添加一味神奇“佐料”就可以改善t細胞治療黑色素瘤效果

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來自美國南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)和芝加哥洛約拉大學(xué)的研究人員合作首次證明利用n-乙酰半胱氨酸(nac)培養(yǎng)用于免疫治療用途的t細胞能夠提高t細胞在黑色素瘤臨床前模型中的治療效率和結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊上。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，高達40%的iv期黑色素瘤病人接受過繼t細胞治療可存活5年。act這種方法主要通過促進病人自身免疫應(yīng)答對抗癌癥從而發(fā)揮作用。為了實現(xiàn)這一點，需要收集病人自身t細胞通過基因修飾方法表達處于激活狀態(tài)的t細胞受體，然后再快速擴增獲得大量用于治療重注的t細胞。不過病人對這種治療方法的應(yīng)答情況不盡相同。注入體內(nèi)的細胞持續(xù)時間越長治療效果越好，但是t細胞在體外的快速擴增會導(dǎo)致t細胞對激活誘導(dǎo)的細胞死亡變得更加易感，因此研究人員認為aicd會降低act療法的整體效果。研究人員發(fā)現(xiàn)在t細胞體外培養(yǎng)條件中添加nac能夠防止dna損傷標記物的增加，還可以顯著促進t細胞的存活時間和免疫治療結(jié)果，包括抑制腫瘤生長，改善生存情況。研究發(fā)現(xiàn)接近40%利用nac培養(yǎng)的t細胞可以在腫瘤中被檢測到，相比之下標準方法培養(yǎng)的t細胞只有大約1.2%能夠在腫瘤中被檢測到。研究人員還發(fā)現(xiàn)接受nac培養(yǎng)t細胞治療的小鼠其腫瘤生長得到了顯著抑制。將nac加入到現(xiàn)有的培養(yǎng)流程中幾乎不會對病人造成任何危險，nac已經(jīng)在臨床上得到許多應(yīng)用，并且利用nac培養(yǎng)t細胞的過程也是在病人體外進行。該研究首次發(fā)現(xiàn)在進行過繼轉(zhuǎn)移之前，在t細胞體外培養(yǎng)條件中添加nac可以幫助t細胞抵抗aicd，更為重要的是，使用這些抵抗aicd的t細胞能夠通過延長t細胞的存活時間改善act療法對臨床前動物模型的治療效果，增強對腫瘤的控制，改善生存情況。研究人員表示將nac添加到現(xiàn)行的培養(yǎng)流程中還需要進行臨床試驗進行證實。

免疫細胞治療適用于哪些癌癥？

　　免疫細胞治療成為繼傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療之后第四大有效的抗癌手段。通過提高免疫機能發(fā)動對癌攻擊力、改善全身狀況的免疫細胞療法，適用于幾乎所有的癌癥。包括惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌等等，這些癌癥容易取得較好的治療效果，也推進了研究的進行。癌細胞是正常細胞受損而產(chǎn)生的異常細胞，與正常細胞有一定的差異，一般會產(chǎn)生一種的印記。免疫細胞治療就是通過識別這種印記，利用免疫的機制攻擊癌細胞的治療方法。

　　與不同臟器使用不用的化療藥物相比，免疫細胞治療作用于全身，針對發(fā)生于不同部位的腫瘤都可能有效。在日本，類似于胰腺癌、晚期癌癥，化療難以見效，標準治療無法治療的患者很多。另外，相比單獨使用免疫細胞治療，與標準治療聯(lián)用的治療效果更好，這樣的案例也正在逐漸增多。

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　　能適用于各臟器部位腫瘤的免疫細胞療法，需要根據(jù)患者的身體條件和特征，選擇合適治療方法是非常重要的。例如，目前從臨床研究得知，免疫細胞治療中的NK細胞療法與抗體藥物一起使用能提高治療效果；在日本也有抗體治療聯(lián)合免疫細胞治療的乳腺癌患者，治療效果較理想。

