腸道原生生物保護(hù)小鼠免受其細(xì)菌感染(高一生物題)

腸道原生生物保護(hù)小鼠免受其細(xì)菌感染

盡管細(xì)菌經(jīng)常是腸道微生物組的“明星”，但不斷有新研究描畫出一種更加復(fù)雜的情形——來自不同生物界的微生物積極地相互合作或彼此抵抗。在近日發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上的一項新研究中，研究人員舉了一個例子：一種新發(fā)現(xiàn)的原生生物，能阻止其宿主小鼠遭受腸道細(xì)菌感染。

該論文高級作者、美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)和醫(yī)學(xué)教授miriam merad指出，“這是一個意外發(fā)現(xiàn)，但也是一項重要發(fā)現(xiàn)。該研究表明當(dāng)研究腸道微生物組時，超越細(xì)菌是多么重要?！?/p>

研究人員意識到，在實驗設(shè)施中培養(yǎng)的小鼠，要比從商販購買的小鼠，擁有更多的腸道免疫細(xì)胞。于是，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究生aleksey chudnovskiy與博士后研究員arthur mortha決定找出原因。當(dāng)對兩組小鼠進(jìn)行腸道清洗時，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)來自醫(yī)學(xué)院實驗室的小鼠，腸道中存在一種有鞭毛的原生動物。dna測序結(jié)果揭示，這種微生物是一種新的原生動物寄生蟲，他們將之命名為小鼠三毛滴蟲。

進(jìn)一步研究表明，當(dāng)這種原生生物被給予不含有它的小鼠體內(nèi)時，這些小鼠腸道中的免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子數(shù)量增加。之后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠三毛滴蟲能激活小鼠腸道上皮細(xì)胞中的炎性體，從而激活細(xì)胞因子。他們還發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞是誘導(dǎo)炎癥所必需的。

為了確定小鼠三毛滴蟲的定植是否影響小鼠抵抗感染能力，他們讓小鼠感染上沙門氏菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有小鼠三毛滴蟲的小鼠能非常有效地抵抗感染?！斑@種保護(hù)效應(yīng)非常驚人。”chudnovskiy說。

小鼠三毛滴蟲是脆雙核阿米巴屬的直系同源物。脆雙核阿米巴屬是一種在很多人的腸道中發(fā)現(xiàn)的寄生蟲，但研究人員并不清楚其是否也有保護(hù)效應(yīng)。他們計劃進(jìn)行進(jìn)一步研究。merad解釋道：“來工業(yè)化國家的人們到新興國家旅游時比本地人群更易遭受腸道感染。原因可能是新興國家比較常見的原生生物產(chǎn)生了抵抗病原體感染的保護(hù)效應(yīng)?！?/p>

高一生物題

任何有機體對外源物質(zhì)都會產(chǎn)生免疫排異反應(yīng)，這是有機體的自我保護(hù)防線。
雖然R型細(xì)菌并沒有致病性，但是它也是活菌，機體會對其產(chǎn)生一系列的免疫反應(yīng)。故當(dāng)其注射入小鼠體內(nèi)時，一開始R菌的數(shù)量會減少，ab斷曲線下降；而后，S菌的遺傳物質(zhì)在小鼠體內(nèi)被R菌當(dāng)做復(fù)制轉(zhuǎn)錄的模版，進(jìn)行增殖，產(chǎn)生具有致病性的R型細(xì)菌。小鼠自身的免疫系統(tǒng)不能殺滅該細(xì)菌，故bc段曲線上升。

人獸寄生蟲綜述

　　人獸共患病(zoonosis)主要由細(xì)菌、病毒和寄生蟲這三大病原生物引起，有記載的人獸共患病約200種。我們將在人與脊椎動物之間自然傳播的寄生蟲病和寄生蟲感染稱為人獸共患寄生蟲病(communicable parasitosis common to man and animal,CPCMA), 至今已報道70多種，在人獸共患病中占重要地位。其病原包括原蟲、蠕蟲和節(jié)肢動物中能鉆入或進(jìn)入宿主皮膚或體內(nèi)寄生的種類共120多種〔1,2〕。

