助力胃癌新療法的開發(fā)研究文章(翻譯日語醫(yī)學(xué)研究計劃書)

佚名 2024-05-14 02:05:29

助力胃癌新療法的開發(fā)研究文章

近日

，一項刊登于國際雜志mbio上的研究報告中

，來自喬治亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)

，一種在多半人群腸道中常見的細(xì)菌能夠利用胃腸道中存在的氫氣將促癌毒素注射到健康細(xì)胞中，這種依賴氫氣的細(xì)菌或許為開發(fā)抵御胃癌的新型療法和干預(yù)措施提供希望

。

每年有超過70萬人死于胃癌

，此前研究中研究人員通過研究證實了胃潰瘍

、胃癌和特定的幽門螺桿菌之間的關(guān)聯(lián)

，在所有的胃癌中

，幽門螺桿菌引發(fā)的胃癌占到了90%;研究者此前闡明了細(xì)胞毒素相關(guān)基因a和癌癥發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，這項最新研究中

，研究人員揭示了細(xì)菌如何利用氫氣作為能源來將caga注射到細(xì)胞中

，從而引發(fā)胃癌。

研究者maier說道

，人類腸道中存在很多微生物能夠產(chǎn)生氫氣

，而且還有能夠利用這些氫氣的微生物，這項研究的意義在于

，如果我們能夠改變個體腸道中的微生物菌群組成

，或許就能夠盡量減少腸道中氫氣的產(chǎn)生，從而就能夠減少有害細(xì)菌利用氫氣的機會

，這或許就能夠間接降低有害細(xì)菌引發(fā)胃癌的風(fēng)險

。

改變個體的腸道微生物組成聽起來非常復(fù)雜，但科學(xué)家們?nèi)缃袢缃衲軌蚶枚喾N方法來完成

，比如益生菌

、抗生素、營養(yǎng)體系甚至是糞便移植等

。盡管很多人群機體中攜帶有幽門螺桿菌

，其能夠在機體中慢慢發(fā)展幾十年最終導(dǎo)致癌癥，但這同時又為很多高風(fēng)險的患者提供了一定思路來采取多種預(yù)防性措施

，患者機體中攜帶caga且具有高度氫氣利用特性的幽門螺桿菌或許就能夠作為一種生物標(biāo)志物來預(yù)測患者機體未來的癌癥發(fā)生情況

。

此前研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，胃室中氫氣的存在對于細(xì)菌的生長非常重要

，但截止到本文研究發(fā)表之后

，研究者才發(fā)現(xiàn)這或許和癌癥發(fā)生存在強烈的相關(guān)性，細(xì)菌能夠通過一種名為氫化酶的酶類來調(diào)節(jié)從氫氣中來自的能量

，從而就會嚴(yán)重干擾宿主的細(xì)胞功能

，進而引發(fā)癌癥。如果氫位于胃粘膜中

，細(xì)菌就會利用它

，同時氫氣還是自然界中細(xì)菌的良好能源之一，但研究者目前并不清楚類似幽門螺桿菌的病原體是否能夠以相同的方式來將毒素注射到宿主細(xì)胞體內(nèi)并對其進行損害

