揭示抗體在控制肺結(jié)核中的作用

揭示抗體在控制肺結(jié)核中的作用

論文共同第一作者、拉根研究所研究員lenette lu博士說，“到2030年終結(jié)肺結(jié)核是世界衛(wèi)生組織新實施的可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)之一。一種更加有效地抵抗肺結(jié)核的疫苗可能能夠?qū)嵸|(zhì)上促進這一目標(biāo)實現(xiàn)，影響著全世界每3名肺結(jié)核患者當(dāng)中的將近1名和解決hiv感染者的主要殺手?！?/p>

當(dāng)前唯一獲得的抵抗肺結(jié)核菌感染的預(yù)防措施---bcg疫苗---自從二十世紀(jì)二十年代以來就被人們使用;但是它抵抗肺結(jié)核的有效性總是無法確定的。bcg疫苗被認為通過激活細胞免疫反應(yīng)來發(fā)揮作用，這種細胞免疫反應(yīng)是通過肺結(jié)核菌直接感染的t細胞和巨噬細胞等特定的免疫細胞來執(zhí)行的。之前對抗體在針對肺結(jié)核菌的免疫反應(yīng)中可能發(fā)揮的作用的研究產(chǎn)生相互沖突的結(jié)果，但是在這項新的研究中，在麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)系研究員galit alter博士和哈佛陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院研究員sarah fortune博士的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員采用了一種新的方法。

除了結(jié)合到靶病原體和對它們進行標(biāo)記以便被免疫系統(tǒng)破壞之外，抗體也直接通過結(jié)合一種被稱作fc受體的細胞表面蛋白來激活先天免疫系統(tǒng)中殺死病原體的細胞。研究人員分析了來自22名潛伏性肺結(jié)核患者和20名活動性肺結(jié)核患者的肺結(jié)核特異性抗體的70種不同的與fc介導(dǎo)的抗體功能相關(guān)聯(lián)的特征。他們首先鑒定出區(qū)分這兩組參與者抗體的9種特征，而進一步的研究鑒定出最好地區(qū)分這兩組參與者的生物標(biāo)志物。

一種fc介導(dǎo)的免疫功能的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)物是結(jié)合到抗體上的被稱作聚糖(glycan)的化合物，其中聚糖是由糖分子組成的;糖基化模式上的顯著差異被發(fā)現(xiàn)明確地區(qū)分潛伏性肺結(jié)核抗體和活動性肺結(jié)核抗體。為了證實在初始的來自南非的這組參與者體內(nèi)獲得的這些結(jié)果，研究人員對來自美國德克薩斯州和墨西哥的20人---10人患上潛伏性肺結(jié)核，10人患上活動性肺結(jié)核---的抗體開展類似的分析，并且取得相同的結(jié)果。進一步的實驗揭示出將潛伏性肺結(jié)核抗體加入到被肺結(jié)核菌感染的人巨噬細胞中不僅會增加幾種抗微生物過程的激活，而且也會降低肺結(jié)核菌的存活。

論文共同第一作者amy chung博士解釋道，“這是肺結(jié)核的一個全新的免疫研究領(lǐng)域，這是因為這些抗體并不只是識別這種肺結(jié)核菌感染，它們也招募免疫細胞來靶向這種感染。遭遇潛伏性肺結(jié)核菌感染的人們因某種原因患有非活動性的疾病，如果抗體在這種感染中發(fā)揮著作用的話，那么它們使用的機制可能被用于未來的疫苗開發(fā)?！?/p>

alter補充道，“這些發(fā)現(xiàn)的診斷潛力不應(yīng)當(dāng)被忽視。檢測肺結(jié)核特異性抗體的fc相關(guān)性修飾可能很容易被轉(zhuǎn)化為一種快速的廉價的即時診斷方法從而可能產(chǎn)生巨大的健康影響，特別是對地球上發(fā)生肺結(jié)核流行病的那些地方?！?/p>

