仿制藥“生物等效性”---讓科研更加“沉穩(wěn)”

不論是"三年緩期執(zhí)行"還是"藥改迎來(lái)春天"，食藥總局的大體思路似乎越來(lái)越清晰："精兵簡(jiǎn)政，去偽存真"。而行內(nèi)常常議論的"生物等效性"研究到底如何開展問題，似乎也將得到清晰的答案。

27日，藥審中心發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿，這一征求意見稿的發(fā)布似乎在告訴我們"準(zhǔn)備好資金、準(zhǔn)備好時(shí)間，好好做試驗(yàn)去吧"。

國(guó)家為何越來(lái)越強(qiáng)調(diào)"一致性"、"生物等效性"？

由于仿制藥從前期研發(fā)、臨床試驗(yàn)、上市前的審批，到批準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)、銷售等諸多環(huán)節(jié)都存在著問題，上市后再評(píng)價(jià)基本沒有或很少涉及生物等效性監(jiān)測(cè)與再評(píng)價(jià)，致使國(guó)產(chǎn)藥品與原研藥、上市后的藥品與審批時(shí)的藥品、不同廠家的同種藥品、同一廠家不同批次的藥品不一定具有生物等效性，最終導(dǎo)致醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在藥品篩選和臨床用藥以及患者自行購(gòu)買時(shí)都可能用到與原研藥生物性不等效的藥品，直接影響了用藥的安全性和有效性。

我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，市場(chǎng)集中度以及盈利水平偏低，抗風(fēng)險(xiǎn)能力弱。目前我國(guó)制藥企業(yè)達(dá)4000多家，其中中小型企業(yè)不少于80%。這種狀況造成了部分小企業(yè)為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，只好將資源分散于更多的項(xiàng)目，儲(chǔ)存藥品文號(hào)來(lái)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，另外，由于過度關(guān)注產(chǎn)品定價(jià)階段的排他性，而忽視產(chǎn)品本身的臨床使用狀況盲目開發(fā)，造成了大量低水平重復(fù)申報(bào)。

國(guó)家對(duì)藥品申報(bào)門檻和監(jiān)管力度的提高，勢(shì)必會(huì)使一部分企業(yè)面臨"二次就業(yè)"，醫(yī)藥行業(yè)是否會(huì)"重新洗牌"也未嘗可知，與此同時(shí)，從我國(guó)醫(yī)藥體制的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展而言，國(guó)家的一系列政策可能會(huì)使醫(yī)藥行業(yè)快速完成"精兵簡(jiǎn)政"。

"生物等效性試驗(yàn)"的意義何在

生物等效性試驗(yàn)在藥品研發(fā)過程中發(fā)揮著非常重要的作用。仿制口服固體制劑， 需要在藥學(xué)一致的前提下與原研藥進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ，驗(yàn)證其與原研產(chǎn)品是否生物等效 ，即在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致，進(jìn)而確認(rèn)其臨床可替代性。

因此，作為保證仿制藥與原創(chuàng)藥、上市藥品變更前后產(chǎn)品有著相同的安全性和有效性的研究方法，它涉及到人體試驗(yàn)，所以也是一個(gè)需要仿制藥品申請(qǐng)人耗費(fèi)大量人力、財(cái)力和時(shí)間的研究過程，它增加了研究者的研發(fā)成本，延長(zhǎng)了申請(qǐng)人的注冊(cè)周期，延緩了產(chǎn)品上市銷售速度。

我國(guó)是仿制藥大國(guó)，也是全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)。開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，全面提高仿制藥質(zhì)量是《國(guó)家藥品安全"十二五"規(guī)劃》的重要任務(wù)，也是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2013——2015年主要開展的工作之一，被列入《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》，此項(xiàng)工作對(duì)于保障公眾用藥安全具有重要意義。