。

當(dāng)然

，并不是所有的細(xì)菌都會引發(fā)癌癥，但很多攜帶caga的細(xì)菌被認(rèn)為具有致癌性

，利用來自人類機體的胃部細(xì)胞

，研究者wang分析了不同的幽門螺桿菌感染細(xì)胞的氫化酶的活性，這些不同的幽門螺桿菌包含促癌和非致癌的細(xì)菌

，研究者在促癌菌株感染的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了高水平的氫化酶活性

，利用遺傳工程技術(shù)敲除了包含氫化酶誘導(dǎo)基因的dna片段后

，研究者發(fā)現(xiàn)，這些菌株就不能再講促癌毒素注射到胃部細(xì)胞中了

。后期研究者希望在體外模型中進行更為深入的研究

，從而開發(fā)出更多治療胃癌的新型策略。

翻譯日語醫(yī)學(xué)研究計劃書

研究內(nèi)容：Lin28/miR-107は胃癌細(xì)胞との化學(xué)療法敏感性の関系及びメカニズムの研究

研究目的：胃癌中期?末期の5年生存率がまだ低く

、その中の大部分が化學(xué)療法により

、薬剤耐性をもたらした結(jié)果であるので、胃癌細(xì)胞薬耐性に対する研究が胃癌治療において重大な意味を持つことを考えられます

。癌干細(xì)胞は活発なDNA修復(fù)能力

、高いアデノシン三リン酸（ATP）結(jié)合カセット（ABC）輸送體、放射線抵抗性

、抗アポトーシス等の特性を持っているので

、癌干細(xì)胞も薬剤耐性を持っているかもしれません。
我算是盡力了

，太專業(yè)了

，本身不是學(xué)醫(yī)的，理解起來有些難度

，高表達(dá)是什么意思

？

熱點綜述 | circRNA在癌癥和腫瘤學(xué)中的新作用

在過去的十年中，環(huán)狀RNA (circRNAs)作為一大類主要是非編碼RNA分子出現(xiàn)

，通過不同的作用機制在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用

。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》發(fā)表了題為“The emerging roles of circRNAs ?in cancer and oncology”的綜述文章

，回顧了目前關(guān)于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生

、調(diào)節(jié)和功能的知識，以及它們作為生物標(biāo)記物

、治療劑和藥物靶點的臨床潛力

。

circRNA的生物生成依賴于典型的剪接體機制，但其效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)的線性剪接

。然而

，一旦circRNAs形成，它們就特別穩(wěn)定

，并能在細(xì)胞質(zhì)中積累

。

典型RNA剪接通過內(nèi)含子將上游5′剪接位點（剪接供體）連接到下游3′剪接位點（剪接受體），導(dǎo)致相鄰?fù)怙@子之間的內(nèi)含子被移除

。然而

，許多前mRNA可以進行反剪接，即下游剪接供體與上游剪接受體相連接

，跨越一個或多個外顯子

，產(chǎn)生一個共價封閉的circRNA

。對于許多基因來說，前mRNA的線性剪接和反剪接之間會發(fā)生競爭

，有幾個因素會影響這兩種剪接方式的平衡。在癌癥中

，這種平衡經(jīng)常被破壞

，導(dǎo)致circRNA的表達(dá)失調(diào)。

反向剪接需要在下游剪接供體和上游剪接受體位點兩側(cè)的內(nèi)含子上繞圈

，使這些剪接位點接近

，并產(chǎn)生外顯子circRNAs（EcircRNAs）；或者

，如果內(nèi)含子保留在環(huán)中

，則產(chǎn)生外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EIciRNAs）。反向內(nèi)含子重復(fù)序列（如Alu元件）

、非重復(fù)互補序列或RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的二聚化可促進環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形成

。

一種新型的circRNAs，即readthrough?circRNAs

，是通過轉(zhuǎn)錄終止的失敗而產(chǎn)生的

，轉(zhuǎn)錄本由此延伸到下游基因并隨后反向擴增。因此

，circRNA可以包含來自相鄰基因的外顯子

。轉(zhuǎn)錄終止的整體效率已被證明在癌癥中發(fā)生了改變，這增加了readthrough circRNAs影響疾病表型的可能性

。

由于易位連接上游和下游內(nèi)含子中互補序列的并置

，染色體易位可導(dǎo)致融合circRNAs（f-circRNAs），這可能獨立于其融合蛋白對應(yīng)物而促進癌癥的發(fā)展

。與致癌融合蛋白結(jié)合

，f-circRNA甚至可以促進體內(nèi)白血病的進展。

此外

，circRNA可以通過其宿主基因啟動子的超甲基化或改變組蛋白修飾而經(jīng)歷癌癥特異性轉(zhuǎn)錄沉默

。

EcircRNAs主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在細(xì)胞核中

。circRNAs如何從細(xì)胞核中輸出尚不完全清楚

，但ATP依賴的RNA螺旋酶DDX39A和剪接體RNA螺旋酶DDX39B已被證明參與這一過程，其方式取決于circRNA的長度

。此外

，N6-甲基腺苷（m6A）修飾經(jīng)常出現(xiàn)在circRNA中，并被證明會影響其出核

。

circRNA對線性RNA降解機制有抵抗力

，circRNA降解的機制尚待完全闡明

。例如ciRS-7（也稱為CDR1as），可以通過依賴于特定miRNA的高度互補結(jié)合位點miR-671的方式降解

，該位點可以觸發(fā)Argonaute 2（AGO2）對產(chǎn)生的雙鏈RNA雙鏈體的切割

，Argonaute 2是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物的關(guān)鍵成分。在一個更全面的層面上

