止吐藥啟示錄：輔助藥也有春天
美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）50年慶典的重頭戲是投票選出了過去五十年的“現(xiàn)代腫瘤學(xué)五大進(jìn)展”
，其中具有顯著改善眾多患者生存質(zhì)量的止吐藥的入選，體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)界對(duì)患者的關(guān)懷
。評(píng)論認(rèn)為
，強(qiáng)大的止吐藥物使大多數(shù)癌癥患者在門診接受化療成為可能
，并使對(duì)日常工作和生活的影響降到最低。這些藥物不僅能緩解緊張以及治療引起的惡心嘔吐
，而且可以使患者一次常規(guī)住院完成整個(gè)療程的治療
，存活時(shí)間更長且生活質(zhì)量更高。
對(duì)于腫瘤治療
，人們最大的期待是將癌細(xì)胞殺死
，從而使生命得以完美延續(xù)；然而受制于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程
，人們只能退而求其次以期獲得相對(duì)較長的生存率
。對(duì)于在治療過程中患者因化療放療等產(chǎn)生的惡心、嘔吐
、發(fā)熱及脫發(fā)等關(guān)注度則較少
。
惡心嘔吐是化療等治療過程中最常見的毒性反應(yīng)，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)70%～80%的化療患者有惡心嘔吐的經(jīng)歷
。嘔吐按發(fā)生時(shí)間分為先期性嘔吐
、急性嘔吐和延遲性嘔吐。許多癌癥患者在按方案接受治療的過程中
，往往出現(xiàn)頻繁和長時(shí)間的嘔吐
，嚴(yán)重影響了病人的進(jìn)食及飲水，并因伴有不同程度的脫水
、代謝紊亂
，使體重下降，導(dǎo)致患者更加疲憊和虛弱
。因而不少患者因懼怕惡心和嘔吐反復(fù)發(fā)作
，寧愿推遲甚至拒絕進(jìn)一步治療導(dǎo)致療程受到影響。因此嘔吐已成為癌癥治療過程中需要著重考慮的問題之一
。
隨著對(duì)因治療引發(fā)的惡心嘔吐機(jī)制研究的不斷了解
，市場開發(fā)出了多種類型的止吐藥物。由早期藥物主要針對(duì)多巴胺D2受體和嘔吐中樞
，到中期后高選擇性針對(duì)的5-HT3受體
，再到近二十多年來以P物質(zhì)及NK-1受體作為開發(fā)止吐藥物的新靶點(diǎn)，該類藥物經(jīng)過了近一個(gè)甲子年的發(fā)展
。
第一階段標(biāo)志性藥物：甲氧氯普胺
、地塞米松
甲氧氯普胺（胃復(fù)安、滅吐靈）屬于多巴胺受體拮抗劑
，是1979年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體
，臨床用于各種原因引起的惡心、嘔吐
、食欲不振等
。由于具有小劑量使用可阻滯D2受體
，大劑量又可阻滯5-HT3受體的特點(diǎn)，因而在很長一段時(shí)間內(nèi)成為了控制化療嘔吐的首選藥物
。但其長時(shí)間大劑量使用容易引起錐體外系反應(yīng)
，如歪脖子、無法靜坐
、牙關(guān)緊閉等
，因而逐漸被新一代止吐藥所替代。
地塞米松是1958年默克開發(fā)的新分子實(shí)體
，屬于糖皮質(zhì)激素
。糖皮質(zhì)激素具有多種生理作用，研究表明皮質(zhì)激素可能通過抗炎及抗毒素的作用
，減輕外周神經(jīng)的損害
，保持正常的胃腸動(dòng)力，從而使遲緩嘔吐減輕
，因而對(duì)順鉑所致的嘔吐有明顯的作用
。
近年來由于胃復(fù)安類等藥物并非專用于治療和預(yù)防嘔吐，其在治療此類嘔吐時(shí)引發(fā)的副作用明顯
，因而在臨床上使用受到限制
。與前者不同，地塞米松類藥物目前仍被推薦使用
，臨床上與5-HT3受體拮抗劑或/和NK-1受體拮抗劑聯(lián)合仍用于高致吐性藥物引發(fā)的嘔吐防治
。
第二階段標(biāo)志性藥物：司瓊類
司瓊類屬于5-HT3受體阻斷劑，其機(jī)理是通過選擇性阻斷外周和中樞的5-HT3受體
，從而有效控制化療引起的嘔吐
。因其效果顯著、不良反應(yīng)小而得到了較好的臨床應(yīng)用
