)真性紅細(xì)胞增多癥III期臨床主要終點(diǎn)

諾華抗癌藥Jakavi達(dá)真性紅細(xì)胞增多癥III期臨床主要終點(diǎn)

2016年6月20日訊 近日，諾華公布了抗癌藥物Jakavi在真性紅細(xì)胞增多癥中的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示該藥物的療效優(yōu)于最佳療法。

這項(xiàng)名為RESPONSE-2的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，治療28周時(shí)，最佳療法實(shí)現(xiàn)紅細(xì)胞比容（紅細(xì)胞體積占血細(xì)胞總體積的百分比）控制的百分比為18.7，而Jakavi （ruxolitinib）為62.2%，Jakavi顯著優(yōu)于當(dāng)前的最佳療法（BAT）。

真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）是一種慢性、無(wú)法治愈的血液癌癥，該病與血細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)剩相關(guān)，導(dǎo)致血液增稠，血液凝塊風(fēng)險(xiǎn)增加。這些血凝塊可導(dǎo)致嚴(yán)重心血管并發(fā)癥，如中風(fēng)和心臟病發(fā)作，從而增加病發(fā)率和死亡率。目前全球每年約有10萬(wàn)名患者。臨床治療中，大約有25%的PV患者對(duì)羥基脲（hydroxyurea）治療產(chǎn)生抵抗（反應(yīng)不足）或不耐受（不可接受的副作用），被認(rèn)為病情控制不佳，通常定義為紅細(xì)胞壓積＞45%，白細(xì)胞和/或血小板計(jì)數(shù)升高，可能伴有衰弱癥狀和/或脾臟腫大，這類患者病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此在PV臨床治療中，是否需要放血治療以及脾臟體積是否縮小是衡量患者病情是否得到控制的2個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)。

參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者脾臟未發(fā)生腫大，也并未對(duì)羥基脲（hydroxyurea）治療產(chǎn)生抵抗或不耐受，因此不屬于晚期的真性紅細(xì)胞增多癥患者。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人、意大利英蘇布里亞大學(xué)Francesco Passamonti表示，Jakavi 能夠有效控制PV患者的病情，是治療PV非常有效的二線藥物。除了達(dá)到臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)之外，Jakavi治療后實(shí)現(xiàn)血液學(xué)完全緩解的患者是最佳療法（BAT）的五倍以上（Jakavi：23%；BAT：5.3%），癥狀完全緩解的患者比例更多（Jakavi：50%；BAT：7.7%）。

同時(shí)，一項(xiàng)名為COMFORT-I的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，Jakavi能夠顯著延長(zhǎng)中至重度骨髓纖維化患者的總體生存期。前者的死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)70%。而Jakavi能將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%。

Jakavi（ruxolitinib）是一種口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制劑，于2011年和2014年獲FDA批準(zhǔn)用于骨纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的治療，該藥也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)骨纖維化和“真紅”治療藥物。在歐洲，Jakavi于2012年和2015年分別獲批骨纖維化和PV適應(yīng)癥。

真與遺傳紅細(xì)胞增多癥

真性紅細(xì)胞增多癥

真性紅細(xì)胞增多癥（簡(jiǎn)稱真紅）是一種克隆性以紅細(xì)胞增多為主伴有白細(xì)胞、血小板增多的慢性骨髓增生性疾病，總血容量絕對(duì)增多；血液粘稠，臨床表現(xiàn)皮膚紅紫、頭昏、頭暈、頭痛、高血壓、肝脾腫大，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)血管、神經(jīng)并發(fā)癥出血、梗塞等。