，核內(nèi)核糖核酸酶與circRNA降解有關(guān)

。此外，高度結(jié)構(gòu)化的circRNAA可能會受到ATP依賴性解旋酶UPF1和G3BP1介導(dǎo)的降解

，其降解方式可能取決于G3BP1固有的內(nèi)切核酸酶活性

。

circRNA發(fā)揮其功能從而影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制多種多樣。circRNA的序列和穩(wěn)定性

、轉(zhuǎn)錄后修飾

、二級結(jié)構(gòu)以及它們的積累方式和定位決定了它們的功能。

MicroRNA sponging

。位于細(xì)胞質(zhì)中的circRNAs可以通過對miRNAs的海綿化作用參與轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控

，從而阻止特定的miRNAs與靶mRNAs相互作用并抑制它們。最好的miRNA海綿候選者ciRS-7含有超過60個miR-7結(jié)合位點，可能在某些組織中作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用。然而

，ciRS-7在癌細(xì)胞中作為ceRNA發(fā)揮作用的觀點受到了挑戰(zhàn)

，在推斷circRNA的miRNA海綿特性時，應(yīng)考慮該領(lǐng)域的一些爭議。CircHIPK3是另一個具有潛在海棉特性的circRNA的例子，它可能結(jié)合幾種不同的miRNA，包括抑制腫瘤的miR-124

，沉默這種circRNA可以抑制細(xì)胞生長。

蛋白質(zhì)相互作用

。一些circRNAs可以與RBP相互作用

，起到蛋白質(zhì)海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質(zhì)接近

，或者可以將蛋白質(zhì)招募到特定的亞細(xì)胞隔室

。例如一種在HeLa細(xì)胞中具有蛋白質(zhì)海綿特性的circRNA，即circPABPN1

，它與線性 PABPN1 mRNA競爭結(jié)合ELAV1（也稱為HuR）

，從而抑制PABPN1翻譯。

circRNA的翻譯

。檢測circRNA衍生肽或蛋白質(zhì)的實驗存在許多缺陷

，因此應(yīng)仔細(xì)設(shè)計。作為一個類別，circRNAs通常被認(rèn)為是非編碼的

；然而

，包括circ-ZNF609和circMbl在內(nèi)的特定circRNA含有內(nèi)部核糖體進入位點（IRES），可以進行不依賴于cap的翻譯

，而包括circARHGAP35在內(nèi)的其他circRNA可以進行m6A依賴翻譯

。一些circRNA，包括一個來源于E-鈣粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名為circ-E-Cad）

，編碼在癌癥中具有潛在功能相關(guān)性的獨特肽

，本綜述稍后將進一步討論。circRNA還可以編碼與癌癥功能相關(guān)的較大蛋白質(zhì)（如circARHGAP35和circMAPK1產(chǎn)生的致癌蛋白質(zhì)）

。此外

，來源于病毒的circRNA可以被翻譯

，如來源于人乳頭瘤病毒的circE7

，其在宮頸癌和頭頸癌中大量表達(dá)并具有致癌活性。

circRNA主要是在疾病背景下研究的

，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理條件下具有重要功能

。在這里，我們關(guān)注與癌癥相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程

。有趣的是

，多項研究指出了特定circRNA在維持胚胎和成人干細(xì)胞的干細(xì)胞和多能干細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，而其他研究表明circRNA是干細(xì)胞分化和組織發(fā)育

、維持和恢復(fù)的重要決定因素

。

在致癌轉(zhuǎn)化過程中，經(jīng)常觀察到從頭獲得的干細(xì)胞和發(fā)育基因表達(dá)程序

，由此產(chǎn)生的細(xì)胞具有無限的自我更新潛力

。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制時在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用