肺結(jié)核的病發(fā)原因，病癥，治療方法，以及注意事項是什么？

結(jié)核病是一種慢性傳染病，也是一種全身性疾病，人體各個器官都可以患結(jié)核病。但在人體中患結(jié)核病較多的臟器有肺、腎、肝、胃、腦、腸、膀胱、皮膚、睪丸、骨等等，最常見的是肺結(jié)核。由于人體抵抗力的不同，細菌毒力的大小，以及發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核后的治療上的差別，肺結(jié)核可以有多種臨床類型，各種臨床類型在病人身上反映的癥狀是有差別的，但不管怎樣，肺結(jié)核的癥狀，在所有的病人身上的表現(xiàn)還是有共同的方面。下面，我們著重討論一下肺部感染結(jié)核以后所發(fā)生的常見癥狀。
全身癥狀，總的說來肺結(jié)核是一慢性傳染性疾病。起始時因癥狀輕微患者自覺無不適，一般不引起注意。只有在病情發(fā)展進展時才出現(xiàn)癥狀，有的人抵抗力很差，感染結(jié)核菌的菌量大，毒力強，那么癥狀會非常明顯。全身不適，發(fā)熱，乏力，易疲勞，心煩意亂，食欲差，時間長了體重還會下降，女同志有時還會使月經(jīng)不正常。
1、發(fā)熱。發(fā)熱是很多疾病都可以出現(xiàn)的常見癥狀之一。肺結(jié)核病也不例外。但肺結(jié)核病的發(fā)熱，還是有其特點的：⑴長期低熱，一般午后和傍晚出現(xiàn)，所謂低熱，也就是在38℃以下，清晨可以恢復(fù)到正常體溫，而且很多病人可以全然不知道自己在發(fā)熱，有的病人可以出現(xiàn)厭倦和不適；⑵體溫可以不穩(wěn)定，在工作時可以自覺發(fā)熱和疲勞，稍作休息體溫還不能恢復(fù)正常；⑶在病情惡化進展時，發(fā)熱明顯，尤其在肺部有其他細菌感染的情況下，可以發(fā)生高熱，有時可在39℃～40℃，身體抵抗力極度低下時結(jié)核菌可能全身播散，這時會發(fā)生持續(xù)的寒戰(zhàn)、高熱現(xiàn)象；⑷女同志在月經(jīng)前后可以通過血流發(fā)熱，而患了肺結(jié)核時，在月經(jīng)干凈以后發(fā)熱也不立即恢復(fù)正常。
2、盜汗。所謂盜汗，即病人在入睡或睡醒時全身出汗，一般發(fā)生在體質(zhì)虛弱的孩子（有時正常的小孩也可能有此現(xiàn)象）。肺部病變較重的患者盜汗現(xiàn)象就較多出現(xiàn)，嚴(yán)重的時候衣服被子都可以濕透，而且患者自覺竭度疲勞和虛弱。
以上我們談的是全身癥狀，即所謂感染結(jié)核以后的全身中毒癥狀。下面，我們談?wù)劮谓Y(jié)核的局部癥狀。
1、咳嗽。是肺結(jié)核的最多見的局部癥狀。早期咳嗽可以很輕，常呈單聲咳，也就是我們俗話說半聲咳，無痰干咳，影響工作生活的程度不明顯。當(dāng)病變進展時，咳嗽可以加重；伴發(fā)支氣管內(nèi)膜結(jié)核時，咳嗽可以加劇，有時可發(fā)生嗆咳，對久病不愈的病人，如發(fā)生支氣管移位，氣管因病灶粘連被牽拉，或被周圍淋巴結(jié)壓迫使支氣管變形時，可以因通氣不暢而發(fā)生刺激性咳嗽，這種咳嗽猶如吃嗆食物而發(fā)生的嗆咳，甚至呼吸困難。
2、咳痰。起病初期咳痰不明顯，或者有少量的白色粘液痰，但在病變擴大甚至肺部有空洞時痰量就會增加。在有其他致病菌感染時，痰量也會增多，且可出現(xiàn)黃膿痰，而且還可伴隨全身癥狀出現(xiàn)發(fā)熱寒戰(zhàn)等現(xiàn)象。
3、胸痛。胸痛也是肺結(jié)核病的主要局部癥狀，但一般必須病變波及胸膜尤其是波及壁層胸膜，時可以出現(xiàn)胸痛。壁層胸膜即前面胸廓與肺臟的結(jié)核圖2、3中所示即為壁層胸膜。有時出現(xiàn)不定部位的隱痛，這是由于神經(jīng)反射作用所致，在肺呼吸運動時不受影響。如果部位固定有刺痛，并隨呼吸及咳嗽時加重，這就說明炎癥刺激胸膜所致，有的病人常感覺肩部或上腹部痛，這很可能是炎癥刺激了橫膈膜通過神經(jīng)反射所致。
4、咯血。我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)好多病人事先并不知道他患有肺結(jié)核，平時有些咳嗽也不在乎，發(fā)熱也不覺得，但咳嗽時發(fā)現(xiàn)痰中有血絲，血塊，甚至滿口血，才到醫(yī)院看醫(yī)生，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)肺部已經(jīng)有較多的病灶，甚至個別的還有了空洞。出現(xiàn)咯血的病人大約占整個病患者的1/3多一些，咯血，不是任何病人都可以出現(xiàn)的，血是從血管里出來的，所以，必定要病變影響到血管壁的通透性或直接損傷血管時，才會出現(xiàn)，出血量的多少就要視損傷血管的程度而定了。我們認為肺部病灶的多少，并不與出血的多少成正比例關(guān)系。有的病人病灶很小但是損傷了血管，那么，就可以出血。相反，病灶很多，但不損傷血管可以出血不多或者不出血，當(dāng)然病灶多，損傷血管的機會就多，出血機會就多。
5、其他。肺臟的結(jié)構(gòu)前面已經(jīng)較詳細的介紹過了，正因為肺的代償功能很大，儲備的潛能很大，所以輕度的病變不會引起肺呼吸功能的障礙。肺是我們?nèi)梭w與自然環(huán)境進行氧交換的主要器官，而氧交換主要靠肺組織中的肺泡組織來完成，肺結(jié)核病變首先是從肺泡開始，當(dāng)病變廣泛，大量肺泡組織被破壞氧交換受阻時，機體缺氧就會發(fā)生呼吸困難，甚至全身處于缺氧狀態(tài)，嘴唇紫紺（舌尖發(fā)紫可以先出現(xiàn)），長期慢性缺氧，會使手指末節(jié)指骨呈鼓錘樣改變，我們稱謂杵狀指。由于全身缺氧機體所有器官組織功能都將會有不同程度的改變。如：消化系統(tǒng)缺氧就會發(fā)生消化不良，營養(yǎng)不良，腦缺氧就會發(fā)生嗜睡甚至昏迷，心臟缺氧就會發(fā)生心絞痛等等。
肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)
肺結(jié)核初期或病變輕微者常無癥狀或癥狀輕微，易被病人等所忽 略，而一般癥狀，與許多其它呼吸道感染相比，除了比較遷延外，一般很少特征性。
(一). 全身癥狀
1. 發(fā)熱：見于病情進展期，表現(xiàn)午后低熱(可能經(jīng)過一天體力活動，破壞組織產(chǎn)物吸收入血增多所致) 重癥病人有不規(guī)則高熱甚至稽留――消耗熱，發(fā)熱常常代表結(jié)核病的活動性。
2. 盜汗 入睡或醒時，全身出汗，內(nèi)衣盡濕。
3. 疲倦乏力、精神萎靡、體重減輕、食欲不振，心跳加快（與體溫一致）月經(jīng)失調(diào)。
（二） 局部癥狀
1. 咳嗽、咳痰
隨著病情進展，咳嗽加重，痰量也增多。痰（粘液痰――粘液痰內(nèi)混有黃白色膿性小塊）
2. 咯血
痰中帶血――炎性病灶，毛細血管通透性增加；
中量咯血――小血管損傷；
大量咯血――空洞型A破裂。
3. 胸痛
部位不定，往往為隱痛，若為針刺樣疼痛并隨呼吸運動而增劇時則表示該部胸膜受累。肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部。我們呼吸科為綜合病房，不是傳染科，因此不收具有傳染性的結(jié)核，多數(shù)病人為結(jié)核性胸膜炎，因此胸痛比較典型。
4. 呼吸困難
肺的代償機能極大，輕度或中度病變不致引起呼吸困難。
近來我國60歲以上老人肺結(jié)核患者有遞增趨勢，以血行播散型和慢纖空多見，重慶市青年結(jié)核抬頭，以胸膜炎多見。許多疾病和因素對肺結(jié)核有不利的影響，糖尿病為其中之一，結(jié)核菌在血糖及酮體增高的情況下，易于繁殖。糖尿病合并肺結(jié)核，若尿糖未被控制，病灶進展迅速，常呈干酪壞死和支氣管擴散。妊娠對肺結(jié)核起不良影響，活動性肺結(jié)核，要人工流產(chǎn)。在抗結(jié)核藥物的充分保護下，分娩時不致引起病灶復(fù)發(fā)。