　　間質(zhì)性肺炎、部分淋巴細胞型血液癌無法進行免疫細胞治療

　　部分癌癥類型無法用免疫細胞治療。這類癌癥所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分惡性淋巴瘤等血液腫瘤。血液腫瘤分為很多的種類，例如T細胞、NK細胞這類淋巴細胞發(fā)生癌變后演變的血液腫瘤，經(jīng)免疫細胞治療甚至有可能使癌細胞增殖，所以不適用于免疫細胞治療。

　　此外，部分合并間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)風濕、膠原病等自體免疫疾病的患者，必須慎重考慮使用免疫細胞治療。

　　來自多睦健康合作的這種新療法在日本早日獲得批準，真正進入臨床造福癌癥患者！

有關(guān)PD-1免疫治療

PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞（當然也可能攻擊正常組織，引起一定的副作用）。當細胞毒T細胞上的PD-1分子與細胞表面的PD-L1配體結(jié)合時，細胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷。當細胞毒T細胞上的PD-1分子與抗體結(jié)合時，免疫細胞能夠識別細胞，從而對其進行殺傷。該療法的突出特點是對癌癥的持久控制，而且對多種癌癥有效。在受控環(huán)境下的用藥是安全的，常見副作用就是皮疹、發(fā)熱等，對癥治療即可 。

PD-1作為免疫療法，調(diào)動的是人自身的免疫機能對抗癌細胞 ， 這一般都需要 2 個月 的時間才能生效（小概率可以是1.3-1.5個月）。必須留足兩個月！不要拿命開玩笑！不要等到化療到身體很差的時候，才選擇PD1 。 PD-1抑制劑的毒副作用相比于傳統(tǒng)放化療要小得多，3-4級嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率降低一半甚至更多。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。

EGFR突變患者：不建議EGFR抑制劑聯(lián)合PD-1，間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎提高5倍 。 爆發(fā)進展的比例很低，而且大部分出現(xiàn)爆發(fā)性進展的患者都有MDM2的基因擴增。

目前并無證據(jù)顯示短療程、小劑量的激素會使PD-1療效下降，目前一般認為糖皮質(zhì)激素會降低PD-1/PD-L1抗體的有效性，不能在PD-1/PD-L1抗體治療過程中使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防irAEs，至少在開始抗體治療前2周應(yīng)該停用糖皮質(zhì)激素。

反倒國外的幾項大型研究表明，真正影響療效的是抗生素。PD-L1/PD-1治療期間，使用廣譜抗生素可能導(dǎo)致療效大幅度降低！可能是抗生素，包括酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類影響了患者的腸道菌群！但是，話說回來，腫瘤患者在使用PD-1抗體期間出現(xiàn)了感染，難道就不能使用抗生素嗎？還是應(yīng)該按照醫(yī)生的要求，正確規(guī)范使用。在PD-1抗體Opdivo針對非小肺癌的臨床試驗中[1]，研究人員發(fā)現(xiàn) 抽煙、EGFR不突變和KRAS突變 的肺癌患者更容易獲益。

不推薦花大錢做針對PD-1的全基因檢測，不如盲試PD1，費用還少一些。目前有不少可以預(yù)測PD-1抑制劑療效的指標，相對比較靠譜的有如下三個：

(1)PD-L1表達水平。用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化;不是測PD-1，而是測PD-L1。PD-L1表達率越高，有效率越高。此外，PD-L1分子的表達非常的動態(tài)，而且在腫瘤組織中分布不均勻，容易造成假陰性的結(jié)果。PD-L1檢測本身確實存在一些問題：生物學(xué)方面，如瘤間及瘤內(nèi)異質(zhì)性，干預(yù)治療影響表達?，F(xiàn)在更多證據(jù)表明其有效性不高，是否使用PD1可以盲試。

(2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測法測MSI;或者用免疫組化法，測dMMR。消化道患者，建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道病人，適合PD-1抑制劑治療。

(3)突變負荷TMB：拿病理切片(實在不行，也可以拿外周血代替)，做突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的突變越多，有效率越高。每次取樣可能有差異。