　　隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家先后掀起了寵物熱。我國近十年來，寵物業(yè)在全國迅猛發(fā)展，犬、貓、魚、鳥等已進(jìn)入百姓家庭。寵物，特別是與人關(guān)系最密切的犬、貓的飼養(yǎng)，既使人們的生活增添了樂趣，又給人類健康帶來了威脅。它使寵物市場出現(xiàn)了前所未有的商機，也給人獸共患寄生蟲病的防治帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為此，本文就寵物(犬、貓) CPCMA及其疫苗防治研究現(xiàn)狀作一綜述。

　　1 寵物(犬、貓)人獸共患寄生蟲病

　　1.1 主要種類 經(jīng)文獻(xiàn)檢索，有記載的犬、貓人獸共患寄生蟲病至少有39種，約占CPCMA的56%，其中原蟲病9種(內(nèi)臟利什曼病、皮膚利什曼病、皮膚黏膜利什曼病、肺孢子蟲病、弓形蟲病、非洲錐蟲病、克氏錐蟲病、等孢球蟲病、賈第蟲病)、吸蟲病8種（血吸蟲病、華支睪吸蟲病、后睪吸蟲病、雙腔吸蟲病、棘口吸蟲病、片形吸蟲病、異形吸蟲病、并殖吸蟲?。⒔{蟲病8種（豬絳蟲/囊蟲病、牛絳蟲/囊蟲病、棘球蚴病、泡球蚴病、裂頭蚴病、裂頭絳蟲病、復(fù)孔絳蟲病、細(xì)頸囊尾蚴病）、線蟲病10種（鉤蟲病、膨結(jié)線蟲病、毛細(xì)線蟲病、麥地那龍線蟲病、犬惡絲蟲病、馬來絲蟲病、吸吮線蟲病、顎口線蟲病、糞類圓線蟲病、旋毛蟲?。?、棘頭蟲病1種（豬巨吻棘頭蟲?。┖凸?jié)肢動物病3種（蠅蛆病、疥螨病、蠕形螨病），病原涉及80多種醫(yī)學(xué)寄生蟲和節(jié)肢動物〔3〕。

　　1.2 生活史類型〔2〕

　　1.2.1 直接型 病原生物通過接觸或媒介直接傳播給易感脊椎動物或人，傳播過程中病原體不發(fā)育、繁殖。如疥螨病、蠕形螨病等，稱之為直接人獸共患病。

　　1.2.2 循環(huán)型 完成生活史需要一個以上的脊椎動物宿主。如絳蟲病、棘球蚴病等，稱之為循環(huán)人獸共患病。

　　1.2.3 媒介型 病原體在傳播媒介體內(nèi)發(fā)育、繁殖或既發(fā)育又繁殖，然后傳播給脊椎動物或人。如瘧疾、絲蟲病等，稱之為媒介人獸共患病。

　　1.2.4 污染型 存在脊椎動物宿主與病原體發(fā)育或儲集的非動物環(huán)境如水、食物、土壤、植物等，宿主的感染來源于被污染的非動物環(huán)境。如鉤蟲病、糞類圓線蟲病等，稱之為污染人獸共患病。

　　1.3 流行因素

　　1.3.1 傳染源廣 人獸共患寄生蟲對宿主的選擇性不嚴(yán)格，一種寄生蟲可寄生于多種宿主。寄生宿主除人、犬和貓，還有多種哺乳類、禽類、鳥類、魚類和爬行類等多種野生動物。感染宿主是重要的傳染源，傳染源廣泛是CPCMA分布廣、控制難的主要原因。

　　1.3.2 傳播途徑多 CPCMA的傳播與流行，是生態(tài)系統(tǒng)中寄生蟲種群流動時人和獸共同參與的過程。傳播途徑包括獸傳獸、人傳人、獸傳人和人傳獸，各種流行環(huán)節(jié)既相互獨立，又相互聯(lián)系、相互影響、相互制約。感染方式也多種多樣，包括經(jīng)口、經(jīng)皮膚或黏膜、經(jīng)接觸、經(jīng)飛沫、經(jīng)胎盤、經(jīng)節(jié)肢動物媒介傳播等多種先天和后天感染方式。