何種情況下，"生物等效性試驗(yàn)豁免"？

由于生物等效性試驗(yàn)會(huì)耗費(fèi)大量人力、財(cái)力和時(shí)間，它增加了研究者的研發(fā)成本，延長(zhǎng)了申請(qǐng)人的注冊(cè)周期，延緩了產(chǎn)品上市銷售速度。所以，何種情況下生物等效性試驗(yàn)可以得到豁免對(duì)于企業(yè)來(lái)說至關(guān)重要。在我國(guó)現(xiàn)行的藥品注冊(cè)制度中，并沒有明確提出生物等效性實(shí)驗(yàn)豁免。以 BCS 為基礎(chǔ)，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度，就變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響進(jìn)行綜合分析后，可以考慮免除生物等效性研究。

品種即使符合生物豁免的條件，企業(yè)敢不做"生物等效性試驗(yàn)"嗎？

隨著藥改的快速推進(jìn)，"拼速度"的時(shí)代即將過去，提前做國(guó)外三期臨床產(chǎn)品成為了一種人力物力的浪費(fèi)。產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良，科研做的仔細(xì)、做的精已成為我國(guó)藥審部門審核申報(bào)材料的主要內(nèi)容。那么問題來(lái)了，如果大家所做的同一品種，即使在條件上符合生物豁免條件，只要有一家做了生物等效性試驗(yàn)而其他家未做，那么優(yōu)勢(shì)就存在了，而其他家為了防止自己的產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力落后，勢(shì)必也會(huì)做一些"不必要"的生物等效性試驗(yàn)，不但要做，而且還要"做好"，在為了"做好"的同時(shí)，一些"不好的事情"也可能隨之而來(lái)。比如，對(duì)于某些特定品種，體外溶出度測(cè)定法就可以證明的生物等效性，如果有企業(yè)使用了成本高、耗時(shí)長(zhǎng)的藥代動(dòng)力學(xué)法進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，當(dāng)藥審中心審批材料時(shí)，傾向于后者的概率就會(huì)大大提高。隨著《征求意見稿》的發(fā)布，藥審中心也似乎在明確的告訴大家，使用等級(jí)最高的方法來(lái)做"生物等效性"是"極好的"。

"生物等效性試驗(yàn)"方法有哪些？

FDA推薦的生物等效性試驗(yàn)方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列如下：

（1）（i）藥代動(dòng)力學(xué)法：測(cè)量生物樣本（如全血，血漿，血清，或其他生物樣本）中藥物的活性成份，或其代謝產(chǎn)物的濃度與時(shí)間的關(guān)系；（ii）體外法：此種方法具有已確立好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，可用于預(yù)測(cè)人體生物利用度的相關(guān)數(shù)據(jù)；（2）人體體內(nèi)法：測(cè)量尿樣樣本中藥物的活性成份，或其代謝產(chǎn)物的濃度與時(shí)間的關(guān)系；（3）藥效法：測(cè)量藥物的活性成份，或其代謝產(chǎn)物的即時(shí)藥效與時(shí)間的關(guān)系。應(yīng)用此種方法，藥物效果必須能夠被準(zhǔn)確地、精確地、重復(fù)性地測(cè)出；（4）臨床試驗(yàn)法：通過設(shè)計(jì)良好的臨床比較試驗(yàn)，以綜合的療效終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)確立生物等效性。這種方法在準(zhǔn)確性、敏感性和重復(fù)性上，較之其它方法有欠缺；（5）體外方法（通常為體外溶出度測(cè)定法）：能夠確保體內(nèi)生物利用度；（6）FDA認(rèn)可的任何其它用于測(cè)量生物利用度和生物等效性的方法。

藥代動(dòng)力學(xué)法是目前公認(rèn)的最佳方法。一般認(rèn)為，此法在準(zhǔn)確度、精確度、 重復(fù)度上最為良好。而行業(yè)做的較多的"體外溶出度測(cè)定法"相對(duì)而言證明力度較弱，但其可操作性及經(jīng)濟(jì)性是大大優(yōu)于"藥代動(dòng)力學(xué)法"的。27日發(fā)布的《征求意見稿》直接將"藥代動(dòng)力學(xué)法"設(shè)定為征求意見，足見食藥總局藥審中心對(duì)我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重視以及實(shí)施的決心。

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