ASCO2016：百時美免疫組合Opdivo+Yervoy一線治療晚期非小細胞肺癌實現(xiàn)臨床意義緩解

ASCO2016：百時美免疫組合Opdivo+Yervoy一線治療晚期非小細胞肺癌實現(xiàn)臨床意義緩解

2016年6月6日訊 美國制藥巨頭百時美施貴寶（BMS）近日在2016年第52屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了備受業(yè)界關注的免疫組合療法Opdivo+Yervoy一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的一項Ib期臨床研究（CheckMate-012）的最新數(shù)據(jù)。

CheckMate-012是一項多組Ib期研究，評估了Opdivo在化療初治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性及耐受性，研究中將Opdivo作為單藥療法或與其他藥物組合（包括Yervoy），以不同的劑量和方案給藥。

來自Opdivo單藥治療組及其他治療組的數(shù)據(jù)之前已經(jīng)公布。此次更新的數(shù)據(jù)包括2個Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組（Opdivo 3mg/kg 每2周一次+Yervoy 1mg/kg 每6周一次（Q6W）或每12周一次（Q12W），n=77）的匯總分析。結果顯示，聯(lián)合治療方案的緩解率數(shù)據(jù)與升高的PD-L1表達水平呈正相關。在這些聯(lián)合方案組中，確認的客觀緩解率（ORR）在PD-L1表達水平≥1%的患者中為57%，該數(shù)據(jù)是之前公布的Opdivo單藥組的2倍。在PD-L1表達水平≥50%的患者中則達到了92%（n=12/13）。而在PD-L1表達水平＜1%的患者中，確認的客觀緩解率（ORR）僅為15%。若不考慮PD-L1表達水平，在所有患者中，Q6W方案組和Q12W方案組的ORR分別為47%和39%。

安全性方面，與之前在非小細胞肺癌（NSCLC）開展的研究相比，Opdivo+Yervoy聯(lián)合方案組具有改善的安全性和耐受性。Q12W、Q6W、Opdivo單藥組治療相關3/4級不良事件發(fā)生率分別為37%、33%、19%，因3/4級不良事件導致的停藥率分別為5%、8%、10%。研究中，未發(fā)生治療相關死亡病例。

CheckMate-012研究也通過PD-L1表達狀態(tài)評估了Opdivo+Yervoy聯(lián)合方案的療效。研究中，在PD-L1表達者及非表達者中均觀察到了Opdivo+Yervoy免疫雞尾酒的臨床療效，其中，在PD-L1表達者中的療效更高。