參考資料：http://www.dph- 結(jié)核病防治知識問答
一、什么是結(jié)核?。?
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌侵入人體后引起的一種慢性傳染性疾病，長期以來因為沒有有效藥物治療并具有較強的傳染性，故人們對結(jié)核病產(chǎn)生了很強的恐懼心理。隨著科學(xué)技術(shù)的進展，科學(xué)工作者自50年代以來，已經(jīng)研制出十?dāng)?shù)種有效的抗結(jié)核藥物，只要早期發(fā)現(xiàn)，正規(guī)治療，是完全可以治A愈的。結(jié)核桿菌可以侵入人體任何器官，也就是說人體的各種器官都可以發(fā)生結(jié)核病。
二、骨關(guān)節(jié)結(jié)核是怎么回事？
骨關(guān)節(jié)結(jié)核是結(jié)核病中的一種。以兒童和青少年多見。此病發(fā)病緩慢，病程長，合并癥多，大多患者有結(jié)核病史和結(jié)核接觸史。臨床表現(xiàn)為局部疼痛，關(guān)節(jié)活動受限，肌肉痙攣，寒性膿腫或瘺道形成，可伴有全身的結(jié)核中毒癥狀，如低熱、盜汗、消瘦等。目前主要的治療方法是非手術(shù)介入治療和局部穿刺抽膿、注藥治療。早期診斷、早期治療可以及時制止病變的發(fā)展，短病程和保護關(guān)節(jié)功能。
三、肺結(jié)核有那些癥狀？
肺結(jié)核早期或輕度肺結(jié)核，可無任何癥狀或癥狀輕微而被忽視，若病變處于活動進展階段時，可出現(xiàn)以下癥狀：1．發(fā)熱：表現(xiàn)為午后低熱，多在下午4－8時體溫升高，一般為37－38℃之間。這時病人常常伴有全身乏力或消瘦，夜間盜汗，女性可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)或停經(jīng)。2．咳嗽咳痰：是肺結(jié)核最常見的早期癥狀，但也最易使患者或醫(yī)生誤以為是“感冒”或“氣管炎’而導(dǎo)致誤診。3．痰中帶血：痰內(nèi)帶血絲或小血塊，大多數(shù)痰內(nèi)帶血是由結(jié)核引起的。