　　1.3.3 宿主普遍易感 寄生蟲感染的免疫力多屬非消除性免疫，未感染宿主因缺乏特異性免疫而易感。當(dāng)具有免疫力的感染宿主體內(nèi)的寄生蟲被清除后，這種特異性獲得免疫也將逐漸消失，重新處于易感狀態(tài)，很易發(fā)生再感染。對某些寄生蟲的易感性除與免疫有關(guān)外，還與宿主的食性、生活習(xí)性等因素有關(guān)。

　　1.4 防治原則 CPCMA的防治常根據(jù)流行情況和流行規(guī)律，制定相應(yīng)的法規(guī)監(jiān)督管理制度，將控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感宿主有機結(jié)合起來，因地制宜，以防為主，綜合防治。而免疫預(yù)防(immunoprophylaxis),應(yīng)用疫苗接種的方法誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生特異性免疫，以預(yù)防和控制寄生蟲病已被國內(nèi)外科學(xué)家認(rèn)為是最安全、有效的防治措施，也是人們多年來共同追求的目標(biāo)。

　　2 寵物（犬、貓）人獸共患寄生蟲疫苗研究

　　2.1 現(xiàn)狀與需求 長期以來，無論對人或獸的寄生蟲病防治都以藥物驅(qū)蟲為主，并取得了顯著成效。過去的10年，驅(qū)蟲藥已成為動物藥品市場中增長最快的領(lǐng)域，約占世界動物藥品銷售額（18萬億美元）的四分之一〔4〕。至今，藥物驅(qū)蟲仍然在治療和控制寄生蟲病中發(fā)揮著重要作用。但是，長期、大量化學(xué)藥物的應(yīng)用，出現(xiàn)了藥物抗性寄生蟲、化學(xué)藥物殘留以及藥物殘留引發(fā)的食品安全和環(huán)境污染等問題〔5〕。加之，寄生蟲存在明顯的再感染現(xiàn)象、抗蟲新藥研發(fā)周期長、投資巨大以及寵物主對疫苗預(yù)防的渴望和需求，這些都引起了研究者和商家的高度關(guān)注。一個寄生蟲病疫苗防治的新領(lǐng)域正悄然興起，一個潛在而巨大的寵物寄生蟲疫苗商品市場將面臨競爭。

　　2.2 疫苗研究進(jìn)展 由于疫苗安全、無副作用、無殘留、無污染，具有預(yù)防和治療的雙重功效，且易被消費者接受，所以人類對幾乎所有傳染病都提出疫苗防治的要求。雖然，寄生蟲結(jié)構(gòu)、抗原復(fù)雜、寄生部位和免疫機制特殊等原因給疫苗研制帶來了重重困難，但是，消費者對健康和安全的需求以及盈利超過3萬億美元的寵物市場對疫苗的需求，對寄生蟲疫苗的研究產(chǎn)生了巨大的動力。雖然，獸用寄生蟲疫苗研究已取得明顯進(jìn)展，但至今，商品寄生蟲疫苗絕大多數(shù)仍為活疫苗或致弱活疫苗。由于其存在保護(hù)率低、安全性差、產(chǎn)量低、成本高等問題，商業(yè)前景不容樂觀（Bain,1999）〔6〕。而基因工程疫苗和核酸疫苗的研究，可使寄生蟲疫苗的產(chǎn)業(yè)化和商品化成為現(xiàn)實，許多科學(xué)家對此寄予極大的期望（Alarcon等,1999）〔7〕。

