ASCO2016：藥物Atezolizumab重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)高效地抵抗晚期膀胱癌

ASCO2016：藥物Atezolizumab重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)高效地抵抗晚期膀胱癌

2016年6月7日訊 根據(jù)2016年6月5日在美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年度會議上發(fā)布的一項國際臨床試驗的結(jié)果，一種利用免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新藥高度有效地抵抗晚期膀胱癌。

作為這些最新研究發(fā)現(xiàn)的一部分，在119名接受實驗性試藥物atezolizumab注射的患者當(dāng)中，有28人（占24%）的腫瘤萎縮了30%以上，而且阻止新的腫瘤生長。所有的這些病人接受這種藥物注射作為他們對這種疾病的首次治療。作為一類被稱作檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）的藥物中的一員，atezolizumab（商標(biāo)名為Tecentriq）是上個月被美國FDA批準(zhǔn)銷售的。

美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心助理教授Arjun Balar博士說，“我們的新研究結(jié)果表明atezolizumab代表著膀胱癌治療取得重大進展?！?/p>

Balar說，“atezolizumab是三十多年來首個被批準(zhǔn)用來這種疾病的藥物，而且對初始用含鉑化療藥物治療失敗后的患者而言，它是一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。確實，它可能是一些患者需要的唯一藥物?！?/p>

Balar說，當(dāng)前治療膀胱癌的“一線”標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是順鉑，即一種通過阻止腫瘤細(xì)胞修復(fù)DNA損傷來殺死它們的藥物。自上個世紀(jì)七十年代以來順鉑得到廣泛應(yīng)用， 它將患者的存活期延長一年多一點點，但是將近一半的膀胱癌患者，他們當(dāng)中大多數(shù)是存在其他嚴(yán)重健康問題的老年人，不能夠服用它，這是因為它對神經(jīng)和腎臟功能以及聽力有毒副作用。再者，很多患者的癌癥在一段時間之后對順鉑和類似的化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

Balar說，在當(dāng)前的這項研究（在美國、加拿大和歐洲的醫(yī)學(xué)中心開展的）中，所有的患者對atezolizumab具有良好的耐受性。Balar說，患者報道了相對較為溫和的疲勞、皮膚瘙癢和腹瀉等癥狀，但是相比于順鉑或它的常見替換物卡鉑（carboplatin），這些副作用更少和更不嚴(yán)重。

此外，在對這種新的藥物作出反應(yīng)的患者中的一半在15周內(nèi)仍然對它作出反應(yīng)，而且?guī)缀跛谢颊撸?8名患者中有21人）繼續(xù)接受這種療法，而且沒有檢測到任何癌癥生長的跡象（每三周注射一劑，每劑1200mg）。作為這項研究的一部分，這21名患者仍然處于癌癥緩解中，并且持續(xù)接受監(jiān)控，其中一些人從2014年5月開始這項研究以來仍然繼續(xù)接受atezolizumab治療。

7名患者開始時對atezolizumab作出反應(yīng)，但是他們最終還是發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)，因而被推薦采用其他的藥物治療，還有一些患者開始時就不對這種藥物作出反應(yīng)。

對這種藥物作出反應(yīng)的一些患者由于持續(xù)的免疫反應(yīng)，觀察到他們的腫瘤縮小或消失，這種縮小可通過射線掃描加以證實。

Balar說，檢查點抑制劑---一些已被批準(zhǔn)用于治療其他類型的癌癥---被設(shè)計用于阻斷被認(rèn)為協(xié)助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)識別的蛋白，從而“重新訓(xùn)練免疫系統(tǒng)”來攻擊這些癌細(xì)胞。盡管藥物atezolizumab的精確作用機制仍然在進一步研究當(dāng)中，但是研究人員說，這種新的藥物主要阻斷蛋白PD-L1（程序性死亡配體1）與它的程序性死亡受體和檢查點PD-1之間的相互作用。Balar說，這種“鎖-鑰”結(jié)合對免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞檢測腫瘤細(xì)胞而言是至關(guān)重要的。

據(jù)估計，2016年將有76,000名美國人被確診為膀胱癌。如果這種疾病被確診時處于晚期，那么不到15%的患者能夠存活5年。在一生當(dāng)中，男性得膀胱癌的可能性是女性的3--4倍。