。至1991年第一代5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊問世以來
，此類藥物被廣泛用于癌癥化療、放療及麻醉
、術(shù)后引起的惡心和嘔吐
。目前5-HT3受體拮抗藥已經(jīng)成為了止吐藥市場的主流產(chǎn)品。FDA批準(zhǔn)了數(shù)個(gè)司瓊類藥物以及其復(fù)方制劑上市
。
當(dāng)然還有非美國上市的1992年山德士的托烷司瓊
、1994年日本吉富制藥的阿扎司瓊以及1996年日本山之內(nèi)的雷莫司瓊等產(chǎn)品。它們對(duì)急性嘔吐療效明顯
，提高了急性嘔吐的控制率
。司瓊類止吐藥在取得臨床認(rèn)可的同時(shí)
，也獲得了良好的業(yè)績
。1990年葛蘭素的昂丹司瓊在英國獲批上市
，2006年達(dá)到其銷售峰值的8.47億英鎊，雖說專利到期后全球銷售下降了77%
，但對(duì)于一個(gè)輔助藥來說不得不說是個(gè)奇跡
。目前國內(nèi)止吐藥市場以司瓊類為絕對(duì)主力，其2015年的份額占到九成九
。
第三階段標(biāo)志性藥物：匹坦類
P物質(zhì)及其受體是研究化療導(dǎo)致嘔吐治療藥物的新靶點(diǎn)
，P物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，與NK-1受體結(jié)合力最強(qiáng)
；研究證明靜脈注射P物質(zhì)可引起嘔吐
，而應(yīng)用選擇性NK-1受體阻斷劑可阻斷細(xì)胞毒化療藥物所致的嘔吐。
匹坦類屬于NK-1受體阻斷劑
。阿瑞匹坦是全球首個(gè)獲批的NK-1受體拮抗劑類止吐藥
，F(xiàn)DA于2003年獲準(zhǔn)其上市銷售。臨床上與其它止吐藥聯(lián)用預(yù)防高致吐性化療所致的急性或延遲性惡心
。臨床試驗(yàn)表明
，匹坦類對(duì)化療引起的急性惡心和嘔吐與司瓊類有相同的作用，對(duì)延遲性嘔吐作用優(yōu)于司瓊類
，并且匹坦類有較好的耐受性
，在臨床前期應(yīng)用中沒有出現(xiàn)明顯的副作用。
至首個(gè)NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦上市開始
，匹坦類止吐藥陸續(xù)獲得批準(zhǔn)
，使得該類藥物品種不斷豐富。雖然葛蘭素抗嘔吐新藥Rezonic（卡索匹坦）
，被FDA要求遞交更多藥物療效方面的信息
，而使最終審批時(shí)間不夠確定，但不妨礙匹坦類藥物的上市腳步
。
2013年默沙東的阿瑞匹坦膠囊獲得進(jìn)口批件
，至此所有司瓊類止吐藥加上阿瑞匹坦均有在國內(nèi)銷售，市場份額以司瓊類為絕對(duì)主力
，而匹坦類還處于拓展期
。而沒有進(jìn)入國內(nèi)的其他匹坦類，福沙匹坦二甲葡胺粉針有江蘇豪森以及正大天晴完成了臨床試驗(yàn)
；奈妥匹坦/帕洛司瓊的相關(guān)試驗(yàn)正在進(jìn)行中
。
泰道的藥品信息
【通用名稱】替莫唑胺膠囊
【商品名】泰道?
【英文名稱】Temozolomide Capsules
【漢語拼音】Timozuoan Jiaonang
【規(guī)格】（1） 20mg， （2） l00mg
。
【包裝】鋁塑袋包裝
。1粒/袋×5袋/盒，1粒/袋×5袋/盒。
【貯藏】于2℃～25℃保存
。置于兒童接觸不到的地方
。
【有效期】36 個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120007
【批準(zhǔn)文號(hào)】進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：100mg: H20130603; 20mg: H20130602
【生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：Merck Sharp & Dohme Ltd
地址：Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom
生產(chǎn)廠名稱： Orion Corporation
地址： Tengstrominkatu 8, Turku 20360，F(xiàn)inland
包裝廠名稱：S-P Labo N.V.