TMB越高，最后能夠被T細胞識別的新抗原產(chǎn)生也越多。然而，實際上TMB實際是量化指征腫瘤細胞通過累積突變而產(chǎn)生異常蛋白，即“新抗原”的可能性，能夠產(chǎn)生新抗原的突變即為具有免疫原性的突變，并不是絕對的。比如，即使TMB較低，KRAS突變患者卻中了“彩票”，KRAS G12D突變能夠產(chǎn)生與HLA-C*08:02高親和力結(jié)合的新抗原，而被T細胞識別，并非單純是TMB高。因此，KRASG12D突變從PD-1治療獲益的可能性較大。

PD-1/PD-L1抗體在殺滅腫瘤的同時會損傷自身組織，引起一系列毒副反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs的臨床表現(xiàn)特點是廣譜性和滯后性。 廣譜性 指irAEs可以出現(xiàn)在身體的任何組織和器官，常見表現(xiàn)包括畏寒、發(fā)燒、疲乏、皮膚瘙癢、皮疹、白癲風、口腔潰炎、腹瀉、聽力下降、肢體麻木、視力模糊、咳嗽、呼吸困難、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺和腎上腺功能紊亂等等。

滯后性 指irAEs在開始抗體治療后數(shù)周到數(shù)月才出現(xiàn)，此時患者在家休養(yǎng)，PD-1/PD-L1抗體的副作用容易被忽略而貽誤診治，導(dǎo)致嚴重后果。雖然irAEs出現(xiàn)時間有一定規(guī)律，但需要提醒的是，irAEs可以出現(xiàn)在治療過程中和停藥一段時間內(nèi)任何時刻，切不可掉以輕心。

系統(tǒng)監(jiān)測 早期發(fā)現(xiàn)irAEs主要依賴于定期監(jiān)測和隨訪。在抗體治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化常規(guī)、甲狀腺功能、腺垂體功能、腎上腺皮質(zhì)功能、心電圖和胸片等檢查，開始抗體治療后定期復(fù)查上述項目，方有可能及時發(fā)現(xiàn)irAEs。若出現(xiàn)腹瀉、腹痛、頭痛、視力改變等，還需視情況行腸鏡、顱腦和垂體MRI檢查。免疫相關(guān)毒性雖然發(fā)生率高，但是絕大部分副作用程度輕微，對癥治療后可恢復(fù)。經(jīng)過定期監(jiān)測、及時發(fā)現(xiàn)、積極處理，PD-1/PD-L1抗體治療是安全可行的。有研究發(fā)現(xiàn)副作用越大，獲得長期緩解的概率就越高。

應(yīng)該注意到免疫療法特殊的不良反應(yīng)，主要是PD-1/PD-L1抗體相關(guān)的肺炎——即“免疫性肺炎”、“間質(zhì)性肺炎”。非小細胞肺癌患者出門的時候最好戴口罩，防止感染。開始用藥后，為了早期發(fā)現(xiàn)，進行胸部影像學(xué)檢查和血清標志物和血氧飽和度的檢查，請注意臨床表現(xiàn)和自覺癥狀的表現(xiàn)。確認出現(xiàn)氣短，呼吸困難，咳嗽，乏力，發(fā)熱，肺音異常等臨床癥狀時，請進行胸部X線檢查，對血氧飽和度 監(jiān)測等并全面觀察。如確認出現(xiàn)異常，請迅速進行胸片X線，胸部CT，檢查如血清標志,必要時請與呼吸專家一起會診。

所有I級患者以及8名II級患者的病情相對較輕，只需要門診治療，剩下18名患者則需要住院治療。對I級患者而言，15人停藥即可緩解，剩下2人和大部分II級及以上的患者通過口服或者靜脈輸注的糖皮質(zhì)激素都可以控制病情必要時聯(lián)合抗TGF-β、抗IL-6等治療。但有5名III級及以上的患者僅用糖皮質(zhì)激素不能控制病情，需要加用更強的免疫抑制藥物（英夫利昔單抗或者英夫利昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。