　　2.2.1 原蟲疫苗 原蟲是引起CPCMA的重要病原。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域人們在瘧原蟲、弓形蟲、利什曼原蟲和錐蟲的研究中積累了大量的免疫學(xué)、基因組學(xué)和疫苗學(xué)知識，并利用這些知識研制了防治動物寄生蟲病的賈第蟲疫苗、弓形蟲疫苗、隱孢子蟲疫苗和球蟲疫苗，目前已有幾種疫苗上市銷售（Olson等,2000;Augstine,2001）〔8，9〕。利什曼原蟲疫苗的研究經(jīng)歷了全蟲疫苗、重組疫苗和核酸疫苗的過程。1999年，研究證實LPG(lipophosphoglycan)是阻斷傳播中有希望的候選疫苗。目前，碩大利什曼原蟲核酸疫苗保護(hù)性抗原基因有表面抗原gp63、LACK、PSA-2、表面抗原/gp46/M-2等。Handman等(2001)發(fā)現(xiàn)DNA疫苗也有治療作用〔10〕，Mendez等(2001)用L. major對C57BL/6小鼠免疫實驗研究，結(jié)果表明DNA疫苗接種可產(chǎn)生有效的保護(hù)性〔11〕。另外，還發(fā)現(xiàn)一種可誘導(dǎo)更高保護(hù)率的LACK蛋白，并在構(gòu)建碩大利什曼原蟲LACK DNA疫苗后，證實其能誘導(dǎo)Th1反應(yīng)，可控制感染〔12〕。

　　Fort Dodge動物衛(wèi)生組織（1999）研制的賈第蟲疫苗，能減少或阻止犬和貓腸道內(nèi)賈第蟲包囊脫囊，最終實現(xiàn)疫苗接種動物體內(nèi)無滋養(yǎng)體感染（Olson等,2000）〔13〕。1993年，英特威公司以致弱S48株剛地弓形蟲研制弓形蟲DNA疫苗“Toxovax”,用其滴鼻預(yù)防綿羊弓形蟲病取得有效的結(jié)果。有關(guān)弓形蟲核酸疫苗的研究，Angus等(1996)用弓形蟲SAGI重質(zhì)粒免疫小鼠進(jìn)行初步研究。周永安等(1999)用PcDNA3-p30真核表達(dá)質(zhì)粒免疫小鼠，結(jié)果顯示血清抗體升高，感染小鼠存活時間延長〔14〕。郭虹等(1999)將PcDNA-ROPI重組質(zhì)粒以IFN-γ為佐劑免疫小鼠，結(jié)果顯示NK細(xì)胞活性、CD8+T細(xì)胞明顯增高，CD4+/CD8+比值明顯降低〔15〕。預(yù)防球蟲病的重組疫苗正在研究中，用沙門氏桿菌作為載體表達(dá)的球蟲抗原EalA誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的研究也在實驗中(Song等，2000)〔16〕。許多實驗研究表明預(yù)防原蟲感染的保護(hù)性免疫是可以人工建立的。

　　2.2.2 吸蟲疫苗 人體吸蟲均有脊椎動物保蟲宿主，絕大多數(shù)都可在人和脊椎動物之間自然傳播，目前對其疫苗的研究主要見于血吸蟲和片形吸蟲。血吸蟲疫苗研究也已經(jīng)歷了全蟲疫苗(死疫苗、活疫苗、同種致弱活疫苗和異種活疫苗)到分子疫苗(基因工程亞單位疫苗、合成肽疫苗和核酸疫苗)的發(fā)展過程。隨著生物高新技術(shù)的發(fā)展，血吸蟲疫苗候選抗原分子或抗原基因不斷被發(fā)現(xiàn)和鑒定，基因工程疫苗已成為主要研究方向。1998年，WHO/TDR在兩個獨立的研究室對幾種曼氏血吸蟲(Sm)疫苗候選分子進(jìn)行了平行實驗，并提出6個最具潛力的疫苗候選分子，包括28kDa SmGST(谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)、97kDaSm Paramyosin(副肌球蛋白)、IrV-5(致弱尾蚴免疫血清篩選的抗原分子)、TPI(丙糖-膦酸酯異構(gòu)酶)、Sm23(膜相關(guān)抗原)和Sm14(脂肪酸結(jié)合蛋白)。其中，GST已進(jìn)入臨床Ι期試驗，paramyosin、MAP-4/TPI和Sm14抗原將按GMP標(biāo)準(zhǔn)制備用于臨床試驗，而IrV-5和MAP-3/Sm23被推薦采用DNA免疫的形式繼續(xù)研究〔2〕。