腫瘤免疫治療都包括哪些??？

癌癥免疫療法，是通過增強自身免疫功能以清除腫瘤細(xì)胞的技術(shù)。癌癥免疫療法可以分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。

非特異性免疫增強劑

非特異性免疫增強劑并不專一性地針對腫瘤細(xì)胞，而是通過整體上調(diào)機體的免疫功能來獲得對癌癥更好的作用效果。作為最早的癌癥免疫療法，非特異性免疫增強劑早在上個世紀(jì)90年代便被應(yīng)用于臨床。最為常見的非特異性免疫增強劑包括白介素（Interleukins）和干擾素（Interferons）等。由于人體免疫系統(tǒng)扮演著識別“敵我”的功能，非特異性地上調(diào)其功能往往會造成對機體的誤傷從而產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用如流感樣癥狀、皮疹、白細(xì)胞減少等，因此非特異性免疫增強劑的使用受到了局限，更多的情況下作為輔助用藥與其他免疫療法或化療聯(lián)合應(yīng)用。

而癌癥疫苗和過繼療法、免疫檢查點抑制劑作為新興癌癥免疫療法的代表，更為受到研究者與市場的關(guān)注。在這個領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)迭代日新月異，不斷出現(xiàn)的參與者逐漸形成了群雄割據(jù)的局面，資本瘋狂涌入，共同構(gòu)筑起人類與癌癥戰(zhàn)場的最前線。

疫苗

目前經(jīng)美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預(yù)防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預(yù)防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。

人乳頭瘤病毒HPV被認(rèn)為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型可通過接種九價HPV疫苗進行預(yù)防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

與通過預(yù)防癌癥相關(guān)病毒感染而“曲線救國”的預(yù)防性癌癥疫苗不同，治療性癌癥疫苗Provenge是第一款真正意義上的癌癥疫苗。這款疫苗通過分離患者的樹突狀細(xì)胞并在體外與特異性高表達于前列腺癌細(xì)胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培養(yǎng)，使得樹突狀細(xì)胞“耳濡目染”地學(xué)會識別這一特異性抗原。在輸回患者體內(nèi)后，樹突狀細(xì)胞將PAP抗原處理并呈遞給T細(xì)胞，后者則找到體內(nèi)表達有PAP的前列腺癌細(xì)胞并進行撲滅。

除了常規(guī)的癌癥疫苗外，有部分研究者也將溶瘤病毒歸為癌癥免疫療法的一個分支。原本“無惡不作”的病毒經(jīng)基因改造后能夠特異性地感染腫瘤細(xì)胞，通過在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制殺傷腫瘤，這一過程中釋放出的腫瘤細(xì)胞抗原則能夠引起免疫反應(yīng)來強化溶瘤病毒的治療效果。溶瘤病毒應(yīng)用上最大的障礙在于其本身也是免疫系統(tǒng)的目標(biāo)之一，因此往往需要采用瘤內(nèi)注射或聯(lián)合免疫抑制劑使用。而在一些處于臨床早期的溶瘤病毒產(chǎn)品中，已經(jīng)開始嘗試著采用靜脈注射這一常規(guī)給藥途徑，希望能夠進一步拓展溶瘤病毒的應(yīng)用前景。

過繼細(xì)胞療法

1984年，Linda Taylor來到美國國家癌癥研究院，尋求治療她所罹患的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的方法。癌癥免疫學(xué)家Steven Rosenberg接待了她。在分離了一部分Taylor的淋巴細(xì)胞后，研究人員將大劑量的IL-2用于刺激淋巴細(xì)胞，并把得到的淋巴因子活化殺傷細(xì)胞（LAK cell）輸回到她體內(nèi)。Taylor的病情逐漸穩(wěn)定并恢復(fù)。

近30年來，歷史也見證了過繼細(xì)胞療法從第一代的LAK療法，經(jīng)細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL療法、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T和腫瘤特異性T細(xì)胞受體基因工程細(xì)胞TCR-T的技術(shù)變革。Juno Therapeutics的CAR-T候選療法JCAR015的I期臨床結(jié)果顯示，有91%的成年急性淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)JCAR015治療后獲得了完全緩解，盡管總生存期的延長并不顯著，但所有人都對這種結(jié)合了基因工程和細(xì)胞療法的嶄新技術(shù)給予了厚望。