有12名不良反應(yīng)較輕的患者（I級及II級）在經(jīng)過治療（9名患者停藥，3名用過糖皮質(zhì)激素）、肺炎徹底緩解后，重新接受了PD-1/PD-L1單抗的治療，其中9人沒有再次出現(xiàn)肺炎，而另外3人再次出現(xiàn)了藥物相關(guān)肺炎，但通過停藥和給予糖皮質(zhì)激素均可再次治愈藥物相關(guān)肺炎。

對于這些不幸中招的病友，常規(guī)治療手段就是大劑量激素，聯(lián)合各種常見的免疫抑制劑（比如霉酚酸脂、英夫利昔單抗等）以及最強的支持治療。不過盡管如此，因為PD-1抗體導(dǎo)致的猛烈的免疫性炎癥而死亡的極端案例，還是時有發(fā)生。

2016年，頂尖醫(yī)學(xué)雜志NEJM報道，PD-1抗體單藥使用導(dǎo)致的免疫性心臟炎癥發(fā)生率約為萬分之六；而PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合使用，這一比例將上升到千分之三左右。一旦發(fā)生嚴重的心臟炎癥，幾乎必死無疑，國內(nèi)外罕見成功搶救的報道。澳大利亞墨爾本大學(xué)的Andrew Haydon教授在山窮水盡、無計可施的時候，冒險給病人用了“ 馬抗胸腺細胞球蛋白 ”，配合常規(guī)的激素、免疫抑制劑以及最強支持治療，成功搶救了一例惡性的、難治的、兇險的免疫性心臟炎癥。

青霉胺與激素和單用激素治療肺間質(zhì)纖維化，療效比較無明顯差異，但青霉胺＋激素組副作用明顯少于單用激素組，但青霉胺應(yīng)用前應(yīng)做青霉胺皮試，注意其副作用，主要副作用為胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)。

TIM3陽性表達還與抗PD-1治療時間呈顯著地時間依賴性，治療前及治療敏感期TIM3陽性表達較低，而發(fā)生耐藥后TIM3陽性表達顯著增加。而在發(fā)生耐藥的腫瘤中TIM3陽性表達還與T細胞中PD-1抗體結(jié)合程度顯著相關(guān)，T細胞與PD-1抗體結(jié)合程度越高則TIM3陽性表達亦越強。

腫瘤負荷的大小，和患者血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞的多少，是強烈的正相關(guān)的——也就是腫瘤越大，血液中Ki-67陽性的殺傷性T細胞越多 。

深入分析了PD-1抗體抗癌的機制，PD-1抗體新輔助治療起效的關(guān)鍵是外周血及腫瘤組織中預(yù)存的腫瘤特異性淋巴細胞大量擴增并遷移到腫瘤病灶，從而發(fā)揮抗癌作用。這項推論，可以從淋巴細胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子標志物的表達，增殖能力代表性標志Ki-67指數(shù)的升高，以及腫瘤組織中淋巴細胞，也就是TIL的增多，來形象而客觀地反應(yīng)出來。通過檢測PD-1治療前和治療后1-3周，外周血中CD8陽性T細胞中，Ki67陽性細胞的比例變化，可以預(yù)判PD-1抗體是否起效 。 起效的病人，Ki67陽性的CD8 T細胞比例明顯增加；而未起效的人群，該細胞亞群變化不大 。 IL-8 是腫瘤組織中釋放出來的重要的細胞因子，其濃度與腫瘤負荷、免疫反應(yīng)的劇烈程度均相關(guān)。PD-1抗體使用后，如果起效，腫瘤被殺傷，釋放的IL-8會大幅下降。因此，利用外周血中IL-8濃度的變化，可以較早地預(yù)判PD-1抗體是否起效。接受PD-1抗體治療后，假如藥物起效，腫瘤負荷會減少，那么血液中致癌突變的濃度也會下降。反過來，如果藥物沒有起效，血液中ctDNA濃度不會明顯下降甚至?xí)兴仙?br>
對肺癌患者來說，IV期肺癌合并糖尿病患者服用 二甲雙胍 后，存活率顯著提高。歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長 。 芝加哥大學(xué)的Marsha rich rosner在《自然》報道三陰乳腺癌單獨使用二甲雙胍治療，或者單獨抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是，當用血紅素和二甲雙胍聯(lián)合治療腫瘤小鼠時，腫瘤的生長被明顯抑制！不僅乳腺癌，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效。MD Anderson癌癥中心洪明奇發(fā)現(xiàn) 二甲雙胍能夠?qū)е掳┘毎磉_的 PD-L1 降解 ，避免癌細胞“逃脫”免疫系統(tǒng)的“搜查”，從而提高PD-1治療效果，目前此聯(lián)合療法已被批準為FDA臨床實驗。