地址： Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium
【成份】
主要成份：替莫唑胺
化學(xué)名稱：3
，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5
，1-d]-不對(duì)稱-四唑-8-酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C6H6N602
分子量：194.15
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至淡粉色或淡棕色粉末
。 本品用于治療：
－新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療
。
－常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤
。 新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者 ：
同步放化療期
口服本品，每日劑量為75mg/m2
，共42天
，同時(shí)接受放療（6Gy分30次）。隨后接受6個(gè)周期的本品輔助治療
。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥
，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5 x 109/L
，血小板計(jì)數(shù)≥100x109/L
，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC） -非血液學(xué)毒性≤1級(jí)（除外脫發(fā)、惡心和嘔吐）
，本品可連續(xù)使用42天
，最多49天。治療期間每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)
。在同步化療期間應(yīng)按血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)（表1）暫?div id="m50uktp" class="box-center"> ；蚪K止服用本品。
輔助治療期
本品同步放化療期結(jié)束后4周
，進(jìn)行6個(gè)周期的本品輔助治療
。第1周期的本品劑量是150mg/m/日，每日一次
，共5天
，然后停藥23天。
第2周期開始時(shí)
，如果第1周期CTC的非血液學(xué)毒性≤2級(jí)（除脫發(fā)
、惡心和嘔吐外）、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L
，則劑量可增至200mg/m2/日
。如果第2周期的劑量沒有增加
，在以后的周期中也不應(yīng)增加劑量。除出現(xiàn)毒性外
，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2
。輔助治療期間應(yīng)按表2和表3降低劑量。
治療期間
，第22天（首劑本品后21天）應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞的計(jì)數(shù)。應(yīng)按表3降低劑量或終止服用本品
。 表2 輔助治療的本品劑量水平劑量水平 劑量（mg/m2/日） 備注 –1 100 因較早的毒性而減量 0 150 第1周期的劑量 1 200 第2-6周期無毒性時(shí)的劑量 表3 輔助治療期間減量或終止用藥毒性 TMZ劑量降低一個(gè)水平a 終止TMZ 絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 × 109/L 見腳注b 血小板計(jì)數(shù) <50 × 109/L 見腳注b CTC非血液學(xué)毒性 ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。摪l(fā)、惡心和嘔吐除外） CTC 3級(jí) CTC 4級(jí) a: TMZ 劑量水平見表2
。
b: 如果需要將TMZ降至<100mg/m2
，或如果降低劑量后重新出現(xiàn)同樣的3級(jí)非血液學(xué)毒性（脫發(fā)、惡心和嘔吐除外）
，則應(yīng)終止TMZ治療
。
TMZ = 本品；CTC =普通毒性標(biāo)準(zhǔn)
。 常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤患者：
成人患者
以前未接受過化療患者的每28天周期中本品口服劑量是每日200mg/m2
，共5天。以前曾接受過化療患者的本品起始劑量是150mg/m2/日
，如果下個(gè)周期第一天的ANC果1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L
，則第2周期的劑量增為200mg/m2/日。應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計(jì)數(shù)最低值調(diào)整本品的劑量
。
兒童患者
在3歲或3歲以上的患兒中
，每28天周期中本品口服劑量是200mg/m2/日，共5天
。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m2/日
，共5天；如果沒有出現(xiàn)毒性
，下個(gè)周期的劑量增至200mg/m2/日
。
治療可繼續(xù)到病變出現(xiàn)進(jìn)展，最多為2年
。
整劑量的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)
必須符合以下實(shí)驗(yàn)室參數(shù)才能用藥：ANC≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L
。
