阿斯利康第三代靶向肺癌藥物tagrisso（omisertinib）獲英國nice的批準(zhǔn)

阿斯利康第三代靶向肺癌藥物tagrisso（omisertinib）獲英國nice的批準(zhǔn)

英國制藥巨頭阿斯利康（astrazeneca）肺癌新藥tagrisso（omisertinib）近日在英國監(jiān)管方面?zhèn)鱽硐灿崱Ｓ鴩倚l(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（nice）發(fā)布最終指南，推薦將tagrisso（osimertinib）作為癌癥藥物基金（cdf）范疇內(nèi)的用藥選擇，用于既往接受表皮細(xì)胞生長因子受體（egfr）酪氨酸激酶抑制劑（tki）一線治療后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性egfr t790m突變陽性非小細(xì)胞肺癌（nsclc）成人患者。

據(jù)估計(jì)，在英國，每年確診肺癌的患者超過4.55萬例，其中大約87%的病例為非小細(xì)胞肺癌（nsclc）；而在nsclc病例中，大約有12%攜帶egfr突變。大部分egfr突變陽性nsclc患者會(huì)因?yàn)橐粋€(gè)名為t790m的繼發(fā)突變（secondary mutation）而對(duì)現(xiàn)有的靶向療法（egfr-tkis）產(chǎn)生耐藥性，通常在治療大約一年時(shí)間后病情復(fù)發(fā)，因此該領(lǐng)域?qū)π碌闹委熯x擇存在著一個(gè)明確而迫切的醫(yī)療需求。

tagrisso是第三代egfr-tki，旨在克服對(duì)該類藥物中其他藥物的耐藥性，包括羅氏/安斯泰來年銷20億美元的厄洛替尼、阿斯利康的吉非替尼、勃林格殷格翰的阿法替尼。tagrisso是首個(gè)獲批上市用于經(jīng)egfr-tki治療期間或治療后病情進(jìn)展的t790m突變陽性nsclc的藥物，目前已獲美國、歐盟、日本批準(zhǔn)上市。

tagrisso可同時(shí)抑制egfr激活敏感突變（egfrm）和t790m耐藥突變。據(jù)估計(jì)，接受當(dāng)前egfr-tki治療后病情進(jìn)展的egfrm nsclc群體中，高達(dá)2/3的患者產(chǎn)生t790m耐藥突變，治療選擇十分有限。而tagrisso將為這類患者提供一種重要的治療選擇。

阿斯利康對(duì)tagrisso抱有很高的期望，預(yù)計(jì)該藥的年銷售峰值將達(dá)到30億美元。目前，阿斯利康正在開展aura3 iii期研究，該研究涉及經(jīng)egfr-tki治療后病情進(jìn)展的egfr t790m陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsclc患者，研究中將tagrisso與含鉑雙重化療方案進(jìn)行了對(duì)比。此外，阿斯利康也正在調(diào)查tagrisso作為輔助療法以及轉(zhuǎn)移性nsclc（包括腦轉(zhuǎn)移）的一線治療，以及tagrisso與其他藥物的組合療法。

國產(chǎn)第三代肺癌靶向藥誕生記：上海艾力斯如何實(shí)現(xiàn)質(zhì)量超越

中國企業(yè)在肺癌靶向藥上大幅落后跨國公司的 歷史 將被改寫。

近日，澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者從上海艾力斯醫(yī)藥 科技 有限公司（以下簡稱“艾力斯醫(yī)藥”）獲悉，該公司自主研發(fā)的第三代肺癌靶向藥物——甲磺酸艾氟替尼有望在明年正式獲批上市。去年，該藥物已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）有條件批準(zhǔn)上市許可。