四、懷疑自己有了肺結(jié)核怎么辦？
當(dāng)你明白了結(jié)核病是怎么一回事，知道了肺結(jié)核都有些什么癥狀，那么如果你具有前述癥狀而懷疑自己患肺結(jié)核時，特別是咳嗽咳痰，痰中帶血已經(jīng)超過兩周以上，你就應(yīng)立即去你所在地的結(jié)核病防治機構(gòu)就診，及早診斷，規(guī)則治療，早日痊愈。另外，排菌肺結(jié)核的親屬〈密切接觸者〉，也應(yīng)該及時進行健康查體。
五、怎樣向醫(yī)生敘述病史？
在結(jié)核科門診就醫(yī)時，向醫(yī)生敘述病史通常有兩個方面的內(nèi)容。1．懷疑有肺結(jié)核時：〈1〉發(fā)病時間、癥狀及病情的演變經(jīng)過。（2）本次就診前的診斷和治療情況?！?〉是否合并其它疾病，特別是風(fēng)濕病和糖尿病。（4）有無與排菌肺結(jié)核密切接觸史或其它情況，如職業(yè)、勞動條件及生活狀況等。2．已知肺結(jié)核患者：（1）主動向醫(yī)生敘述患病經(jīng)過?！?〉作過何種檢查特別是胸部X線檢查和痰菌檢查情況?！?〉詳述治療情況，包括藥物名稱，劑量、用法、療效及副作用等。因為這樣可幫助醫(yī)生了解既往病情，估計療效和預(yù)后，選擇合理藥物并制定有效化療方案。

六、為什么要作痰液檢查？
當(dāng)你懷疑有肺結(jié)核就診時，首先要進行胸部透視，醫(yī)生若發(fā)現(xiàn)你的肺內(nèi)有異常陰影，就會給你作痰液檢查。查痰，就是用顯微鏡查找結(jié)核桿菌，痰內(nèi)一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌，肺結(jié)核的診斷便可確定，查痰是診斷肺結(jié)核，發(fā)現(xiàn)傳染源最準(zhǔn)確的方法。另外，病人在治療過在中醫(yī)生也會要求你定期查痰，用以考核和評價治療效果。痰菌陽性病人療程結(jié)束后，連續(xù)三次查痰陰性為肺結(jié)核治愈。

七、如何正確留取痰標(biāo)本？
查痰如此重要，因此病人還應(yīng)掌握正確的留痰方法，否則將會直接影響痰檢結(jié)果。正確的留痰方法是，在留痰之前先用清水漱口數(shù)次，以清除口腔內(nèi)的食物殘渣及部分雜菌。留取的痰應(yīng)是用力咳嗽后自氣管內(nèi)咳出的痰，然后盛于痰盒內(nèi)送檢．不要將唾液或鼻涕吐入痰盒，以免影響查痰結(jié)果。初次就診需查痰者，醫(yī)生要求送三個痰標(biāo)本：〈1〉即時痰：就診當(dāng)時咳出的痰，〈2〉夜間痰：前一天晚間咳出的痰，〈3〉清晨痰：起床后深咳吐出的痰，其中以清晨第一次咳出的痰效果最好。