第22天（首劑后21天）或該天48小時(shí)內(nèi)以及每周必須檢查全血細(xì)胞的計(jì)數(shù)，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L
。如果任何一個(gè)周期內(nèi)的ANC< 1.0×109/L或血小板計(jì)數(shù)<50×109/L
，下個(gè)周期的劑量必須降低一個(gè)水平。劑量水平包括100mg/m2
、150mg/m2和200mg/m2
。推薦的最低劑量為100mg/m2。
全部患者
應(yīng)空腹（進(jìn)餐前至少一小時(shí)）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥
。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐
，當(dāng)天不能服用第2劑。
不能打開或咀嚼本品
，應(yīng)用一杯水整粒吞服
。如果膠囊有破損，應(yīng)避免皮膚或粘膜與膠囊內(nèi)粉狀內(nèi)容物接觸
。 表4是新診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現(xiàn)的不良事件（在臨床試驗(yàn)中并未判斷因果關(guān)系）
。 表4本品和放療：同步和輔助治療期間出現(xiàn)的事件
極常見（>1/10）、常見（>1/100, <1/10）
、不常見（>1/1,000, <1/100）CIOMS III 全身系統(tǒng) TMZ +放療
n= 288* TMZ輔助治療
n=224 感染
常見：
不常見： 口腔念珠菌病
，單純皰疹，感染
，咽炎
，傷口感染 口腔念珠菌病，感染
單純皰疹
，帶狀皰疹
，流感樣癥狀 血液和淋巴系統(tǒng)
常見
不常見： 白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少
，中性粒細(xì)胞減少
，血小板減少
貧血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 貧血
，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少
，白細(xì)胞減少，血小板減少
淋巴細(xì)胞減少
，瘀班 內(nèi)分泌
不常見： 類庫興氏綜合征 類庫興氏綜合征 代謝和營養(yǎng)
極常見：
常見：
不常見： 食欲減退
高血糖
，體重降低
低血鉀，堿性磷酸酶增加
，體重增加 食欲減退
體重降低
高血糖
，體重增加 精神
常見：
不常見： 焦慮，情緒不穩(wěn)定
，失眠
激越
，情感淡漠，行為異常
，抑郁
，幻覺 焦慮，抑郁
，情緒不穩(wěn)定
，失眠
幻覺
，健忘 神經(jīng)系統(tǒng)
極常見：
常見：
不常見： 頭痛
頭暈，失語
，平衡障礙
，注意力不能集中，意識(shí)模糊
，意識(shí)減低
，驚厥，記憶缺陷
， 神經(jīng)病
，瞌睡，言語障礙
，震顫
共濟(jì)失調(diào)，認(rèn)知障礙
，言語困難
，錐體外疾病，步態(tài)異常
，輕偏癱
，感覺過敏，感覺減退
，神經(jīng)?div id="d48novz" class="flower left">
。∟OS），周圍神經(jīng)病
，癲癇持續(xù)狀態(tài) 頭痛
，驚厥
頭暈，失語
，平衡障礙
，注意力不能集中，意識(shí)模糊
，言語障礙
，輕偏癱，記憶缺陷
，神經(jīng)?div id="d48novz" class="flower left">
。∟OS），神經(jīng)病
，周圍神經(jīng)病感覺異常
，瞌睡，震顫
共濟(jì)失調(diào)
，協(xié)調(diào)異常
，步態(tài)異常
，偏癱， 感覺過敏
，感覺障礙 眼
常見：
不常見： 視力模糊
眼痛
，偏盲，視覺障礙
，視力降低
，視野缺損 視力模糊，復(fù)視
，視野缺損
眼痛
，眼干，視力降低 耳和迷路
常見：
不常見： 聽力損害
耳痛
，聽覺過敏
，耳鳴，中耳炎 聽力損害
，耳鳴
耳聾
，耳痛，眩暈 心臟
不常見： 心悸 血管
常見：
不常見： 浮腫
，下肢浮腫
，出血
高血壓，腦出血 下肢浮腫
，出血
，深靜脈血栓形成
浮腫，周圍性浮腫
，肺栓塞 呼吸
、胸和縱隔
常見：
不常見： 咳嗽，呼吸困難
肺炎
，上呼吸道感染
，鼻充血 咳嗽，呼吸困難
肺炎
，鼻竇炎
，上呼吸道感染，支氣管炎 胃腸道
極常見：
常見：
不常見： 便秘
，惡心
，嘔吐
腹痛，腹瀉
，消化不良
，吞咽困難，口腔炎 便秘
，惡心
，嘔吐
腹瀉
，消化不良，吞咽困難
，口干
，口腔炎
腹脹，大便失禁
，胃腸道疾?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。∟OS），胃腸炎
，痔瘡 皮膚和皮下組織
極常見：
常見：
不常見： 脫發(fā)
，皮疹
皮炎，皮膚干燥
，紅斑
，瘙癢
光敏反應(yīng)，異常色素沉著
，皮膚脫落 脫發(fā)
，皮疹
皮膚干燥，瘙癢
紅斑
，異常色素沉著
，出汗增加 肌肉骨骼和結(jié)締組織
常見：
不常見： 關(guān)節(jié)痛
，肌無力
背痛
，肌肉骨骼疼痛，肌痛
，肌病 關(guān)節(jié)痛
，肌肉骨骼疼痛，肌痛
，肌無力
背痛
，肌病 腎和泌尿系統(tǒng)
常見：
不常見： 尿頻， 尿失禁 尿失禁
排尿困難 生殖系統(tǒng)和乳腺
不常見： 陽痿 閉經(jīng)
，乳房痛
，月經(jīng)過多，陰道出血
，陰道炎 全身和給藥部位
極常見：
常見：
不常見： 疲乏
發(fā)熱
、疼痛、過敏反應(yīng)
，放射損傷
，面部浮腫，味覺異常
潮紅
，熱潮紅
，無力
，情況惡化，僵直
，舌變色
，嗅覺倒錯(cuò)，口渴 疲乏
發(fā)熱
、疼痛
、過敏反應(yīng)，放射損傷
，味覺異常
無力
，情況惡化，疼痛
、僵直
，牙病，面部浮腫
，味覺異常 檢查
常見：
不常見： SGPT升高
γ高谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高