香港PD-1適應癥有哪些

PD-1單抗Keytruda 適應癥
1.黑色素瘤患者
2014年9月，美國FDA批準Keytruda（pembrolizumab）用于治療接受ipilimumab(伊匹單抗)療法后進展的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。
2.非小細肺胞癌
2015年10月，Keytruda（pembrolizumab）獲FDA批準用于治療含鉑化療期間或之后疾病繼續(xù)進展或轉移性、PD-L1高表達非小細胞肺癌的患者。
3.頭頸部鱗細胞癌
2016年8月，默沙東8月5日宣布，F(xiàn)DA加速批準Keytruda（pembrolizumab）200mg每3周1次用于含鉑類藥物化療后疾病進展復發(fā)或轉移性頭頸部鱗細胞癌（HNSCC）。
4.基因突變的轉移性非小細胞肺癌
2016年10月，F(xiàn)DA批準Keytruda(pembrolizumab)用于一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌。
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5.經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者
2017年3月，F(xiàn)DA批準Keytruda（pembrolizumab）用于治療成人及兒童難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），或之前接受過至少3種療法的復發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。
6.非鱗狀非小細胞肺癌
2017年5月，F(xiàn)DA加速批準Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
7.晚期或轉移性尿路上皮癌
2017年5月，F(xiàn)DA批準Keytruda（pembrolizumab）用于治療特定類型的膀胱癌患者，包括一線治療不合適鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，以及二線治療鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
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8.基因缺失的實體瘤
2017年5月，F(xiàn)DA批準Keytruda（pembrolizumab）用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或攜帶錯配修復（MMR）基因缺失的實體瘤。
9.轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌
2017年9月22日，美國FDA批準Keytruda（pembrolizumab）用于治療罹患復發(fā)性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌，且腫瘤表達PD-L1的患者。
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PD-1單抗Opdivo 適應癥
1.晚期黑色素瘤患者
2014年12月，Opdivo(nivolumab)獲得FDA批準上市，用于治療無法手術切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者。
2.晚期（轉移性）鱗狀非小細胞肺癌患者
2015年3月，美國 FDA 批準Opdivo(nivolumab)用于治療晚期（轉移性）鱗狀非小細胞肺癌患者，適用于以鉑類為基礎化療或化療后疾病出現(xiàn)惡化的患者。
3.移性黑色素瘤患者
2015年10月，F(xiàn)DA批準Opdivo(nivolumab)聯(lián)合Yervoy治療BRAF V600野生型，不可切除或轉移性黑色素瘤患者。
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4.（轉移性）非小細胞肺癌患者
2015年10月，F(xiàn)DA批準PD-1抗體藥物Opdivo(nivolumab) 治療進展性（轉移性）非小細胞肺癌患者，適應癥為以鉑為基礎的化療未明顯改善之后。
5.晚期腎細胞癌患者
2015年11月，F(xiàn)DA批準Opdivo(nivolumab)用于既往曾接受過抗血管生成療法的晚期腎細胞癌患者。
7.經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者
2016年5月，F(xiàn)DA加速批準了Opdivo(nivolumab)用于治療患有復發(fā)性的、或者在自體造血干細胞移植以及移植后使用Adcetris出現(xiàn)疾病進展的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。
8.頭頸鱗癌患者
2016年11月，F(xiàn)DA批準PD-1抗體Opdivo(nivolumab)用于治療晚期復發(fā)的頭頸鱗癌患者。
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9.轉移性尿路上皮癌患者
2017年2月，F(xiàn)DA加速審批Opdivo(nivolumab)用于治療鉑類藥物耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這類患者在含鉑類藥物化療期間或者化療后，或在含鉑類藥物化療的新輔助治療或輔助治療12個月內出現(xiàn)了進展。
10.轉移性結直腸癌（mCRC）患者
2017年8月1日：FDA加速批準靜脈輸注Opdivo(nivolumab)用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）成人或兒童（≥12歲）轉移性結直腸癌（mCRC）患者。
11.晚期或復發(fā)性胃癌
2017年9月22日，日本厚生勞動省批準Opdivo(nivolumab)用于治療不可切除晚期或復發(fā)性胃癌。
12.肝細胞癌患者
2017年9月22日，F(xiàn)DA批準Opdivo(nivolumab)用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌患者。
13. 腎細胞癌患者
2018年4月，F(xiàn)DA批準Opdivo聯(lián)合Yervoy用于初治的中高危晚期腎細胞癌（RCC），這也是首款針對此適應癥的聯(lián)合免疫療法

溫馨提示：香港PD-1單抗Opdivo (nivolumab)和Keytruda（pembrolizumab）屬于處方藥，由于境外處方藥管制嚴格，為了用藥安全、有效，港安認為患者最好親自到香港有資質的大型醫(yī)院就診，聽取專業(yè)的醫(yī)生的判斷和用藥建議。

腫瘤治療的主要方法

腫瘤的治療方法主要是手術治療，最好是選擇正規(guī)的大醫(yī)院做手術，千萬不要一拖再拖，以免病情加重，錯過最佳的治療時間，腫瘤是由于長期的不良飲食過度勞累熬夜導致，因此一定要徹底的改變飲食習慣，飲食上不要吃生冷油膩辛辣刺激性的食物，要多吃一些富含維生素豐富的食物。

