口服胰島素：賠了夫人又折兵？

根據(jù)財報，本財年第一季度，Mannkind公司虧損3190萬美元，比去年同期虧損3650萬美元有所好轉。同時，公司本季度每股虧損8美分，優(yōu)于去年同期每股虧損9美分，但是低于此前市場分析師平均每股虧損7美分的預計。

目前，Mannkind公司與其許可合作伙伴賽諾菲公司聯(lián)合生產Afrezza藥物。今年2月，該藥物從研發(fā)階段正式進入市場銷售階段。但在10月份，公司表示目前市場上僅有的用于治療糖尿病的吸入式胰島素藥物Afrezza，在上個季度中僅僅貢獻了約200萬歐元的銷售額。近日，Mannkind表示，該藥物的季度訂單量僅為720萬美元。因此，該藥物的銷售額尚未填補公司在研發(fā)階段投入的巨額經費。

在過去12個月中，Mannkind公司的股價已經累計下跌了約50%，盤前交易中下跌了2.4%。

Mannkind公司的吸入型胰島素Afrezza是公司經歷10多年時間開發(fā)，耗資十幾億美元，現(xiàn)在由賽諾菲代為銷售的產品，自從產品上市以來，這個曾經被人一致看好的藥物及其給藥裝置，銷售不見漲，10月29日，賽諾菲也不得不承認，這個產品不好銷。

當今生物醫(yī)藥界，開發(fā)重磅藥風險增大，開發(fā)變得不那么時髦和堅定，人們更多熱衷于談論開發(fā)能滿足臨床上未能滿足需求的新產品（Unmet Medical Need）。

創(chuàng)意未必解決臨床痛點

那么，什么是臨床上剛需和痛點？所謂罕見病（孤兒藥）就屬于解決臨床剛需的產品。同樣缺少制劑和臨床數(shù)據(jù)的兒童藥，也是全球性的剛需和痛點。真正能幫助患者解除痛苦，治愈或緩解疾病的藥物、器械、診斷試劑和疫苗，都是臨床所必需的。尤其是那些可以挽救或延長患者生命的藥物，更是受FDA和醫(yī)藥界的高度關注和重點投資的，比如胰腺癌、阿爾茨海默病，以及過去的艾滋病、丙肝（現(xiàn)已有辦法和良藥）。

但有些臨床剛需，未必一定是真正的臨床急需解決的問題，即使有創(chuàng)意的解決方案，也未必能解決臨床上的痛點。如口服胰島素或吸入式胰島素，也許正是這樣的典型案例。這個案例，不僅讓大藥廠吃過苦頭：輝瑞開發(fā)并率先上市的“Exubera”，不到一年就決定不做了；禮來和諾和諾德，覺悟也不晚，而中小公司，明白這個道理太晚了，所付出的代價也更大。

吸入式胰島素最初的設想是避免糖尿病患者每天打針，改用口服或吸入式胰島素，就能有效控制血糖，這本來是一件大好事，能讓全球上億患者免遭打胰島素針的皮肉痛苦。但任何事的一面，總有其反面或負面的數(shù)據(jù)。作為一種新的給藥手段，唯一的好處就是基本不用打針了。但由于生物利用度低，給藥量加大，會有吸入式給藥的其他副作用。長期用藥的安全性，還是需要用臨床數(shù)據(jù)來驗證。

在這種背景下，一個批準不到一年，僅有幾千患者數(shù)據(jù)的藥物，實在難以與使用幾十年，患者使用人數(shù)至少好幾百萬，并有長期用藥安全數(shù)據(jù)和文獻指導，信息可查的藥品及藥商相比拼。要說服醫(yī)生多開處方，患者愿意使用，保險愿意買單，可能需要比較長的時間，才能有望打開市場。這對大藥廠都是煎熬，更不用說是尚無造血功能的中小企業(yè)了。難以承受這種煎熬和失敗的壓力。

Afrezza銷售低于預期

現(xiàn)實就是這樣殘酷。上市不到一年，MannKind的獨家招牌產品Afrezza依然無法與時俱進。Afrezza銷售貢獻僅為200萬歐元，盡管賽諾菲公司在第三季度加大對該產品的推廣力度，說服美國醫(yī)生開出更多的處方，讓患者轉用吸入型胰島素，但區(qū)區(qū)200萬歐元的銷售，真的微不足道，與第二季度銷售沒有多大的變化。從2015年2月該產品獲得FDA批準上市以來，經過9個月的銷售和推廣，Afrezza銷售總額只有500萬歐元，遠低于賽諾菲的預期。

更讓賽諾菲擔心的是，從2015年中期展望，公司預計全球糖尿病治療藥物的銷售下降6%——7%，這對先前預料比較樂觀、并花重金買下施貴寶糖尿病藥物業(yè)務的賽諾菲，的確不是什么利好消息。