??一、臨床表現(xiàn)：患者多為中年或老年，男性多于女性。起病緩慢，可在病變?nèi)舾赡旰蟛懦霈F(xiàn)癥狀。有的在偶然查血時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)的主要病理生理基礎(chǔ)是血（紅細(xì)胞）總?cè)萘吭龆?，血液粘滯度增高，?dǎo)致全身各臟器血流緩慢和組織缺血。早期可出現(xiàn)頭痛、眩暈、疲乏、耳鳴、眼花、健忘等類似神經(jīng)官能癥癥狀。以后有肢端麻木與刺痛、多汗、視力障礙、皮膚瘙癢及消化性潰瘍癥狀。本病嗜堿粒細(xì)胞也增多，嗜堿顆粒富有組胺，大量釋放刺激胃腺壁細(xì)胞，可導(dǎo)致消化性潰瘍，刺激皮膚有明顯瘙癢癥。由于血管充血，內(nèi)膜損傷，以及血小板第3因子減少、血塊回縮不良等原因，可有出血傾向。在血管性癥狀方面，約半數(shù)病例有高血壓。Gaisbock綜合征指本癥合并高血壓而脾不大。當(dāng)血流顯著緩慢尤其伴有血小板增多時(shí)，可有血栓形成、梗塞或靜脈炎。血栓形成最常見(jiàn)于四肢、腦及冠狀血管。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有癱瘓等腦血管損傷引起的癥狀。

??患者皮膚和粘膜顯著紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻炎、頸部和上肢末端（指趾及大小魚(yú)際）為甚。眼結(jié)合膜顯著充血。統(tǒng)計(jì)資料顯示約有79.9%患者肝腫大，部分系因充血所致，大多為輕度，后期可導(dǎo)致肝硬變，稱Mosse綜合征。87.8%患者有脾大，大多較明顯，可發(fā)生脾梗塞，引起脾周圍炎。
??二、輔助檢查：
??血象：血紅蛋白≥180g/L（男），≥170g/L（女）；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥6.5×1012/L（男），≥6.0×1012/L（女）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12.0×109/L（無(wú)發(fā)熱及感染）。血小板計(jì)數(shù)>400×109/L。
??骨髓象：增生明顯活躍，粒、紅及巨核細(xì)胞系均增生，以紅系增生顯著。
??紅細(xì)胞容量增加：51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞法：男>39ml/kg，女>27ml/kg。
??紅細(xì)胞壓積增高：男性≥55％，女性≥50％。
??中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高>100（無(wú)發(fā)熱及感染）。
??動(dòng)脈血氧飽和度正常（≥92％）。血清維生素B12增高（>666pmol/L）

??三、診斷要點(diǎn)：

1．臨床有多血癥表現(xiàn)。

①皮膚、黏膜呈絳紅色，尤以兩頰、口唇、眼結(jié)合膜、手掌等處為著。

②脾腫大。

③高血壓，或病程中有過(guò)血栓形成。

2．血紅蛋白測(cè)定及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加。

①血紅蛋白：男性>180g/L、女性>170g/L；

②紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：男性>6.5X10^12幾、女性>6．0X10^12/L。

3．紅細(xì)胞壓積增高：男性≥0．54；女性≥0．50。

4．無(wú)感染及其他原因而白細(xì)胞計(jì)數(shù)多次>11.0X10^9幾。

5．血小板計(jì)數(shù)多次大于300X10^9/L。

6．骨髓象示增生明顯活躍，粒、紅與巨核細(xì)胞系均增生，尤以紅系細(xì)胞為顯著。

7．能除外繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，特別是由于心肺功能不全，腎、肝、小腦及婦科腫瘤等所致者。此外病史中要注意有無(wú)嗜煙癬，是否居位高原地區(qū)，有無(wú)遺傳性疾病等。

?? 四、鑒別診斷

??應(yīng)與高原性紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重心肺疾博?異常血紅蛋白?。荒承┠[瘤（腎上腺樣瘤、肝癌、腎癌等）、囊腫和血管異常引起的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥鑒別