肺癌晚期最好采取什么要治療

近日，2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上報告的一項新的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：與化療相比，兩種免疫治療藥物一線聯(lián)合治療，可提高晚期非小細胞肺癌患者的總體生存率。

目前，晚期肺癌的系統(tǒng)治療手段主要有：化療、靶向治療和免疫治療。一線治療方案的選擇，對患者的預后和生活質量很關鍵。而化療的毒副作用，給部分患者帶來較大痛苦，因此，專家們一直在尋找理想的“去化療”替代方案。

CheckMate-227是一項全球性的3期臨床試驗。該研究納入了2000余名未經(jīng)治療的EGFR和ALK陰性的晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌患者。數(shù)據(jù)表明，納武利尤單抗（歐狄沃，Opdivo）與小劑量伊匹木單抗（Ipilimumab，Yervoy）聯(lián)用，可作為晚期NSCLC患者一線無化療新選擇。納武利尤單抗是一種PD-1抑制劑，伊匹木單抗是一種CTLA-4抑制劑，它們是兩種不同但存在互補性的免疫檢查點抑制劑。

瑞士洛桑瓦杜瓦大學中心醫(yī)院Solange Peters教授說：“CheckMate-227首次表明，相較化療，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療可延長NSCLC患者生存期。這些患者已有多種一線治療方案，包括PD-1藥物聯(lián)用化療或單用PD-L1藥物?，F(xiàn)在，他們又有了一種去化療的新選擇，即納武利尤單抗加伊匹木單抗?！?/p>

“如今關鍵的是要開發(fā)一種方法，為每個患者匹配最佳的一線治療方案。我們還需要再耐心等待一段時間，看看哪種治療真正能提高長期生存率。5年生存期將告訴我們答案。第二步的關鍵是比較各方案的毒性。腹瀉、皮疹和疲勞是最常見的不良反應。我們使用了小劑量的伊匹木單抗（每6周1mg），這樣患者更耐受，停藥率更低，治療相關的毒性和死亡更少。所以這是一種高度可控的治療方法。”Peters教授補充道。

意大利米蘭國家腫瘤研究所Marina Chiara Garassino博士表示：“這些數(shù)據(jù)表明，我們對轉移性非小細胞肺癌的一線治療除了化療加免疫治療（不論PD-L1表達如何）和免疫治療單藥（PD-L1≥50%）外，又有了新的選擇?！钡嵝眩覀冞€要了解在實踐中哪種療法最適合每位患者。這需要更多關于生物標記物的信息，以實現(xiàn)個性化治療。

O藥+Y藥雙免疫一線成功

這項研究的第1部分旨在評估，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗用于一線治療晚期NSCLC患者的療效。

在第1部分中，PD-L1表達1%以上的患者（n=1189）被隨機分為三組：納武利尤單抗加小劑量伊匹木單抗、納武利尤單抗和基于組織學的化療。PD-L1表達小于1%的患者隨機分為納武利尤單抗加小劑量伊匹木單抗、納武利尤單抗聯(lián)合化療或化療。

與化療相比，納武利尤單抗加伊匹木單抗的總生存期明顯延長：在PD-L1>1%的患者中中位總生存期為17.9個月，化療組為14.9個月。無進展生存率、客觀緩解率和緩解時間均高于化療。PD-L1<1%的患者中和化療相比，總生存率也有明顯的改善。

所有患者的3-4級治療相關不良事件發(fā)生率方面，納武利尤單抗加小劑量伊匹木單抗組為33%，納武利尤單抗組為19%，化療組為36%。

不過，這項試驗也存在一定局限性。試驗開始時，化療聯(lián)合免疫療法以及免疫療法單藥治療尚未獲批用于NSCLC的一線治療，因此實驗組未與這兩種目前的標準治療進行比較。

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