。例如

，circ-ZNF609已在癌癥中被廣泛研究，并顯示通過增強肝癌細(xì)胞的干性促進肝癌的發(fā)生

。在機制上

，circ-ZNF609通過分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC細(xì)胞中的Hedgehog信號，其參與Hedgehog信號通路轉(zhuǎn)錄因子GLI2的轉(zhuǎn)錄后沉默

。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外兩個分別調(diào)節(jié)肝癌和膠質(zhì)瘤中腫瘤干細(xì)胞特性的circRNA的例子

。此外，來源于E-鈣粘蛋白前體mRNA的circ-E-Cad編碼肽C-E-Cad

，與EGFR相互作用并激活下游STAT3信號

，從而促進癌細(xì)胞增殖、存活和侵襲，從而有助于維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的癌干細(xì)胞狀態(tài)

。源自致癌病毒的circRNAs也可能誘發(fā)癌癥干細(xì)胞的特性

，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一個例子。

除了癌細(xì)胞干性之外

，在所有常見的癌癥類型和許多罕見的惡性腫瘤中都觀察到廣泛的circRNA表達(dá)失調(diào)

，在快速增殖的癌細(xì)胞中circRNA水平通常降低。

調(diào)控細(xì)胞周期的circRNA

。已發(fā)現(xiàn)許多單獨的環(huán)狀RNA促進細(xì)胞周期進展

。研究者們發(fā)現(xiàn)許多circRNA是細(xì)胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL

，對于這些circRNAs

，用短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的敲除法也觀察到了類似的表型。對circFAM120A進一步的機制分析

，發(fā)現(xiàn)這種circRNA通過競爭性地與IGF2BP2（一種翻譯抑制劑）結(jié)合

，促進了來自其宿主基因FAM120A（一種參與AKT信號通路的腫瘤基因）的mRNA的有效翻譯，盡管circRNA的含量比mRNA少

。這一發(fā)現(xiàn)意味著IGF2BP2優(yōu)先與circRNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合

，而circFAM120A的m6A修飾被證明是其增強IGF2BP2結(jié)合能力的原因。與FAM120A一樣

，MAPK1是一個直接參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌基因

，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。在肺鱗癌中

，源自TP63基因的circRNA的上調(diào)

，circTP63也能促進細(xì)胞增殖。Circ-ZNF609還通過調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換直接參與細(xì)胞周期

。CircPVT1來自非編碼的PVT1基因座

，是另一個在癌癥中被廣泛研究的circRNA，大多數(shù)研究表明其致癌活性是通過增強細(xì)胞周期的進展

。

circRNA與細(xì)胞凋亡或自噬

。盡管獲得了大量的遺傳和表觀遺傳畸變，避免細(xì)胞凋亡是癌細(xì)胞繼續(xù)增殖的關(guān)鍵--因此也是腫瘤生長的關(guān)鍵

。許多單獨的circRNAs已經(jīng)被證明可以通過抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮作用

。后者的一個例子是circ-Foxo3，它與MDM2結(jié)合并阻止其與FOXO3相互作用

，從而抑制其宿主基因的蛋白體產(chǎn)物的泛素介導(dǎo)的蛋白體降解

。自噬是另一個在癌癥中起重要作用的過程，已證明可促進自噬的circRNA實例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1

。

參與血管生成的circRNA

。血管生成是癌細(xì)胞進入血管系統(tǒng)并隨后轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。在膀胱癌中，circHIPK3的下調(diào)與侵襲性腫瘤表型和不利的臨床結(jié)果有關(guān)