，肝酶升高，SGOT升高 SGPT升高 * 一例隨機(jī)分配在放療組的患者接受了本品 + 放療
實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：觀察到骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少）
，這是大多數(shù)細(xì)胞毒藥物（包括本品）的劑量限制性毒性
。合計(jì)同步化療期和輔助治療期中發(fā)生實(shí)驗(yàn)室異常和不良事件。有8%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞異常（包括中性粒細(xì)胞減少）事件
；接受本品治療患者中有14%出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板異常（包括血小板減少）事件
。
膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的成人患者
臨床試驗(yàn)中，最多發(fā)生的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂
，特別是惡心（43%）和嘔吐（36%）
；一般為1級(jí)或2級(jí)（輕中度），具有自限性
，或標(biāo)準(zhǔn)止吐藥易于控制
。重度惡心和嘔吐發(fā)生率為4%。
其他經(jīng)常報(bào)告的不良事件包括疲乏（22%）
、便秘（17%）和頭痛（14%）
。還報(bào)告食欲減退（11%）、腹瀉（8%）
，皮疹
、發(fā)熱、無力和瞌睡發(fā)生率各為6%
。不常見的（2%-5%）不良事件按發(fā)生率的遞減次序?yàn)楦雇?div id="m50uktp" class="box-center"> 、疼痛、頭暈
、體重下降
、不適
、呼吸困難、脫發(fā)
、僵直
、瘙癢、消化不良
、味覺異常
，感覺異常和瘀點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：膠質(zhì)瘤患者的3級(jí)或4級(jí)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為19%和17%
。有8%和4%膠質(zhì)瘤患者因此而住院和/或停止本品治療
。骨髓抑制是可以預(yù)見的（一般在開始幾個(gè)周期的第21-28天），通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)
。未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制
。曾有報(bào)道全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血
；淋巴細(xì)胞減少也很常見
。
對(duì)臨床試驗(yàn)中，人群的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行的分析顯示
，達(dá)到中性粒細(xì)胞最低值的人數(shù)
，女性101例，男性169例
；血小板達(dá)到最低值人數(shù)
，女性110例，男性174例
。治療的第一周期4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性
，其中中性粒細(xì)胞減少（ANC <500 cells/mL）女性12%
，男性5%
；血小板減少（<20，000 cells/mL）女性9%
，男性3%
。在一組400例復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者的數(shù)據(jù)中，治療的第一周期的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率
，女性與男性分別為8%和4%
；而4級(jí)血小板減少的發(fā)生率則分別為8%和3%。在另一個(gè)有288例受試者參加的
、新近診斷的多行性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤試驗(yàn)中
，治療第一周期的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為3%和0%
；4級(jí)血小板減少發(fā)生率則分別為1%和0%
。
本品上市期間
，很少有機(jī)會(huì)性感染病例的報(bào)告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎
。極少報(bào)告過多形性紅斑
、中毒性表皮壞死、斯一約二氏綜合癥和變態(tài)反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）病例
。曾報(bào)告過問質(zhì)性肺炎的罕見病例．在接受本品治療患者中報(bào)告過骨髓增生異常綜合怔(MDS)和繼發(fā)的惡性疾?div id="4qifd00" class="flower right">
。òㄋ杓?xì)胞性白血病）的罕見病例
?div id="4qifd00" class="flower right">
？蓪?dǎo)致再生障礙性貧血的全血細(xì)胞減少的報(bào)告很罕見。
在中國進(jìn)行的臨床研究中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件
，總體結(jié)果與國外報(bào)道的數(shù)據(jù)相似
。 對(duì)替莫唑胺膠囊或達(dá)卡巴嗪(DTIC)過敏者禁用。
妊娠期禁用（見孕婦及哺乳期婦女用藥）
。
禁用于嚴(yán)重骨髓抑制的患者
。 在一項(xiàng)治療時(shí)間延長到42天的小規(guī)模試驗(yàn)中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者