八、結(jié)核菌素試驗陽性說明什么？
結(jié)核菌素是一種由結(jié)核菌培養(yǎng)濾液制成、只含結(jié)核菌蛋白、不含結(jié)核菌體的生物制品。目前我國常用的結(jié)核菌素為結(jié)核菌的純蛋白衍生物，簡稱PPD。人體感染結(jié)核菌一段時間后，結(jié)核菌素即可顯示陽性反應(yīng)。其結(jié)果判斷方法如下：注射PPD后24-72小時內(nèi)，測皮膚硬結(jié)的直經(jīng)。5mm以內(nèi)為陰性（—），5~9mm為弱陽性（+），10~19mm為陽性（++），大于20Mmm或不足20mm但出現(xiàn)水皰、壞死為強陽性（+++）。您如果結(jié)核菌素陽性，只能說明您已經(jīng)感染了結(jié)核菌，是否得了結(jié)核病，還需由醫(yī)生綜合您的臨床表現(xiàn)、痰液細菌學(xué)檢驗和x線檢查等進行分析，作出最后判斷。如果是陰性也不能否定結(jié)核菌感染，因為初期感染免疫反應(yīng)尚未建立，人體免疫功能受抑制，如腫瘤、重癥結(jié)核、嚴(yán)重營養(yǎng)不良以及應(yīng)用免疫抑制劑等情況時均可表現(xiàn)為陰性。
九、常用抗結(jié)核藥物有幾種？
1．異煙肼（INH）：對結(jié)核菌具有極強的殺滅作用，其價格低廉，是治療結(jié)核病必不可少的藥物。2．鏈霉素（SM）：是初治肺結(jié)核強化期〈開始兩個月〉治療化療方案組成藥物之一，對結(jié)核桿菌有明顯殺菌作用。該藥對顱神經(jīng)有損害，可引起眩暈耳鳴、聽力減退甚至耳聾，口唇麻木等副作用，故孕婦、兒童及老人應(yīng)禁用或慎用。3．利福平（RFP）：對結(jié)核菌有很強的殺滅作用，是繼異煙腳之后最為有效的抗結(jié)核藥，也是初治肺結(jié)核治療方案中不可缺少的組成藥物。4．乙氨丁醇（EMB）：對結(jié)核菌有抑制作用，特別是對已耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核菌仍有抑制作用，用藥期間應(yīng)注意視力變化。5。吡嗪酰胺（PZA）：對細胞內(nèi)或靜止?fàn)顟B(tài)下的結(jié)核桿菌具有特殊殺滅作用。上述五種藥物是當(dāng)前治療結(jié)核病最常用或最有效的藥物，醫(yī)生可根據(jù)病人的病情變化及用藥情況組成合理的化療方案進行治療。

十、治療肺結(jié)核的原則是什么？
1. 早期：已經(jīng)確診的排菌肺結(jié)核，應(yīng)及早進行治療，這樣除有利于病變修復(fù)，更重要的是可減輕對親屬和周圍健康人群的傳染。2. 聯(lián)用：選擇兩種以上抗結(jié)核藥物組成化療方案，聯(lián)合治療可保證治療效果，并延緩和防止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致化療失敗。3. 適量：藥物劑量過小不能殺滅細菌且易產(chǎn)生耐藥性，但劑量過大則易發(fā)生毒副作用而中斷治療。因此，必須遵照醫(yī)囑堅持服用規(guī)定劑量藥物才能完成預(yù)定療程，確保療效。4. 規(guī)律：在規(guī)定療程內(nèi)嚴(yán)格按照化療方案規(guī)定的用藥次數(shù)相同隔時間用藥，盡量避免漏服或中斷服藥。5．全程：按要求完成規(guī)定療程．若療程未滿停藥，會使治療失敗或造成復(fù)發(fā)。但超過療程無限期用藥，不但不能提高療效，且易產(chǎn)生毒副作用并增加不必要的經(jīng)濟負擔(dān)。

十一、什么是初治肺結(jié)核？
初治肺結(jié)核是指初次發(fā)現(xiàn)，并未接受任何抗結(jié)核藥物治療，或發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核后雖經(jīng)不規(guī)則、不合理抗結(jié)核治療，但療程不超過1個月的病人。初治排菌肺結(jié)核的病人在未治療時，對其家屬和周圍健康人群具有較強的傳染性，是造成結(jié)核病流行的傳染源，但是只要病人積極配合防癆醫(yī)生、堅持有效、合理、全程化療，傳染性可在2－4周內(nèi)很快消失，其治愈率可達95％以上．關(guān)鍵在于遵從醫(yī)囑、服從管理、完成療程，爭取一次徹底治愈。