具有更高的腸道細菌多樣性的患者擁有更長的中位無進展生存期，芝加哥大學(xué)的另一項研究也發(fā)現(xiàn)黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同，黑色素瘤生長情況不同。小鼠腸道 中雙歧桿菌 屬中一些特定種（如短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌）的存在會通過增加CD8+ T細胞數(shù)量來增強PDL1抗體的抗癌效果。體內(nèi)一種有助于脂肪燃燒并改造血糖程度、有望為改善肥胖和糖尿病患者代謝情況的Akkermansia muciniphila（簡稱 Akk 菌 ）菌群豐度很低，相反存在該菌群的患者在接受免疫治療后癥狀得到了緩解?？赡芘cAkk菌和希拉腸球菌等微生物誘導(dǎo)樹突細胞釋放炎性介質(zhì)白介素-12（IL-12），從而募集更多的CD4+T細胞集中到腫瘤周圍有關(guān)，T細胞的聚集可增強機體的抗腫瘤能力。

Galectin-3 過表達促進腫瘤轉(zhuǎn)化和維持轉(zhuǎn)化的表型，并增強腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的粘附并增加轉(zhuǎn)移性擴散。90%攜帶有g(shù)alectin-3強陽性表達的患者在疾病早期即發(fā)生快速進展和惡化（蜘蛛圖-紅色曲線），而陰性表達的患者則獲得疾病緩解(蜘蛛圖-綠色）。該研究提示galectin-3可能成為PD-L1表達以外值得探索的生物標志物。針對galectin-3通路的研究正在開展中。GCS-100來源于柑橘果膠，它能移除細胞外表具有保護作用的galectin-3。一旦galectin-3被移除，化療藥物便能有效作用于淋巴瘤細胞，使得淋巴瘤細胞凋亡。實驗結(jié)果顯示 小分子橘絡(luò)果膠 可能會成為癌細胞間相互作用的潛在抗阻劑，這種相互作用靠細胞表面的碳水化合物結(jié)合蛋白質(zhì)來進行。

研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)免疫治療失敗的腫瘤，其細胞間隙鉀離子不斷增加會嚴重破壞T細胞代謝，研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)免疫治療失敗的腫瘤，其細胞間隙鉀離子不斷增加會嚴重破壞T細胞代謝，干擾細胞從細胞外攝取營養(yǎng)物質(zhì)，相當于讓這些細胞處于饑餓狀態(tài)。缺乏能量物質(zhì)的T細胞必然會導(dǎo)致功能下降，抗腫瘤免疫功能自然無法實現(xiàn)。另一方面，研究還發(fā)現(xiàn)在高濃度K+能影響T細胞表觀遺傳修飾，讓T細胞恢復(fù)干性。鉀離子在腫瘤微環(huán)境中會抑制免疫T細胞的活性。羥基檸檬酸抑制acylATP檸檬酸裂解酶，類似于降低腫瘤微環(huán)境K離子濃度，提高PD1效果。 羥基檸檬酸 是一種檸檬酸的衍生物，廣泛存在于 藤黃果 、玫瑰茄等熱帶雨林植物中。

癌細胞釋放生物“無人機”，被稱為外泌體的小囊泡，在血液中循環(huán)并攜帶PD-L1蛋白，導(dǎo)致T細胞在到達癌細胞做斗爭之前出現(xiàn)“疲勞”。外泌體PD-L1的水平可以指示免疫檢查點抑制劑對T細胞活化的水平。循環(huán)外泌體PD-L1的水平與IFN-γ的水平呈正相關(guān)，并且在抗PD-1療法的過程中變化。

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