。因此對(duì)于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生
。
在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生率可能較高
。不管何種治療方案
，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。
止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關(guān)
，服用本品前后可使用止吐藥
。指導(dǎo)原則為：新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者：
-在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防
，
-在輔助治療期間
，極力建議采用止吐藥預(yù)防。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過重度（3或4級(jí)）嘔吐的患者需要止吐藥治療
。
接受替莫唑胺治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制
，包括持續(xù)的全血細(xì)胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血
，且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果
。在一些病例中，如同時(shí)服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平
、苯妥英
、復(fù)方磺胺甲惡唑），會(huì)使評(píng)估更為困難。
男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施
。替莫唑胺具有遺傳毒性
，因此在治療過程及治療結(jié)束后6個(gè)月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕
。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能
，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。
肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似
；
嚴(yán)重肝功能異常(Child's Class III)或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料
。根據(jù)替莫唑胺膠囊藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)于嚴(yán)重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量
，但應(yīng)用時(shí)需倍加小心
。
【兒童用藥】
尚無3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn) ；對(duì)于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者
，使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限
。
【老年患者用藥 】
與年輕患者相比，老年患者（>70歲）中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大
。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對(duì)妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究
。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報(bào)道
。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女
，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)將可能對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知病人
。對(duì)于可能懷孕的婦女
，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個(gè)月內(nèi)懷孕。
替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知
，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女
。 同時(shí)服用雷尼替丁或食物對(duì)替莫唑胺膠囊吸收程度的影響無臨床意義。同時(shí)服用地塞米松
、丙氯拉嗪
、苯妥英、卡馬西平
、昂丹司瓊
、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等
，不影響替莫唑胺的清除
。同時(shí)服用丙戊酸，替莫唑胺清除率輕度降低（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）
。
替莫唑胺膠囊與其他可導(dǎo)致骨髓抑制的的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)
，骨髓抑制可能加重。
藥物過量
在患者中已進(jìn)行了劑量為500，750
，1000和1250mg/m2 （每治療周期服藥5天的總劑量）的臨床評(píng)價(jià)
。劑量限制性毒性為血液學(xué)毒性，在任一劑量下均有報(bào)道
，但在較高劑量時(shí)較為嚴(yán)重
。一患者5天中每天過量服用2000 mg，所報(bào)道的不良事件為全血細(xì)胞減少癥