賽諾菲首席執(zhí)行官奧利維爾Brandicourt在不久前召開的新聞發(fā)布會上已有預警，他說：“由于在美國市場的動態(tài)變化，我們剛剛對戰(zhàn)略性業(yè)務進行了回顧審核，并做了部分調整，我們將重新審視糖尿病專營權業(yè)務的中期前景預估。匯集近期市場走勢，我們現(xiàn)在預測全球糖尿病銷售額在2015——2018年期間將下降4%——8%的平均年化增長率?！?/p>

賽諾菲在11月6日舉行一個投資者會議，在會上推出全公司的重組計劃，Brandicourt說，改變糖尿病業(yè)務單位將在公司此次重組中占有突出的地位。對于與Mannkind目前的合作伙伴協(xié)議，賽諾菲完全是進退自如——今年底就放棄與MannKind合作，從明年1月1日起，不再代理銷售Afrezza，從2016年該產品在前第三季度的銷售量看，如果不想讓該藥拖累未來糖尿病領域業(yè)務銷售預期，賽諾菲很可能在明年選擇不再為Afrezza買單。這意味著MannKind必須另找合作伙伴。但即使找到也無法扭轉這一產品的敗局。

MannKind面臨困境

MannKind公司的股票近期交易下跌4%至3.64美元，接著又下滑了4%。公司股票在9月份已下跌了15%。分析師股評降級，認為該股票將低于市場表現(xiàn)，仍然將繼續(xù)下滑，有分析師估計公司股價還會跌50%。華爾街主流觀點已不看好這家公司。

MannKind公司每季度運營成本至少要花費2400萬美元，導致公司第二季度仍然有2800萬美元的財務虧損。公司帳上錢已不到1億，負債3億美元，后續(xù)融資不易搞定，如果賽諾菲再與其分手，公司將面臨難以對付其中1.7億美元的短期債務。

要說公司有沒有在積極努力扭轉困境，也的確在做各種嘗試，包括聘請新的CEO，在以色利股票市場掛牌，吸引海外投資者關注和股票交易。公司不久前再度裁減員工，保存現(xiàn)金和延續(xù)運行的能力。但這些都無法從根本上改變公司的命運或不被外人唱衰。因為事實畢竟是殘酷的，醫(yī)生和患者不認，再高科技創(chuàng)新的產品，也無法改變最終失敗的厄運。這種痛苦輝瑞已經嘗試過，禮來和諾和諾德也后怕過，只有MannKind無知無畏，勇往直前，原因是它別無其它選擇，只能硬著頭皮走到底。公司創(chuàng)始人個人投資了10億美元以上，不希望以失敗告終，他的成功經歷，不容他承認失敗。

對MannKind仍然持有樂觀態(tài)度的投資人，把最后的希望寄托在保險公司很快會允許該藥進入報銷目錄，這將促使Afrezza銷售顯著增加。這種Wishful Yhinking即使實現(xiàn)了，也未必會有許多保險公司無條件為此買單，保險公司要看長期療效和臨床收益度及性價比。如果真有保險公司愿意為患者的這一痛點買單，那要看未來幾個季度的Afrezza銷售能否增加，患者和醫(yī)生是否買帳，不然公司的命運就懸了。

抓住醫(yī)患真實訴求

筆者認為，MannKind的主要問題還是選錯產品，押錯寶。在糖尿病治療領域，避免打針是偽需求，減少疼痛不是臨床真的痛點，也不是真正患者的剛需，患者不會因為可少吃皮肉痛苦，而不顧藥品長期使用安全，任意更改已經證明有效和安全的治療方法和用藥習慣。醫(yī)生也不會冒自己名譽和職業(yè)風險，輕易更改自己的處方，除非是新的患者，但也需要循證醫(yī)學和臨床充分數(shù)據(jù)。所以只有等到有臨床Ⅳ期大量數(shù)據(jù)，才有可能做很有說服力的推廣。

但到那個時候，也許公司都已經關門了。賽諾菲如果明年決定退出這項合作交易，不再涉足Afrezza的全球推廣營銷，誰還會再接盤，誰還有望挽救MannKind所以分析師和投資者有理由看淡Afrezza，它的命運不會比輝瑞已經放棄的吸入胰島素好到那里。

不是筆者刻意要對MannKind有偏見或對創(chuàng)始人不恭，而是一直不看好吸入式胰島素，這個觀點在輝瑞研發(fā)申報以及后來推廣世界上第一款吸入式胰島素時，本人就認為這個所謂潛在重磅藥，基本上是少數(shù)人自娛自樂，嚴重脫離臨床剛需，忽略醫(yī)患訴求的產品。這種不切實際的項目論證，巨大的研發(fā)投入，最終的結果也是很悲催的。

在吸入式胰島素項目開發(fā)上，只看好自己的改良型裝置，而忽略了這個產品需要長期的投入，需要醫(yī)生和患者的認可，以及過硬的臨床數(shù)據(jù)讓保險公司買單這些關鍵的門檻，讓MannKind吃盡苦頭。臨床Ⅲ期可以再來一次，但中小公司經不起這樣的折騰。Afrezza退市，也許是不可避免。就看賽諾菲什么時候宣布放棄。MannKind要重整旗鼓，恐怕已經很難了。

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