??五、治療原則：
????治療目的是盡快使血容量及紅細(xì)胞容量接近正常，抑制骨髓造血功能，從而緩解病情，減少并發(fā)癥。

??1、靜脈放血 可在較短時(shí)間內(nèi)使血容量降至正常，癥狀減輕，減少出血及血栓形成機(jī)會(huì)。每隔2～3d放血200～400ml，直至紅細(xì)胞數(shù)在6.0×1012/L以下，紅細(xì)胞壓積在50%以下。放血一次可維持療效1個(gè)月以上。本法簡(jiǎn)便，可先采用。較年輕患者，如無(wú)血栓并發(fā)癥，可單獨(dú)放血治療。但放血后有引起紅細(xì)胞及血小板反跳性增高的可能，反復(fù)放血又有加重缺鐵傾向，宜加注意。對(duì)老年及有心血管疾患者，放血要謹(jǐn)慎，一次不宜超過(guò)200～300ml，間隔期可稍延長(zhǎng)。血細(xì)胞分離可單采大量紅細(xì)胞，但應(yīng)補(bǔ)充與單采等容積的同型血漿，放血時(shí)應(yīng)同時(shí)靜脈補(bǔ)液，以稀釋血液。

??2、化療：

??（1）. 羥基脲?系一種核糖核酸還原酶，對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥有良好抑制作用，且無(wú)致白血病副反應(yīng)，每日劑量為15～20mg/kg。如白細(xì)胞維持在3.5～5×109/L，可長(zhǎng)期間歇應(yīng)用羥基脲。

??（2）. 烷化劑?有效率80%～85%。環(huán)磷酰胺及左旋苯胺酸氮芥（馬法侖）作用較快，緩解期則以白消安及苯丁酸氮芥為長(zhǎng)，療效可持續(xù)半年左右。苯丁酸氮芥副作用較少，不易引起血小板減少，為其優(yōu)點(diǎn)。烷化劑也有引起白血病但較放射性核素為少。烷化劑的用量和方法：開(kāi)始劑量環(huán)磷酰胺為100～150mg/d，白消安，馬法侖及苯丁酸氮芥為4～6mg/d，緩解后停用4周后可給維持劑量，環(huán)磷酰胺為每日50mg，白消安等為每日或隔日2mg。

??（3）. 三尖杉酯堿?國(guó)內(nèi)報(bào)告應(yīng)用本品2～4mg，加于10%葡萄糖液中靜脈滴注每日一次，連續(xù)或間歇應(yīng)用到血細(xì)胞壓積及血紅蛋白降到正常為止。達(dá)到緩解時(shí)間平均為60d，中數(shù)緩解期超過(guò)18個(gè)月。

??3、α干擾素治療：?干擾素有抑制細(xì)胞增殖作用，近年也已開(kāi)始用于本病治療，劑量為300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮下注射。治療3個(gè)月后脾臟縮小，放血次數(shù)減少。 緩解率可達(dá)80%。

??4、放射性核素治療 32P的β射線能抑制細(xì)胞核分裂，使細(xì)胞數(shù)降低。初次口服劑量為11.1×107～14.8×107Bq，約6周后紅細(xì)胞數(shù)開(kāi)始下降，3～4個(gè)月接近正常，癥狀有所緩解，約75%～80%有效。如果3個(gè)月后病情未緩解，可再給藥一次。緩解時(shí)間達(dá)2～3年。32P有可能使患者轉(zhuǎn)化為白血病的危險(xiǎn)，故近年已很少應(yīng)用。
http://www.5191.com/a12/xueyebing/b09/200410281617476598.htm