過去十年間，肺癌的靶向藥從無到有，發(fā)展出了完整的治療體系，不過長期以來，肺癌靶向藥市場一直由進(jìn)口產(chǎn)品主導(dǎo)。

以第一代非小細(xì)胞肺癌靶向藥為例，2002年，歐洲制藥公司阿斯利康研發(fā)的易瑞沙（通用名：吉非替尼）在日本上市，2005年進(jìn)入中國，但直到2011年左右與易瑞沙效果接近的國產(chǎn)替代品——?jiǎng)P美納（通用名：?？颂婺幔﹩柺?，才結(jié)束了我國小分子靶向抗癌藥完全依賴進(jìn)口的 歷史 。

這意味著在第一代肺癌靶向藥上，中國企業(yè)落后了跨國公司近十年的時(shí)間。

如今，國際上首款第三代肺癌靶向藥物“泰瑞沙”（甲磺酸奧希替尼片）在中國上市剛剛過去兩年，甲磺酸艾氟替尼的即將上市，將大大縮短國產(chǎn)創(chuàng)新藥市場的空白期。

并且，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，甲磺酸艾氟替尼在客觀緩解率（ORR）、腦轉(zhuǎn)移有效率、顯著提高無進(jìn)展生存期（PFS）等指標(biāo)上甚至優(yōu)于已經(jīng)上市的進(jìn)口產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)抗癌藥物對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品的質(zhì)量上的超越。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，除了三代EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑之外，艾力斯醫(yī)藥同時(shí)還在研發(fā)四代EGFR抑制劑及其它抗腫瘤靶向藥品種。“我們還將接續(xù)奮斗，再搶出來一些新藥品種，將來甚至實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品的替代”。杜錦豪如是說。

打破跨國藥企壟斷：從me-too到me-better

從某種意義上來說，癌細(xì)胞乃至癌癥都是基因突變的產(chǎn)物。

對(duì)我國患者而言，大約30%-40%的肺腺癌患者的致病原因來自于EGFR（表皮生長因子受體）基因的突變。2002年，全球第一個(gè)針對(duì)EGFR突變的靶向藥物——?dú)W洲制藥公司阿斯利康研發(fā)的易瑞沙（通用名：吉非替尼），在日本上市，它可以精準(zhǔn)地阻止癌細(xì)胞生長，實(shí)現(xiàn)病情的穩(wěn)定控制。

不過，所有的靶向藥都會(huì)面臨耐藥的難題。研究顯示，大部分患者服用第一代EGFR抑制劑平均一年后，基因就會(huì)有新的變化出現(xiàn)。這些新的變化不盡相同，但約50%的患者是因?yàn)橛之a(chǎn)生了一個(gè)叫做T790M的突變，這一突變導(dǎo)致了第一代或第二代EGFR抑制劑的失效。

因此針對(duì)新突變的抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，也就是第三代非小細(xì)胞肺癌靶向藥物。第三代藥物的代表是阿斯利康生產(chǎn)的泰瑞沙，該藥物2017年獲批進(jìn)入中國，目前仍是該領(lǐng)域唯一正式上市的產(chǎn)品。

不過，艾力斯醫(yī)藥擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的甲磺酸艾氟替尼，即將打破泰瑞沙對(duì)市場的壟斷。

甲磺酸艾氟替尼臨床前研究、臨床研究連續(xù)獲得了國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)立項(xiàng)支持，它主要用于治療EGFR T790M耐藥突變或EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌。2018年，該藥物獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）有條件批準(zhǔn)上市許可。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，過去在一代EGFR抑制劑研發(fā)方面，中國企業(yè)不僅在速度上落后于跨國公司，在質(zhì)量上也差強(qiáng)人意?！斑^去十余年我們?cè)谘邪l(fā)上投入了巨大的人力、財(cái)力，就是為了能與國際藥企同臺(tái)競爭。我們目標(biāo)不僅僅是時(shí)間上的追趕，更要實(shí)現(xiàn)質(zhì)量上的超越。”

對(duì)于這一點(diǎn)，杜錦豪頗為自豪，他告訴記者從艾氟替尼已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，多項(xiàng)指標(biāo)已經(jīng)超越了已上市的同類品種。