十二、什么是復(fù)治肺結(jié)核？
復(fù)治肺結(jié)核是指初治失敗或治療的病人再次復(fù)發(fā)。或查出肺結(jié)核后接受不規(guī)則、不合理化療已經(jīng)超過1個月者．在臨床實踐中，復(fù)治肺結(jié)核的病情大多比較復(fù)雜，往往具有病情重，體質(zhì)差的特點，多是因為不規(guī)則或不合理化療〈沒有按醫(yī)生的要求堅持治療或在非結(jié)核病專業(yè)機構(gòu)，甚至是野醫(yī)治療，還有不正規(guī)的藥店購藥等〉引起的。此時結(jié)核菌已經(jīng)形成耐藥性，因此治療起來較初治肺結(jié)核困難的多。復(fù)治肺結(jié)核治療的關(guān)鍵在于，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合醫(yī)生，根據(jù)藥敏試驗選用抗結(jié)核藥物組成的化療方案，堅持完成治療。
十三、結(jié)核病開始治療后病人應(yīng)注意什么？
1．樹立正確的科學(xué)觀點和信心：由于受傳統(tǒng)觀念影響認為肺結(jié)核是不治之癥，特別是在農(nóng)村地區(qū)，患肺結(jié)核便背上沉重的思想負擔(dān)，甚至諱疾忌醫(yī)，拒絕檢查和治療，采取了不合作態(tài)度，這樣做的結(jié)果是貽誤治療時機，失去治愈的機會。2．遵從醫(yī)囑：嚴(yán)格按醫(yī)生的要求進行服藥。有人對肺結(jié)核掉以輕心，不遵從醫(yī)囑，不按時服藥，不堅持完成全療程治療，過早停藥，使病情時好時壞，不能徹底治療變?yōu)榫弥尾挥穆詡魅驹?。有人以為藥量越大，病就會好的快便自行加大劑量，結(jié)果產(chǎn)生毒性反應(yīng)被迫停藥，也有人害怕藥物副作用而自行減少劑量，其結(jié)果是因藥量不足影響療效。熟悉用藥方法，如將抗結(jié)核藥物要求一次頓服，以提高血液內(nèi)的殺菌濃度，再如利福平需在早飯前1小時空腹服，否則將會影響療效。另外，若服藥后產(chǎn)生不良反應(yīng)，不要自行停藥，要及時向醫(yī)生反映。3．堅持服藥，定期復(fù)查：堅持服藥，完成療程是治愈肺結(jié)核的關(guān)鍵．同時，病人還應(yīng)按要求定期復(fù)查，才能使醫(yī)生掌握藥物療效，病變修復(fù)等情況。4．病人家屬應(yīng)積極配合治療：家屬與病人接觸最密切，也最了解病人，對病人的關(guān)心與理解都會產(chǎn)生積極的影響。對兒童、老年人或不識字者應(yīng)幫助其服藥、識藥和保管藥品，起到義務(wù)監(jiān)督員的作用。5.最好做到全程督導(dǎo)化療：即在治療過程中病人每次用藥均在醫(yī)務(wù)人員直接監(jiān)督下進行，做到：送藥到手，看服到口、咽下再走”。

十四、為什么要接種卡介苗？
卡介苗實際是一種減毒的活結(jié)核桿菌，是將牛型結(jié)核桿菌在人工培養(yǎng)基上經(jīng)過13年230次連續(xù)移植傳代培養(yǎng)后，使其對人體失去致病力，但能使機體產(chǎn)生免疫力。人體接種卡介苗后，便是用人工方法使未感染結(jié)核菌的人體接受一次輕微的，沒有發(fā)病危險的原發(fā)感染，剌激機體產(chǎn)生特異性免疫力，這種獲得的免疫力可使人體在再次感染結(jié)核菌時，不致發(fā)病。經(jīng)過幾十年的研究和實踐觀察，卡介苗確實已成為人類預(yù)防結(jié)核病的有效武器，特別是對兒童和青少年具有明顯的保護作用。

十五、結(jié)核病患者飲食上應(yīng)注意什么？
肺結(jié)核患者應(yīng)給予高蛋白和高熱能的食物。結(jié)核病的任何癥狀都會使組織蛋白和熱能嚴(yán)重消耗，因此在食物蛋白質(zhì)和熱能的供應(yīng)上，都要高于正常人，蛋白質(zhì)每日供給量是1.5～2.0g/kg，以奶類、蛋類、動物內(nèi)臟、魚蝦、瘦肉、豆制品等食物作為蛋白質(zhì)的來源。牛奶中含酪蛋白及鈣質(zhì)較豐富，是結(jié)核病人較為理想的營養(yǎng)食品。熱能供給量以維持病人正常體重為原則，可按每公斤體重40～50千卡供給，碳水化合物類主食可按食量滿足供給，不必加以限制，但脂肪不宜多吃，以植物油為主。 維生素和無機鹽對結(jié)核病康復(fù)促進作用很大。其中維生素A，有增強身體抗病能力的作用；維生素B和C可提高體內(nèi)各代謝過程，增進食欲，健全肺和血管等組織功能；如有反復(fù)咯血的病人，還應(yīng)增加鐵質(zhì)供應(yīng)，多吃綠葉蔬菜、水果以及雜糧，可補充多種維生素和礦物質(zhì)。
肺結(jié)核病人的食欲特別不好，為增加食欲，可在烹調(diào)上下功夫，做到品種多樣化，色、香、味、形好。有條件的除每日三次正餐外，可另加兩次點心。應(yīng)忌食刺激性食物及辛燥生痰之物。因結(jié)核病是一種慢性傳染病，在藥治和飲食調(diào)治并用的同時，還應(yīng)注意充分休息及適當(dāng)?shù)膽敉饣顒?，注意環(huán)境及飲食用具的衛(wèi)生。
十六、肺結(jié)核患者應(yīng)怎樣進行家庭消毒和隔離？
? 結(jié)核病患者不要隨地吐痰，應(yīng)把痰吐于紙中或痰盂里，然后焚燒或消毒后倒去。不要對著家人大聲說話、咳嗽或打噴嚏。最好戴口罩，口罩要每天煮沸后清洗。
? 最好要有單獨的臥室，光線要充足，能風(fēng)良好，房間要經(jīng)常消毒 ，可將艾條點燃或?qū)⒚状装疵苛⒎矫卓臻g1-2調(diào)羹放在爐上熏蒸，關(guān)閉門窗1-2小時后開窗通風(fēng)。病人用過的器皿、用具等耐熱物最簡便的方法是煮沸消毒，如食具、衣物、等。煮沸時間為10~15分鐘。
? 病人用過的衣被要經(jīng)常清洗并在太陽下曝曬，可達到殺死結(jié)核桿菌的目地。
? 微波消毒：微波可以穿透玻璃，塑料薄膜、紙張。但微波爐的消毒是隨著微波爐的功率大小而效果不同。一般家用微波爐功率在700瓦以上，時間4～7分鐘就可以達到消毒效果。注意：①微波不穿透金屬，所以消毒物品不要放在金屬器皿內(nèi)。②微波在水分子中最容易被吸收，所以，在消毒時最好爐內(nèi)放一杯水，這樣消毒效果更好。