、發(fā)熱
、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達(dá)64天）的患者中所發(fā)生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染）
，某些嚴(yán)重且持久的病例最終死亡
。在藥物過量事件中，應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)評(píng)價(jià)
。必要時(shí)應(yīng)采取支持性措施
。 藥理作用：
替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下
，迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC（3-甲基-（三嗪-1-）咪唑-4-甲酰胺）
。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)
，發(fā)揮細(xì)胞毒作用
。
毒理研究：
在小鼠、大鼠和犬進(jìn)行了本品單劑量毒性研究
。大鼠口服的LD50約為1900mg/m2
，比小鼠高（約1000mg/m2）。對(duì)犬的最小致死劑量為600mg/m2
。在單劑量研究中
，毒性的臨床體征和死亡一般出現(xiàn)都較遲，顯示其對(duì)導(dǎo)致器官功能損害增生迅速的組織具有遲發(fā)性毒性作用
；毒性作用符合烷化劑的預(yù)期毒性
。
口服本品后被迅速吸收，并很快排泄到尿中
。人治療劑量的暴露程度與大鼠和犬的相似
。業(yè)已進(jìn)行了3個(gè)周期和6個(gè)周期的大鼠和犬的毒性研究，一個(gè)周期為給藥5天
，停藥23天
。在多周期研究中，主要毒性靶器官是骨髓
、淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)
，睪丸和胃腸道
。
本品對(duì)大鼠和犬的毒性比對(duì)人較大。人對(duì)治療劑量（200mg/m2）能很好耐受
，但該劑量接近大鼠和犬多劑量的最低致死劑量
。白細(xì)胞和血小板與劑量相關(guān)的減少是大鼠和犬的敏感指標(biāo)。在治療間期
，大多數(shù)血液學(xué)和生化指標(biāo)以及和組織病理改變能明顯恢復(fù)
。在6個(gè)周期大鼠研究中考察的瘤譜包括乳腺癌、皮膚角化棘皮瘤
、基底細(xì)胞腺瘤和各種間質(zhì)瘤
。犬研究中未考察腫瘤或癌前變化?div id="d48novz" class="flower left">
？紤]到本品是烷化劑MTIC的前體藥物
，預(yù)期具有致瘤的作用，這在其他烷化劑（包括產(chǎn)生MTIC的）中已觀察到
。本品對(duì)大鼠的致瘤作用似乎是物種特異的
，與其他化療藥物無明顯差異。
本品Ames/沙門氏菌和HPBL試驗(yàn)中顯示有致突變作用
；并在人外周淋巴細(xì)胞測定中能引起染色體畸變
。 臨床前數(shù)據(jù)提示本品能迅速通過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液
。成年患者口服本品后
，被迅速吸收，最早在服藥后20分鐘就可達(dá)到血藥峰濃度（平均時(shí)間為0.5-1.5小時(shí)）
。血漿清除率
、分布容積和半衰期都與劑量無關(guān)。本品的蛋白結(jié)合率低 （10-20%）
，因此估計(jì)不會(huì)與蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用
。口服14C-本品后7天內(nèi)糞便內(nèi)排泄的14C為0.8%
，表明藥物是完全吸收的
。口服后
，24小時(shí)尿內(nèi)的原形藥占劑量的5%-10%左右
，其余是以AIC（4-氨基-5-咪唑-鹽酸羧酰胺）形式或其他極性代謝物排泄到尿中。
本品藥代動(dòng)力學(xué)的群體分析表明本品血漿清除率與年齡
、腎功能或吸煙無關(guān)
。
兒科患者的AUC比成人患者高，但是兒童和成人每周期的最大耐受劑量(MTD)都是1000 mg/m2
。
化療藥卡伯如何計(jì)算用量
病情分析：
順鉑：第一個(gè)具有抗癌活性的金屬配合物, 癌癥治療的常用化學(xué)藥物,具有較高療效.
卡伯是第二代鉑類復(fù)合物,由于其抗腫瘤活性較強(qiáng),消化道反應(yīng)及腎毒性較低,因而得到廣泛應(yīng)用.主要毒性為骨髓抑制,如白細(xì)胞和血小板下降,少數(shù)病人也有血紅蛋白下降.本品可引起消化道反應(yīng),如惡心,嘔吐,但較順鉑輕微.
指導(dǎo)意見：
西藥劑量：?成人常用劑量10mg～20mg/日,溶于200ml～300ml生理鹽水中,靜脈滴注,避光2小時(shí)內(nèi)滴完,每療程為200mg～400mg,在用量達(dá)到100mg～200mg后,需間隔1～2周.總用量達(dá)200mg時(shí),多數(shù)病人呈現(xiàn)主客觀緩解.?
生活護(hù)理：
在運(yùn)用較大劑量（80~120mg/m2）時(shí),必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿.所謂水化療法即水化,利快活與增加尿中氯量,以降低腎臟毒性的一種治療方法.?為減輕毒副作用,用藥期間尚應(yīng)多飲水
；用藥前宜選用各類止吐藥,?在用藥前,中,手均應(yīng)監(jiān)測血,尿及肝腎功能.?
硒維康口嚼片是一種富硒的高科技產(chǎn)品
，其主要成分為硒麥芽
、維生素E
、β-胡蘿卜素等，其中硒麥芽粉的生產(chǎn)已獲國家發(fā)明專利
。補(bǔ)硒能增強(qiáng)人體免疫功能
、抗氧化、延緩衰老
，并能有效抑制腫瘤生長
，對(duì)手術(shù)和放化療治療后的患者有很好的輔助改善作用。點(diǎn)擊左上方◆體恒健◆了解更多
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