說到這兒，他信手拿起桌上的紙筆，默寫出一大串?dāng)?shù)據(jù)?！皬腛RR(客觀緩解率)上看，我們I期、II期、IIB期(350例患者)的結(jié)果已超過70%；在腦轉(zhuǎn)移有效率方面也超過70%以上，在安全性方面AE事件的發(fā)生率遠(yuǎn)低于同類已上市品種，而且反應(yīng)級(jí)別低恢復(fù)快......是目前同管線品種中最好的 ?！?/p>

此外，杜錦豪還告訴記者，在耐藥時(shí)間上，艾氟替尼也表現(xiàn)優(yōu)異?！皠e小看這多出來的PFS時(shí)間，對(duì)晚期癌癥病人來說多一天就多一分希望?！?/p>

“這些數(shù)據(jù)幫我們建立起了信心，證明中國企業(yè)也能研制出優(yōu)異的產(chǎn)品。”杜錦豪說道，“過去國產(chǎn)藥相對(duì)進(jìn)口藥要實(shí)現(xiàn)me-too（效果類似），而現(xiàn)在不光成為me-too藥物，我們做到了me-better（更有效），甚至未來我們要努力實(shí)現(xiàn)best in class（同類最優(yōu)）。”

據(jù)介紹，目前甲磺酸艾氟替尼專利已經(jīng)在中國、美國、日本、韓國、加拿大等國家獲得授權(quán)。未來，艾力斯醫(yī)藥將聚焦于抗腫瘤領(lǐng)域，目標(biāo)發(fā)展成為集創(chuàng)新藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化為一體的現(xiàn)代醫(yī)藥企業(yè)。

艾力斯醫(yī)藥董事長杜錦豪向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，除了三代EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑之外，艾力斯醫(yī)藥同時(shí)還在研發(fā)四代EGFR抑制劑及其它抗腫瘤靶向藥品種?！拔覀冞€將接續(xù)奮斗，再搶出來一些新藥品種，將來甚至實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品的替代”。杜錦豪如是說。

艾力斯完成11.8億元融資，還將聚焦更多抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)

杜錦豪預(yù)計(jì)，第三代EGFR抑制劑的國內(nèi)的市場規(guī)模可以達(dá)到100億元人民幣以上，并且由于研發(fā)難度大，目前競爭者寥寥，是一片巨大的藍(lán)海。這也是他多年來堅(jiān)持將創(chuàng)新抗癌藥研發(fā)作為公司發(fā)展主航道的重要原因之一。

艾力斯醫(yī)藥成立于2004年，總部設(shè)在上海張江高 科技 園區(qū)，致力推出療效、市場兼優(yōu)的創(chuàng)新藥物。在抗高血壓、抗糖尿病、抗腫瘤等重大疾病領(lǐng)域布局了相應(yīng)的研發(fā)管線，已完成50多項(xiàng)海內(nèi)外專利申請(qǐng)和多項(xiàng)新藥申報(bào)。早在2012年，艾力斯醫(yī)藥就曾經(jīng)創(chuàng)造了引起業(yè)內(nèi)振動(dòng)的新聞，經(jīng)過6年的奮斗，由公司自主研發(fā)的國內(nèi)第一個(gè)1.1類抗高血壓新藥阿利沙坦脂成功獲批新藥證書。

在杜錦豪看來，本土的制藥企業(yè)未來想要生存發(fā)展必須向創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)轉(zhuǎn)型，不僅要開發(fā)創(chuàng)新藥，還要擁有自己的高端創(chuàng)新藥。他告訴澎湃新聞?dòng)浾?，現(xiàn)在抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)被放在公司發(fā)展的第一位。

“仿制藥躺著賺錢的年代過去了，中國藥企必須要有強(qiáng)大的創(chuàng)新藥產(chǎn)品才能在新的市場競爭中存活下去?！倍佩\豪稱，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)大考的來臨，在加上政府推動(dòng)的集中采購不斷壓縮著仿制藥的利潤空間，一批仿制藥企業(yè)就將面臨淘汰?！拔磥砣种姆轮扑幤髽I(yè)要倒閉?！倍佩\豪判斷。