肺結(jié)核是一種傳染性較強的疾病，其病原體是結(jié)核桿菌，結(jié)核桿菌進入人體后，首先被吞噬細胞識別和吞噬的過

人體的第一道防線指的是皮膚和黏膜，皮膚能抵擋病原體的入侵，起到天然屏障的作用；體液中的殺菌物質(zhì)和吞噬細胞構(gòu)成了人體的第二道防線．人體的第三道防線主要是由免疫器官和免疫細胞組成，病原體侵入人體后，刺激淋巴細胞產(chǎn)生抗體．非特異性免疫是人人生來就有，對多種病原體都有防御功能的免疫；而特異性免疫是人后天獲得的，只針對某種特定的病原體或異物起作用．此題肺結(jié)核是一種傳染性較強的疾病，其病原體是結(jié)核桿菌，結(jié)核桿菌進入人體后，首先被吞噬細胞識別和吞噬的過程，吞噬細胞構(gòu)成了人體的第二道防線．因此此過程屬于非特異性免疫．因為第一道防線、第二道防線人人生來就有，不只針對某一類特定的病原體，而是對多種病原體都有防御作用，因此屬于非特異性免疫；第三道防線，是人體在出生以后才逐漸建立起來的后天防御功能，其特點是只針對某一特定的病原體或異物起作用，因此屬于特異性免疫．
故選：A

抗結(jié)核藥物的研究進展-藥學(xué)論文

　　 論文關(guān)鍵詞： 結(jié)核病;化學(xué)治療;藥物

　　抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療(簡稱化療)的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素(SM)。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸(PAS)被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性[1]。發(fā)明異煙 肼 (INH)后，有人單用INH和聯(lián)用INH PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢[2]。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病?標(biāo)準(zhǔn)?化療方案，即SM INH PAS，療程18個月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗稱?老三化?[3]。70年代隨著利福平(RFP)在臨床上的應(yīng)用以及對吡 嗪 酰胺(PZA)的重新認識，在經(jīng)過大量的實驗后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就[4，5]。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。

　　 一、利福霉素類

　　在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。

　　1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的(<0.06 ?g/ml)，而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高(0.25～16.0 ?g/ml)。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥;這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5 ?g/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感[6]。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內(nèi)而具有較強的活性。

　　RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP[7]，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300 mg 4 h后的峰值濃度僅為0.49 ?g/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

　　臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等[8]。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。

　　2.苯并惡 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并惡 嗪 利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基 哌 嗪 ，為苯并惡 嗪 利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-1648 3 mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP 10 mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一[9]認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。

　　最近芝加哥的一份動物實驗研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)無效[10]。

　　3. 利福噴丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名環(huán)戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等[11]報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4 h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。

　　我國使用該藥替代RFP對初、復(fù)治肺結(jié)核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT 500～600 mg，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效[12]。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。

　　 二、氟 喹 諾酮類(FQ)

　　第三代氟 喹 諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌(鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外)亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟 喹 諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對象。

　　氟 喹 諾酮類藥物的主要優(yōu)點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細菌死亡。氟 喹 諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結(jié)核的強大治療作用。

　　1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2 ?g/ml，最低殺菌濃度(MBC)為1～2 ?g/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內(nèi)聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無 拮 抗作用，可能為相加作用[13]。

　　OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對鼠實驗結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效?，F(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人[8]。

　　我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個月陰轉(zhuǎn)率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴(yán)重呼吸道感染的劑量為400 mg 2次/日。有人對22例單用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治療，持續(xù)9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好[6]。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800 mg/d，我院選擇的經(jīng)驗劑量為300 mg 2次/日。

