抗癌藥物的伴隨診斷，NGS伴有何種角色
？

佚名 2024-05-14 21:35:54

伴隨診斷（CDx），是指采用體外診斷設(shè)備（試劑）或影像學(xué)工具

，為治療性的產(chǎn)品提供安全、有效的指示作用；顯而易見伴隨診斷已經(jīng)成為腫瘤學(xué)家（腫瘤科醫(yī)生）必不可少的工具

。根據(jù)分析師的預(yù)測(cè)，全球體外診斷市場(chǎng)將從2014年的31.4億美元增加到2019年的87.3億美元

。

在藥物臨床試驗(yàn)階段

，伴隨診斷具有很好的用藥指導(dǎo)作用

，一方面可以提高治療的響應(yīng)準(zhǔn)確度

；另一方面通過對(duì)患者的用藥分層預(yù)測(cè)和識(shí)別用藥人群

，節(jié)省患者的用藥開支。

伴隨診斷測(cè)試不僅能夠檢測(cè)到分子靶標(biāo)的存在

，還可以監(jiān)視藥物在治療過程中的脫靶現(xiàn)象

，預(yù)測(cè)藥物的不良反應(yīng)及潛在毒性

。

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對(duì)于制藥企業(yè)而言

，在藥物開發(fā)的過程中采用伴隨診斷（CDx）可以有效地提高受試藥物在臨床試驗(yàn)中的成功率

。

研究者分析了1998年到2012年期間的用藥數(shù)據(jù)：對(duì)199種獨(dú)特的藥物化合物在676例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者身上的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

，并建立了藥物風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。數(shù)據(jù)顯示

，在藥物被批準(zhǔn)之前

，III臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)中最大的障礙

，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示III試驗(yàn)的成功率僅有28%

；然而通過基于伴隨診斷開發(fā)的生物標(biāo)志物指導(dǎo)試驗(yàn)

，成功率能夠提高到62%

。

因此

，調(diào)查者認(rèn)為

，在藥物III臨床試驗(yàn)過程中采用伴隨診斷

，可以有效地提高藥物臨床試驗(yàn)的成功機(jī)會(huì)

。

監(jiān)管者怎么看？

FDA腫瘤科II類治療產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)管官Patricia Keegen博士表示

，F(xiàn)DA要求新藥在部分特殊性遺傳基因或生物靶標(biāo)上進(jìn)行伴隨診斷，目前只是針對(duì)患有癌癥或某些疾病的患者而不是所有病人都必須采取伴隨診斷

。毋庸置疑，伴隨診斷是有益于患者治療

，甚至可能監(jiān)控到對(duì)藥物不耐受甚至是副作用的患者，為此FDA將伴隨診斷列為III醫(yī)療器械（最嚴(yán)格的醫(yī)械審核標(biāo)準(zhǔn)）

，每一款伴隨診斷的試劑在上市前必須經(jīng)過FDA的PMA（上市前申請(qǐng)?jiān)S可）。

2014年8月6日

，F(xiàn)DA終于完成了從2011年開始修訂的行業(yè)期待已久的《體外伴隨診斷試劑指南》（Guidance for Industry and FDA Staff: In Vitro Companion Diagnostic Devices）。該指南明確規(guī)定：FDA將不再批準(zhǔn)在要求進(jìn)行IVD伴隨診斷情況下

，在診斷試劑未被批準(zhǔn)時(shí)或者診斷不合格的治療性產(chǎn)品。

藥企和診斷試劑的親密合作將成為FDA批準(zhǔn)“藥企--診斷”產(chǎn)品的關(guān)鍵推動(dòng)力

，或者說體外診斷公司加入藥企將成為后者產(chǎn)品開發(fā)的催化劑

。目前全球知名的診斷試劑開發(fā)商有羅氏診斷

、雅培實(shí)驗(yàn)室

、安捷倫公司

、凱杰

、賽默飛世爾和米利亞德基因公司（Myriad Genetics）

。

治療方案的選擇

然而

，目前市場(chǎng)上還沒有一款基于NGS的用于腫瘤伴隨診斷的試劑

。目前市場(chǎng)上所有批準(zhǔn)的測(cè)試皆是基于PCR

、免疫組學(xué)、原位雜交等技術(shù)

。

盡管最近FDA正在考慮是否授予基于Illumina公司的MiSeqDx平臺(tái)進(jìn)行囊性纖維化患者的分型和診斷，但是DAKO的顧問Jan Tr?st J?rgensen先生在2013年向歐洲生物病理學(xué)會(huì)提議

，在采用NGS進(jìn)行靶向抗癌藥物的伴隨診斷前，仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。

Foundation Medicine公司（FMI）認(rèn)為

，基于癌癥基因組特征的方法必須可以幫助醫(yī)生檢測(cè)到病人治療情況，以及具有針對(duì)患者且能夠改善治療的備選個(gè)體化治療方案

，否則開展伴隨診斷也沒有什么意義

。

FMI的首款臨床試驗(yàn)產(chǎn)品是對(duì)整個(gè)編碼區(qū)內(nèi)癌癥相關(guān)的315個(gè)基因和28個(gè)經(jīng)常導(dǎo)致重排或者突變的內(nèi)含子基因進(jìn)行進(jìn)測(cè)序。根據(jù)目前的科學(xué)報(bào)道和臨床文獻(xiàn)

，發(fā)現(xiàn)上述基因是導(dǎo)致實(shí)體瘤的主要突變基因。

TRK融合癌癥

2015年7月份

，美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥研究中心和致力于開發(fā)高選擇性藥物的生物醫(yī)藥公司Loxo Oncology共同發(fā)布了用于治療有關(guān)TRKA，TRKB或TRKC蛋白質(zhì)的基因的變化的晚期實(shí)體瘤癌癥患者的數(shù)據(jù)

，描繪了首例采用LOXO-101進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)對(duì)原肌球蛋白受體激酶（TRK）的效果反應(yīng)。10月份該公司宣布招募LOXO-101的2期“籃子”臨床試驗(yàn)的第一批受試者

，要求受試者為TRK融合的晚期癌癥患者

?div id="jfovm50" class="index-wrap">！盎@子”試驗(yàn)是一種新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

，招募患者是根據(jù)癌癥的共同的遺傳學(xué)特征

，而不是根據(jù)解剖學(xué)特點(diǎn)

。

LOXO-101是臨床上唯一的選擇性TRK抑制劑

。據(jù)了解