　　1999年報道，肝片形吸蟲分泌的組織蛋白酶L1和L2是重要的蛋白分子，參與免疫逃避、組織穿透和營養(yǎng)吸收等功能(Mulcahy等，1999;Spithill等,1999)〔17，18〕。用其接種牛，可減少蟲負(fù)荷42%～69%，蟲卵活力下降60%，若將其與高分子血紅蛋白結(jié)合，保護(hù)率可增加至73%(McGonigle等，1995)。Piacenza等（1999）用其接種綿羊，保護(hù)率為60%，減卵率為71%～81%，將其與天然亮氨酸氨肽酶結(jié)合時，保護(hù)率可增加到79%〔19〕。肝片形吸蟲其他蛋白分子，如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）和多種脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）對牛的保護(hù)率分別是19%～67%和55%，但有關(guān)肝片形吸蟲重組疫苗的試驗未見報道（Spithill等，1999）〔20〕。

　　2.2.3 絳蟲疫苗 絳蟲也多引起人獸共患病，且中絳期幼蟲寄生引起的囊尾蚴病和棘球蚴病對宿主的危害更嚴(yán)重。用于預(yù)防帶屬（囊尾蚴?。┖图?qū)伲蝌什。┙{蟲的重組疫苗研究已獲成功。20世紀(jì)80年代，在中國、新西蘭和澳大利亞、阿根廷分別實施的試驗結(jié)果證明棘球蚴疫苗EG95對牛群感染的保護(hù)率達(dá)96%～100%。預(yù)防綿羊帶絳蟲感染的疫苗45W的保護(hù)率達(dá)92%以上，牛帶絳蟲疫苗預(yù)防牛的感染同樣有效。EG95和45W抗原在六鉤蚴表面表達(dá)，與抗體和補體結(jié)合，阻止六鉤蚴逸出和移行，從而發(fā)揮保護(hù)免疫作用。其另一重要特性是能產(chǎn)生跨種保護(hù)，已證實綿羊帶絳蟲45W、To18t To16分子的復(fù)合物能誘導(dǎo)人工感染豬的保護(hù)率達(dá)93%。因此，在預(yù)防人類感染中有應(yīng)用潛力（Lightowlers等，2000）〔21〕。Chabalgoity(2001)報道棘球絳蟲六鉤蚴的脂肪酸結(jié)合蛋白以致弱的鼠傷寒桿菌（LVRO1）表達(dá)形式口服接種犬，可產(chǎn)生有效的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，作者建議研究其他犬用候選疫苗時應(yīng)用這種表達(dá)形式，因為鼠傷寒桿菌LCRO1對犬無害〔22〕。

　　2.2.4 線蟲疫苗 鉤蟲疫苗的研究目標(biāo)主要針對減輕蟲負(fù)荷、減少宿主失血和增強交叉防御作用。早在30年代，Johns Hopkins公共衛(wèi)生學(xué)院蠕蟲學(xué)系用犬鉤口線蟲活的三期幼蟲(L3)口服或皮下接種犬和鼠，可減輕蟲負(fù)荷、減少腸出血。60年代，L3疫苗被研制成一種致弱活疫苗，70年代初投放市場。然而，因其不能抵御感染和再感染且價格昂貴而被淘汰。隨后研究重點轉(zhuǎn)向L3分泌抗原(Ancylostoma secreted protein, ASP)。目前，ASP-1和ASP-2類似蛋白在十二指腸鉤口線蟲、錫蘭鉤口線蟲和美洲板口線蟲已得到分離和克隆。并有證據(jù)表明，ASP是有前景的疫苗候抗原〔23〕。