真性紅細(xì)胞增多癥的誘因是什么？如何治療？治愈機(jī)率有多大？

真性紅細(xì)胞增多癥是由什么原因引起的？　　1.PV是一種多能干細(xì)胞疾病根據(jù)干細(xì)胞增殖分化理論干細(xì)胞的異?？芍苯訉?dǎo)致各系造血細(xì)胞的異常由于PV在外周血表現(xiàn)為全血細(xì)胞增多在骨髓組織學(xué)上表現(xiàn)為三系細(xì)胞增生故在50年代人們就推測(cè)PV為干細(xì)胞疾患1976年Adamson等對(duì)兩名PV的婦女進(jìn)行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）同功酶分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)其皮膚成纖維細(xì)胞淋巴細(xì)胞含有兩型G-6-PD同功酶（GdA/GdB）而外周紅細(xì)胞粒細(xì)胞血小板均只含相同的A型G-6-PD（GdA）這表明它們來(lái)源于A型同功酶的干細(xì)胞從而證實(shí)了PV是干細(xì)胞疾患的推斷應(yīng)用Southem雜交和PCR等分子生物學(xué)技術(shù)采用X連鎖基因多態(tài)性和滅活式樣分析進(jìn)一步肯定了上述結(jié)論發(fā)現(xiàn)約80%女性PV患者其外周血中性粒細(xì)胞為單克隆性而T淋巴細(xì)胞為多克隆

　　2.PV的細(xì)胞和分子水平缺陷在半固體培養(yǎng)基中PV患者骨髓細(xì)胞培養(yǎng)能形成自發(fā)性的CFU-E和BFU-E集落而正常人和繼發(fā)性細(xì)胞增多癥患者均無(wú)或很少有自發(fā)性集落形成且與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥不同PV患者血漿及尿中的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)水平不增高因此人們推測(cè)可能與EPO)信號(hào)傳導(dǎo)途征異常也許是EPO受體（EPO-R）本身異常有關(guān)但對(duì)PV患者EPOY-R結(jié)構(gòu)的研究表明PV患者并無(wú)EPO-R基因結(jié)構(gòu)異常最近研究發(fā)現(xiàn)PV系祖細(xì)胞對(duì)EPO胰島素樣生長(zhǎng)因子1（1GF-1）高度敏感從而導(dǎo)致了紅系細(xì)胞的不可控制的產(chǎn)生PV患者隨著病程進(jìn)展骨髓中纖維母細(xì)胞不斷增多是對(duì)巨核細(xì)胞釋放的血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）反應(yīng)性增殖的結(jié)果Pv本身并不累及纖維母細(xì)胞

　　3.大系列的PV細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明約40%的患者有染色體核型異常初診時(shí)常見(jiàn)異常有del（20）（q11）+8和+9這些異?？梢?jiàn)于PV病程的始終對(duì)臨床表現(xiàn)和病程影響很少可能與疾病本身有關(guān)目前認(rèn)為與PV可能相關(guān)的染色體異常還有del（1）（P11） del（3）（P11；p14）t（1；6）（q11；p21）和t（1；9）（q19；q14）由于del（20）（q11）是PV最為常見(jiàn)的染色體異常人們正在就此著手尋找PV的發(fā)病靶基因現(xiàn)已確定一個(gè)共同缺失片段并已構(gòu)建跨越此片段的人工酵母染色體此工作正在進(jìn)一步研究之中

　　在歐洲血統(tǒng)猶太人中發(fā)現(xiàn)的家族性PV表明PV可能存在有遺傳易感因素此外有人認(rèn)為PV是受Friend病毒變種“紅細(xì)胞增生性病毒”感染所致將含有這種病毒的小鼠脾濾過(guò)液注射入正常的小白鼠體內(nèi)可引起紅細(xì)胞容量增多和脾腫大但在人類還未得到充分證實(shí)
（1）靜脈放血 一般來(lái)說(shuō)間隔2～4天靜脈放血450～500ml可使紅細(xì)胞壓積（HCT）降致正?；蚪咏Ｖ礖CT大于64%的患者放血間隔期應(yīng)更短體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少對(duì)于有心血管疾患的患者放血應(yīng)采用少量多次的原則靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善但不能降低血小板和白細(xì)胞數(shù)對(duì)皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無(wú)效對(duì)于年齡小于50歲且無(wú)栓塞病史患者可采用該方法