，可能反映了這種circRNA在血管生成和轉(zhuǎn)移中的抑制作用

。circHIPK3已被證明能海綿化miR-558，鑒于它與啟動子區(qū)域結(jié)合并上調(diào)HPSE的轉(zhuǎn)錄

，其具有miRNA的非經(jīng)典功能

。HPSE編碼肝素酶，這是一種內(nèi)切糖苷酶

，可裂解細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)硫酸肝素蛋白多糖

，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放，兩者都是重要的促血管生成因素

。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一個例子

。相反，circRNA可以誘導(dǎo)血管生成

，例如circ-CCAC1在膽管癌中的應(yīng)用和circPOK在肉瘤中的應(yīng)用

。

circRNA與無限增殖。保護染色體末端的端粒對于癌細(xì)胞無限增殖的能力至關(guān)重要

，一些circRNA被認(rèn)為可以影響端粒酶的活性

，包括circMEG3和circWHSC1

。

circRNA與細(xì)胞能量

。癌細(xì)胞需要重新規(guī)劃它們的能量代謝，以便在氧氣和葡萄糖供應(yīng)的波動條件下不斷為細(xì)胞的生長和分裂提供能量

。α-烯醇化酶由ENO1編碼

，是一種重要的糖酵解酶，有助于癌癥的進展

。有趣的是

，該基因還產(chǎn)生一種circRNA：circ-ENO1，已被證明通過分泌miR-22-3p促進糖酵解和肺腺癌的進展

，導(dǎo)致其線性mRNA對應(yīng)物的上調(diào)

。而circATP2B1則是促進糖酵解的另一個例子。

circRNA和腫瘤免疫監(jiān)測

。免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)各種保護性反應(yīng)以對抗腫瘤的發(fā)展

，內(nèi)源性circRNA通過結(jié)合和抑制蛋白激酶R（PKR）參與抑制先天性免疫反應(yīng)。核酸傳感器RIG-I也可以檢測到外源（但不是內(nèi)源性）circRNA

，它誘導(dǎo)I型和III型干擾素應(yīng)答

。circNDUFB2通過破壞其解旋酶和CARD結(jié)構(gòu)域之間的分子內(nèi)相互作用來激活RIG-I，從而增強了RIG-I和線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）之間的相互作用

，從而增強了NSCLC細(xì)胞的免疫原性

。來自小鼠模型的數(shù)據(jù)證實了這些發(fā)現(xiàn)。

circRNA在侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴散是癌癥最致命的方面

。EMT是腺癌進展的關(guān)鍵過程之一

，并已被證明其由若干circRNA和circRNA生物發(fā)生因子促進。其他已被證明促進轉(zhuǎn)移的circRNA包括分別來自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA

。

circRNA通常以組織特異性甚至細(xì)胞類型特異性的方式表達(dá)

。此外，許多單個的circRNA在腫瘤中相對于相鄰非惡性組織有差異表達(dá)

，并與某些臨床特征相關(guān)

，如腫瘤大小、組織學(xué)分級

、淋巴結(jié)

、轉(zhuǎn)移（TNM）分期等。這些發(fā)現(xiàn)突出了circRNA作為有前途的診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物的重要性

，其在生物流體（如血漿

、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測性進一步證實了這一點。

circRNA作為預(yù)后生物標(biāo)志物

。 ciRS-7被認(rèn)為是通過在癌細(xì)胞中海綿化miR-7而發(fā)揮癌基因的功能

，并與大多數(shù)癌癥類型的預(yù)后不良有關(guān)。然而

，2020年公布的數(shù)據(jù)顯示

，經(jīng)典癌基因驅(qū)動型腺癌的癌細(xì)胞中完全沒有這種circRNA。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎相互矛盾

，但ciRS-7在位于這些腫瘤內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞中非常豐富

，并且在包括結(jié)腸、乳腺和肺在內(nèi)的多種腺癌中

，高比例的基質(zhì)細(xì)胞是一個強有力的獨立預(yù)后因素

。在一些研究中被認(rèn)為是預(yù)后生物標(biāo)志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。盡管circRNA的 panels或signatures被證明可能是更可靠的生物標(biāo)志物

，但是單獨的circRNA也可能具有預(yù)后價值

。

circRNA作為診斷生物標(biāo)記物。有證據(jù)表明circRNA具有區(qū)分癌癥亞型的潛力

，這通常有助于指導(dǎo)治療決策

。例如，在非小細(xì)胞肺癌中

，circACVR2A的低表達(dá)和circCCNB1的高表達(dá)可能分別有助于區(qū)分腺癌和鱗狀細(xì)胞癌

。此外，circRNAs也可以被非侵入性地檢測

，并可能被用于診斷

。

circRNA作為預(yù)測性生物標(biāo)記物

。通過預(yù)測對治療的反應(yīng)，circRNA可以幫助臨床醫(yī)生在限制毒性的同時實現(xiàn)最佳患者結(jié)局

。例如在乳腺癌和前列腺癌中

，可以通過測量特定circRNA的表達(dá)水平來預(yù)測內(nèi)分泌治療反應(yīng)。circRNA的表達(dá)水平也可能有助于預(yù)測對各種化療藥物的反應(yīng)