　　血矛屬、奧斯特屬和毛圓屬消化道線蟲，是牛、羊等動物最主要的寄生蟲，在驅(qū)蟲藥市場中占有最大的份額，人們投入的研究精力也最多。有效的線蟲疫苗是一種具氨肽酶A和M活性的110KDa的H11蛋白分子。H11在線蟲微絨毛上表達(dá)并與抗體結(jié)合，可破壞線蟲四期幼蟲和成蟲的攝食能力，對綿羊羔的保護(hù)率達(dá)90%以上。這種保護(hù)率與抗體滴度相關(guān)。因H11在自然感染時不具免疫原性，而被認(rèn)為是一種“隱蔽抗原”(Newton等，1999)〔24〕。研究顯示，捻轉(zhuǎn)血矛線蟲p100GA1在預(yù)防山羊異源感染時保護(hù)率為60%、蟲卵減少率為50%。從眾多的疫苗成分中提取能產(chǎn)生交叉保護(hù)的單一分子，或至少是少數(shù)幾個分子已成為線蟲疫苗研究的焦點。而“隱蔽抗原”被認(rèn)為是最理想的候選物。另一挑戰(zhàn)是通過重組DNA等技術(shù)使疫苗研究產(chǎn)業(yè)化，重組H11、H-gal-GP和TSBP的研究正在向這個方向發(fā)展（Knox等,2001）〔25〕。

　　2.2.5 節(jié)肢動物疫苗 目前的研究主要集中在與牛、綿羊等經(jīng)濟(jì)動物相關(guān)的節(jié)肢動物（蜱、螨、吸血蠅、毛虱等）。最具里程碑意義的是一種由大腸桿菌表達(dá)的Bm86基因工程疫苗〔TickGard (TM)〕，由澳大利亞生物技術(shù)所和聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織（CSIRO）聯(lián)合研制，用于預(yù)防牛的微小牛蜱（Willadsen,1995）〔26〕。此后，在酵母中也表達(dá)成功類似的重組疫苗〔Gavac (TM)〕并由古巴哈瓦那Heber生物技術(shù)科學(xué)院商品化生產(chǎn)(Garcia等，2000)〔27〕。該疫苗誘導(dǎo)的抗體可結(jié)合、溶解蜱腸細(xì)胞上的Bm86分子，從而干擾蜱的吸血行為，使其繁殖能力下降。1999年，澳大利亞生物技術(shù)所研制出第二代能產(chǎn)生強而持久免疫應(yīng)答的微小牛蜱疫苗〔TickGard Plus(TM)〕。同年，加拿大批準(zhǔn)一種預(yù)防牛紋皮蠅的蛋白酶“hypodermin A”重組疫苗上市銷售（Pruett,1999）〔28〕。

　　2.3 寄生蟲疫苗研究展望 上述證據(jù)表明，CPCMA種類多、流行因素復(fù)雜、防治難度大。人們試圖尋找一種有效預(yù)防和消除這類疾病的新方法、新途徑。大量研究結(jié)果證明，接種疫苗誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性免疫，以防治寄生蟲和節(jié)肢動物對宿主的感染或侵害是可行的。盡管已有多種寄生蟲疫苗候選抗原的研究取得明顯進(jìn)展，但大多數(shù)疫苗誘導(dǎo)的免疫保護(hù)率尚未令人滿意?？乖蛛x與篩選、基因克隆與重組、高效表達(dá)、提高保護(hù)率交叉保護(hù)力等仍然是今后一段時間研究的重點。當(dāng)然，寄生蟲疫苗制劑的研究和商品化過程并非一朝一夕，它涉及寄生蟲生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、疫苗試驗、產(chǎn)業(yè)化和商品化等許多環(huán)節(jié)。我們相信，隨著免疫學(xué)、基因組學(xué)和分子生物學(xué)等現(xiàn)代高新技術(shù)在寄生蟲學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，寄生蟲疫苗必將在CPCMA的防制中發(fā)揮重要作用。

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