pd-1免疫檢查點(diǎn)療法可以用于治療老年癡呆癥

慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)常見(jiàn)于各類神經(jīng)退行性疾病，而且是導(dǎo)致疾病惡化的重要因素。然而，雖然一些抗炎藥物與免疫抑制療法能夠減輕部分神經(jīng)退行性疾病的癥狀，但這些療法在臨床試驗(yàn)中大多以失敗而告終。在小鼠阿茲海默癥疾病模型中，單核細(xì)胞分化成的巨噬細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cns）聚集能夠保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷，然而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞的自發(fā)聚集不足以起到保護(hù)的作用。

最近，作者所在實(shí)驗(yàn)室利用五個(gè)家族性ad位點(diǎn)突變的阿茲海默癥小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)foxp3+ 的調(diào)節(jié)性t細(xì)胞（treg）的暫時(shí)性缺失能夠引發(fā)由ifn-gamma介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)以及大腦脈絡(luò)叢的激活（這是一種能夠引導(dǎo)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動(dòng)的途徑）。后續(xù)伴隨著巨噬細(xì)胞以及treg細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聚集，最終導(dǎo)致大腦皮層老年斑（主要成分是β淀粉樣蛋白）的清除以及神經(jīng)退化癥狀的改善。因此，作者認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過(guò)程中，系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)應(yīng)該能夠幫助大腦進(jìn)行損傷修復(fù)。

免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoints）是調(diào)節(jié)系統(tǒng)性免疫穩(wěn)態(tài)與耐受的信號(hào)通路。特定的免疫檢查點(diǎn)的阻斷，比如pd-1，能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。由于pd-1阻斷能夠引發(fā)ifn-gamma介導(dǎo)的癌癥免疫療法，結(jié)合上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者們猜測(cè)pd-1能否作為治療阿茲海默癥的免疫靶點(diǎn)。

為了驗(yàn)證這一猜想，作者們首先對(duì)10個(gè)月大阿茲海默癥模型小鼠（5xfad）注射抗-pd-1的抗體（對(duì)照組注射同型igg）。在首次注射7天之后，作者發(fā)現(xiàn)pd-1的阻斷能夠提高脾臟細(xì)胞中ifn-gamma+ cd4+ t細(xì)胞的比例。對(duì)其大腦的脈絡(luò)叢進(jìn)行基因表達(dá)的檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)其ifn-gamma表達(dá)水平的提高。這些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象說(shuō)明pd-1的阻斷能夠提高脈絡(luò)叢組織中ifn-gamma的表達(dá)水平。

之后，作者檢測(cè)了這一治療方法會(huì)不會(huì)引發(fā)巨噬細(xì)胞的聚集。通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組小鼠腦部的細(xì)胞成分，作者發(fā)現(xiàn)在pd-1阻斷之后會(huì)引發(fā)大量cd45highcd11b+ 細(xì)胞的聚集。之后，作者希望了解這些巨噬細(xì)胞的聚集是否依賴于ifn-gamma。因此，作者在進(jìn)行pd-1阻斷注射之前先進(jìn)行了ifn-gamma抗體阻斷。結(jié)果顯示，ifn-gamma的中和能夠降低巨噬細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的移動(dòng)。

下一步，作者檢測(cè)了這一療法是否會(huì)對(duì)阿茲海默癥的癥狀產(chǎn)生任何影響。作者按上述實(shí)驗(yàn)方法對(duì)10個(gè)月左右的ad小鼠進(jìn)行了刺激，1個(gè)月之后，通過(guò)對(duì)它們的空間學(xué)習(xí)能力以及記憶能力的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)pd-1的阻斷能夠有效緩解認(rèn)知能力的退化；另外，作者還觀察到pd-1處理組小鼠的大腦皮層老年斑的比例要明顯低于對(duì)照組，側(cè)面反映了這一療法的有效性。

綜上，作者通過(guò)一系列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了抗pd-1免疫檢查點(diǎn)療法治療阿茲海默癥的效果。

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