。例如

，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表達(dá)和N分期

，可以預(yù)測對含多西紫杉醇的誘導(dǎo)化療的不同反應(yīng)

。此外，臨床前研究表明

，circRNA也在免疫治療抵抗中發(fā)揮作用

。circRNA還可能用于預(yù)測未來治療的不良反應(yīng)，有數(shù)據(jù)表明circRNA作為各種毒性的保護劑或介導(dǎo)劑的功能作用

。

用于早期檢測的circRNA

。鑒于大多數(shù)癌癥一旦轉(zhuǎn)移就無法治愈，早期癌癥檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵

。由于其高穩(wěn)定性和組織特異性表達(dá)

，circRNA作為早期癌癥檢測的微創(chuàng)生物標(biāo)記物具有巨大潛力。一項多中心研究的數(shù)據(jù)表明

，基于血漿的circRNA生物標(biāo)記物在早期檢測HCC方面表現(xiàn)良好

，在區(qū)分HBV相關(guān)HCC患者與非HCC患者方面的準(zhǔn)確性高于甲胎蛋白。circRNA也被證明富含血清外小體

，并具有早期診斷結(jié)直腸癌的潛力

，而另一項研究顯示

，來自血清細(xì)胞外小泡的兩種circRNA

，circHIPK3和circSMARCA5,，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的早期診斷中具有強大的潛力

。

circRNA功能喪失療法

。circRNA在腫瘤發(fā)生中的既定功能作用將其確定為抗癌治療的明顯靶點。使用反義技術(shù)可以選擇性地抑制或降解致癌的circRNA

。一種選擇是使用CRISPR–Cas9系統(tǒng)

，但是涉及倫理及不可預(yù)測的選擇性剪接事件風(fēng)險；可以選擇RNA干擾

、CRISPR–Cas13系統(tǒng)等更常見的方式進行

。目前為止，大多數(shù)功能缺失的研究都是在臨床前動物模型中使用RNAi進行circRNA敲除

，并且還沒有circRNA靶向治療進入臨床試驗

。

circRNA功能獲得療法

。新的癌癥治療也可能基于circRNA功能的獲得，或者通過天然腫瘤抑制因子circRNA的過度表達(dá)

，或者通過含有腫瘤抑制因子的人工circRNA的表達(dá)

。在臨床前研究中，最常見的方法是提供含有重復(fù)miRNA結(jié)合位點的circRNA

，它可以作為致癌miRNA的ceRNAs

。此外，circRNA所發(fā)揮的治療作用并不局限于RNA元素

，還可以是蛋白質(zhì)

。

鑒于大多數(shù)circRNA的表達(dá)水平非常低，并且可能是非功能性的

，未來的研究應(yīng)更關(guān)注研究中circRNA的豐度

。此外，作者鼓勵旨在解決作用機制和病理生理作用的研究

。考慮到m6A修飾已被證明能增強某些circRNA的蛋白質(zhì)吸附和翻譯潛能

，研究circRNA轉(zhuǎn)錄后化學(xué)修飾的功能相關(guān)性也將很重要。

盡管circRNAs在癌癥中的作用機制和病理生理作用存在爭議

，但這些分子作為診斷

、預(yù)后和預(yù)測性生物標(biāo)記物仍具有特殊的前景。

目前circRNA表達(dá)譜僅在有限數(shù)量的癌癥實體中得到全面分析

，而 circRNA表達(dá)譜與驅(qū)動癌基因突變之間的關(guān)系通常知之甚少

。此外，由于技術(shù)挑戰(zhàn)

，缺乏單細(xì)胞水平和空間分辨率的circRNA表達(dá)數(shù)據(jù)

。這些研究對于理解circRNA的功能以及推動未來生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展至關(guān)重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻(xiàn)

Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.

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