今年5月，艾力斯醫(yī)藥完成首輪融資，融資金額11.8億元。據(jù)悉，本輪融資由拾玉資本領(lǐng)投，正心谷創(chuàng)新資本、肆坊合、共青城漢仁、元生創(chuàng)投、高科新浚、高科新創(chuàng)、國投創(chuàng)合、德屹資本、華新世紀(jì)投資、潛龍資本共同參與投資。

杜錦豪介紹，這筆融資將繼續(xù)投入到新藥的研發(fā)當(dāng)中，全力豐富公司產(chǎn)品研發(fā)管線，聚焦小分子抗腫瘤靶向創(chuàng)新藥領(lǐng)域，尤其更加專注于肺癌領(lǐng)域，努力打造肺癌治療領(lǐng)域的艾力斯新藥創(chuàng)新品牌。

他還表示，融資之后，公司將15%的股權(quán)用于團(tuán)隊(duì)骨干的激勵(lì)，良好的企業(yè)激勵(lì)機(jī)制才能吸引到更多的人才。

中國創(chuàng)新藥曙光

“中國創(chuàng)新藥的曙光要來了?！闭劦街袊镏扑幮袠I(yè)近年來的變化，杜錦豪不禁這樣感嘆道。他告訴澎湃新聞?dòng)浾?，這得益于國家在政策層面對(duì)創(chuàng)新的支持與鼓勵(lì)。

杜錦豪指出，如果不是作為重大創(chuàng)新藥物，被納入綠色通道，艾氟替尼也無法取得這么快的上市進(jìn)展。

事實(shí)上，中國創(chuàng)新藥的中國速度背后是一系列的創(chuàng)新政策的推動(dòng)。

2016年2月，原食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，鼓勵(lì)符合要求的新藥和仿制藥提出申請(qǐng)，一旦通過將被納入“綠色通道”。

2017年5月，國家藥品監(jiān)管部門加入了國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)（ICH），開始有條件的接收境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這意味中國的藥品監(jiān)管開始被納入與國際通行準(zhǔn)則相協(xié)調(diào)的監(jiān)管和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)環(huán)境，繼而融入全球藥品開發(fā)生態(tài)鏈。

2018年，國家藥審中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)管理改革，實(shí)現(xiàn)了藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批制度由審批制到60日默示許可制的轉(zhuǎn)變。從“點(diǎn)頭制”到“搖頭制”的變化，大大縮短了在研藥物臨床試驗(yàn)前排隊(duì)等候的時(shí)間，簡化了企業(yè)的報(bào)批流程。

同年，藥品上市許可持有人制度被納入藥品管理法草案。此前該制度已經(jīng)在部分地區(qū)試點(diǎn)。實(shí)施了該政策以后，擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)也可以申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文件，可以選擇生產(chǎn)外包，不再一定要自建工廠。這對(duì)研發(fā)型的生物制藥公司來說，大大降低了資金門檻，可以將更多的資金投入研發(fā)。

從2015年國家藥審改革啟動(dòng)至今，無論是藥品審評(píng)審批速度，還是創(chuàng)新藥生態(tài)體系的建立，成績有目共睹。

2018年，國家藥品監(jiān)督管理局一共批準(zhǔn)了12種抗癌新藥上市，是2017年的2倍。此外，2018年CDE共受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)任務(wù)7336件，完成任務(wù)9796件，待審評(píng)審批任務(wù)減至3440件，同比降低14%。

這些在杜錦豪看來，都是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)崛起的必要條件和難得機(jī)遇。

在采訪的最后，杜錦豪說，一個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展離不開國家 社會(huì) 共同營造的產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境，在這樣一個(gè)大發(fā)展、大變革的時(shí)代，中國的創(chuàng)新藥企業(yè)也將在國際上獲得一席之地，幾代科學(xué)家、企業(yè)家孜孜以求的夢(mèng)想正在被實(shí)現(xiàn)。

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