　?。?）骨髓抑制藥物治療 PV采用骨髓抑制藥物治療的適應(yīng)證有：①血小板計(jì)數(shù)高于800X109-1000X109/L；②有栓塞和出血并發(fā)癥；③靜脈放血治療需求每月超過(guò)一次；④嚴(yán)重皮膚瘙癢

　　常用藥物有：

　?、倭u基脲：需維持給藥聯(lián)合靜脈放血治療可降低栓塞并發(fā)癥

　?、隈R利蘭：每天給予2～4mg幾周后?？墒拱准?xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年由于超量給藥可致嚴(yán)重骨髓抑制因此每天用量不宜超過(guò)4mg

　　③32P：靜脈給予32P2～4mCi后?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂崎g隔6～8周后可依首劑療效再次給予32P治療最大的副作用是高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生治療相關(guān)性白細(xì)胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤32P治療患者10年時(shí)白血病/骨髓增生異常綜合征風(fēng)險(xiǎn)率為10%腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為15%20午時(shí)白血病/MDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率可增高至30%

　?、芨蓴_素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物用藥6～12個(gè)月后70%患者的紅細(xì)胞容積可獲控制約20%的患者獲部分緩解10%無(wú)效用藥量為9×106～25×106U/周分3次皮下注射此外尚可使血小板計(jì)數(shù)皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善

　?、蓦p溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續(xù)血小板增多的PV患者有效率約為70%起始劑量為0.5～lmgPO4次/天維持量為2.5mg/d起效時(shí)間為17～25天由于本藥可以通過(guò)胎盤(pán)因此孕婦禁用該藥對(duì)控制紅細(xì)胞增多和PV相關(guān)的全身癥狀無(wú)效

　?、奁渌焊呷馍减A甲異靛活血化瘀中藥等對(duì)部分患者亦有效

　?。?）對(duì)癥處理 皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無(wú)效由于洗澡可使之加重因此可告誡患者減少洗澡次數(shù)采用補(bǔ)骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解阿司匹林和塞庚定亦有效但抗組胺藥物無(wú)效由于栓塞是PV患者死亡的主要原因因此可給予阿司匹林和潘生丁口服預(yù)防

　?。?）治療方案的選擇 由于馬利蘭32P治療有致白血病高風(fēng)險(xiǎn)因此應(yīng)首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林（40mg/d）但有出血病史或血小板顯著增高（≥1000X109/L）及獲得性VWD者禁用維持HCT低于45%；如果患者出現(xiàn)栓塞或出血全身癥狀難治性嚴(yán)重皮膚瘙癢疼痛性脾腫大則改用rh-IFN-a300萬(wàn)U每周3次;當(dāng)患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素開(kāi)始用羥基脲治療30mg/kg口服1周后改為5～20nw/kg如果HCT仍大于47%則輔助以靜脈放血如果HCT仍控制不理想則改用馬利蘭4～6mg/d連用4～8周待血小板低于300x109/L幾或血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后停藥而病人復(fù)發(fā)后可再次重復(fù)該方案；用馬利蘭治療的患者如出現(xiàn)持續(xù)性血小板增高并反復(fù)出現(xiàn)血栓脾區(qū)疼痛則可改用32P最后選擇脾切除+持續(xù)系統(tǒng)給藥治療

　　2終末期

　　此期患者可出現(xiàn)貧血顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大血小板計(jì)數(shù)可增高正?；驕p少白細(xì)胞計(jì)數(shù)可顯著增高伴外周血中出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞由于脾照射無(wú)效采用馬利蘭羥基尿化療可使血小板計(jì)數(shù)顯著減少因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法

　　【預(yù)后】

　　PV是一種慢性病確診后生存期一般為10~20年

　　PVSG研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)靜脈放血患者的中位生存期為13.9年;32P治療患者為11.8年瘤可寧治療患者為8.9年約31%的患者死于栓塞19%的患者死于白血病15%患者死于其他腫瘤5%的患者死于出血或終末期

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