T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別依賴于T細(xì)胞受體TCR與腫瘤細(xì)胞表面MHC-抗原復(fù)合物的結(jié)合，而許多腫瘤細(xì)胞在不斷的“進化”過程中形成了通過降低MHC表達等手段逃避T細(xì)胞識別的能力。針對這一困境，研究者們一方面通過基因突變和篩選寄希望于找到與MHC-抗原復(fù)合物具有高親和力的基因工程TCR，另一方面試圖通過讓T細(xì)胞表達能繞過MHC直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體來將T細(xì)胞“錨定”在腫瘤細(xì)胞上。這兩種不同的研究方向分別催生了TCR-T和CAR-T的誕生。

TCR-T技術(shù)作為傳統(tǒng)過繼細(xì)胞療法技術(shù)的延伸，其識別腫瘤抗原的能力依賴于表達于抗原呈遞細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），這在一定程度上限制了它在不同人群間的應(yīng)用廣度和整體效果。但TCR-T最大的優(yōu)勢在于其不但識別腫瘤細(xì)胞表面抗原，對于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原同樣能夠通過MHC的提遞而進行識別，這使得其針對的腫瘤類型相對于CAR-T要廣得多。

第五代過繼細(xì)胞療法的光芒雖然耀目，但就目前而言它依然無法撼動手術(shù)、化療和放療在腫瘤治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。在臨床試驗中CAR-T同樣暴露出了許多亟需改善的問題和癥結(jié)，如不明原因的疾病復(fù)發(fā)、致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴等等。

單克隆抗體類免疫檢查點（immune checkpoint inhibitor）抑制劑

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多，臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1起作用在免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，其表達于活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個配體，即程序性死亡分子配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈細(xì)胞都表達，PD-L1在多種組織也有表達。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號，抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。華裔科學(xué)家陳列平實驗室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤有重要的意義。?

PD-1/PD-L1抑制劑能夠特異性地和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合來抑制其表達，從而能夠使功能受抑制的T細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的識別功能，從而實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達到抗癌作用。

近年來，已有多種PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前PD-1抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等，Nivolumab還被FDA批準(zhǔn)可用于治療腎癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab等單克隆抗體也已進入多個III期臨床研究中，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多個瘤種。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表達于活化的T細(xì)胞表面的一種跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動階段，其激活能夠抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答的啟動，從而導(dǎo)致活化的T細(xì)胞減少并阻止記憶性T細(xì)胞的生成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細(xì)胞失去活性，從而實現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

數(shù)個臨床前研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性并延長記憶性T細(xì)胞的存活時間，從而恢復(fù)身體對腫瘤細(xì)胞的免疫功能，使得腫瘤的控制率提高，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4 的特異性單克隆抗體。?

目前兩種CTLA-4抑制劑Ipilimumab已被FDA批準(zhǔn)用于III期黑色素瘤的輔助治療和晚期黑色素瘤的治療， 而Ipilimumab和Tremelimumab在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。早期期臨床研究結(jié)果顯示兩種單抗無論是單藥還是聯(lián)合IL-2、PD-1/PD-L1抑制劑或化療均顯示安全有效。

其它如增強T細(xì)胞第二信號從而促進腫瘤特異性T細(xì)胞活化和增殖的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗尚在研發(fā)中。

2014年末，Science雜志對2015年科技的重要突破做出了預(yù)測，聯(lián)合免疫療法也在其中。早在上個世紀(jì)人們就意識到，癌癥遠遠不是源自正常細(xì)胞一個基因、一個蛋白的改變，聯(lián)合療法才是癌癥治療的關(guān)鍵。上海敦復(fù)醫(yī)院是上海第一批開展腫瘤免疫治療的醫(yī)院，目前已經(jīng)為2500人次提供了腫瘤免疫治療，如果你有腫瘤免疫治療需求，請聯(lián)系我們>>40 08 9 99 8 200

醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的基石是生命科學(xué)，隨著對腫瘤生成發(fā)展現(xiàn)象的研究不斷深入和突破，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠的未來，針對高效低毒的新型腫瘤靶點的藥物研發(fā)、細(xì)胞療法的安全性和經(jīng)濟性改造、克服耐藥性的聯(lián)合用藥方案以及以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)為主的精準(zhǔn)醫(yī)療將是癌癥治療領(lǐng)域最為引人關(guān)注的方向。而免疫治療恰恰是最為有希望的關(guān)鍵點！

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