　　2.環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有 拮 抗作用，所以臨床應(yīng)用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。

　　3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78 ?g/ml。在7H12培養(yǎng)基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1 ?g/ml(MBC1 ?g/ml，)，比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內(nèi)，其MIC為0.5 ?g/ml(MBC是2 ?g/ml)，抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)[14]。

　　LVFX口服吸收迅速，服藥后1 h血藥濃度達3.27 ?g/ml，達峰時間(1.05?0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中藥物濃度平均4.44 ?g/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89 ?g/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。

　　4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 與洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是現(xiàn)行氟 喹 諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25 ?g/ml，MBC 0.5 ?g/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200 mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4 mg/L。

　　LMLX對結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400 mg 2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400 mg 1次/日。Primak等對43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。

　　SPFX與LMLX和氟羅沙星(fleroxacin)一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。

　　5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代 喹 諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25 mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相當(dāng);體內(nèi)如在鼠實驗結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高[16]。MXFX對治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。

　　盡管上述氟 喹 諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論[17]。由于氟 喹 諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。

　　 三、吡 嗪 酰胺

　　PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據(jù)Mitchison[18]的新推論，雖治療開始時病灶內(nèi)大多數(shù)細菌存在于細胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國外正在研制新的吡 嗪 酸類衍化物[20]。

　　 四、氨基糖苷類

　　1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8 ?g/ml。肌注7.5 mg/kg(相當(dāng)于0.375 g/50 kg)，1 h后平均血的峰濃度(Cmax)為21 ?g/ml。美國胸科學(xué)會(ATS)介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15 mg/kg[6] ，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。

　　盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度(靜脈注射30 min后，肌肉注射60 min后)為35～45 ?g/ml，可據(jù)此進行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。

　　2.巴龍霉素(paromomycin)：巴龍霉素是從鏈霉菌(streptomyces rimosus)的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結(jié)核作用[19]。Bates[20]則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。

　 　五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

　　結(jié)核放線菌素-N的'抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1 g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N 1 g/d 14個月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。

　　 六、氨硫 脲 衍生物

　　較引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC為0.6 ?g/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報告的15種氨硫 脲 衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5 ?g/ml之間，其中以乙 烯 基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結(jié)核病的療效為著。

　　 七、吩 嗪 類

　　這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對氯法齊明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一種吩 嗪 染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33 ?g/ml。一般起始劑量為200～300 mg/d，當(dāng)組織飽和(皮膚染色)時減為100 mg/d。它的另外一個重要作用是與?干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇[22]。CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視[23]。

　　有人報道，在11個吩 嗪 類似物中有5個體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM(MIC90?1.0 ?g/ml)，其中以B4157最強(MIC90為0.12 ?g/ml)，但仍在進一步研究之中[21]。

　　 八、?內(nèi)酰胺酶抗生素和?內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生?內(nèi)酰胺酶，但?內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制?內(nèi)酰胺，使?內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞[24]。當(dāng)?內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨 芐 西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑[25]。一項27株結(jié)核分支桿菌的試管實驗結(jié)果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32 mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西林-克拉維酸(奧格孟汀，augmentin)，氨 芐 西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 芐 西林加丙磺舒遠遠高于氨 芐 西林與克拉維酸聯(lián)用時對結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨 芐 西林口服3.5 g后的血清峰值為18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

　　由于?內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透 哺 乳動物的細胞膜而進入細胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果[27]。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實驗階段。

　　 九、新大環(huán)內(nèi)酯類

　　本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齊霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療[28]。

　　 十、硝基咪 唑 類

　　近年來的研究認為，5-硝基咪 唑 衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3 ?g/ml。實驗動物中該藥對感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7 mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69) mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80 mg/kg的生存時間分別為(30.9?1.9) d、(43.5?4.24) d和(61.3?3.9) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。

　　 十一、吩噻 嗪 類

　　吩噻 嗪 類中的氯丙 嗪 在早期的文獻中報告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6 ?g/ml時能抑制巨噬細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有與之相類似的效果。

　 　十二、復(fù)合制劑

　　抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性;另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。

　　在眾多復(fù)合劑中，力排肺疾(Dipasic)是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動物實驗結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生 肼 、力康結(jié)核片和力克肺疾等。

　　力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對PAS有較好的敏感性;再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。

　　其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特(Rifater，HRZ)和衛(wèi)肺寧(Rifinah，HR)，這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。

　　已有的研究結(jié)果表明：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87%，高于單劑聯(lián)合的78%;副作用前者為10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者為高的報道;使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

　　以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進展，但應(yīng)該認識到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物?？菇Y(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到一個活力相當(dāng)大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結(jié)核的近5 000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠?？菇Y(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內(nèi)的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實驗結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂質(zhì)體治療實驗鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強2 000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或(和)滅菌劑，進而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。

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