科學(xué)家如何深度破解癌癥基因組的奧秘

此前，國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟向科學(xué)界公布了超過(guò)1萬(wàn)個(gè)癌癥基因組的數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)科學(xué)家們就能夠更好地從基因方面入手來(lái)了解癌癥的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制，這就為后期研究人員開(kāi)發(fā)治療多種癌癥的新型靶向療法提供了新的思路。

近年來(lái)，科學(xué)家們一直在深入進(jìn)行癌癥基因組學(xué)等相關(guān)研究，他們希望通過(guò)深入剖析能夠鑒別出引發(fā)癌癥的根本原因，那么如今在癌癥基因組學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的研究中研究人員都得了哪些成果呢？

【1】癌癥基因組的延續(xù)：三陰性乳腺癌和癌癥免疫療法

來(lái)自耶魯大學(xué)的研究人員通過(guò)研究描述了三陰性乳腺癌的一種新亞型，相比其它難以治療的疾病而言，這種類(lèi)型的乳腺癌可能更容易進(jìn)行治療。

之所以稱(chēng)之為三陰性乳腺癌是因?yàn)檫@種乳腺癌缺少了一些和靶向性療法反應(yīng)相關(guān)的分子特性，文章中，研究者h(yuǎn)atzis及其同事對(duì)那些對(duì)細(xì)胞毒性化療方法反應(yīng)敏感性較好或較差的患者進(jìn)行研究，對(duì)來(lái)自患者機(jī)體的腫瘤進(jìn)行分析，同時(shí)研究者還通過(guò)全外顯子組測(cè)序技術(shù)對(duì)29個(gè)病例進(jìn)行研究，并且在后期患者的研究中證實(shí)了他們的研究結(jié)果。

研究者指出，攜帶新鑒別出的brca缺失的亞型患者往往會(huì)因?yàn)榛煻兊蒙孑^好，但患者同時(shí)會(huì)承擔(dān)高負(fù)擔(dān)的突變以及新抗原的產(chǎn)生，而這些都會(huì)被免疫系統(tǒng)靶向作用，基于相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，研究者表示，免疫療法或許都能在brca缺失的三陰性乳腺癌患者機(jī)體中進(jìn)行試驗(yàn)。

【2】全面解析大規(guī)模癌癥基因組

來(lái)自癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)的研究人員針對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行了綜合分析，鑒別出了一些侵襲性腫瘤的標(biāo)記物，這有可能為給予個(gè)別患者適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄌ峁┝烁玫陌悬c(diǎn)。

研究結(jié)果表明，有可能可以基于一些遺傳標(biāo)記物將這一疾病進(jìn)行重新分類(lèi)，推動(dòng)甲狀腺癌更多地受益于精準(zhǔn)施藥。

“對(duì)于甲狀腺癌基因組景觀(guān)的這一認(rèn)識(shí)將改進(jìn)它的分類(lèi)，改善分子診斷。這將幫助我們將那些需要積極治療的患者與腫瘤不太可能會(huì)生長(zhǎng)或擴(kuò)散的患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，”

【3】揭示癌癥基因組啟動(dòng)子突變數(shù)量顯著增加機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自澳大利亞新南威爾士大學(xué)（unsw）的研究人員發(fā)現(xiàn)dna修復(fù)在我們的基因組的重要區(qū)域受到損傷，從而對(duì)人體修復(fù)dna損傷的能力提供新的認(rèn)識(shí)。

修復(fù)諸如紫外線(xiàn)輻射和香煙煙霧之類(lèi)的能夠?qū)е峦蛔兊沫h(huán)境因素對(duì)dna造成的損傷是阻止我們的細(xì)胞發(fā)生癌變的一種基本過(guò)程。

在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了來(lái)自14種癌癥類(lèi)型的1161種腫瘤樣品的2千萬(wàn)多個(gè)dna突變。他們發(fā)現(xiàn)在許多癌癥類(lèi)型中，尤其是皮膚癌，發(fā)生在被稱(chēng)作“基因啟動(dòng)子”的基因組區(qū)域中的dna突變數(shù)量特別高。重要的是，這些dna序列控制著基因如何表達(dá)，而這又會(huì)決定細(xì)胞的類(lèi)型和功能。

【4】癌前基因組圖譜計(jì)劃或?qū)㈤_(kāi)啟 科學(xué)家將實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤實(shí)時(shí)追蹤

目前對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)癌癥基因組測(cè)序的全球數(shù)據(jù)庫(kù)正在不斷膨脹，有些科學(xué)家就認(rèn)為，我們應(yīng)當(dāng)將目光轉(zhuǎn)移到研究“青春期”時(shí)期腫瘤的dna，即在腫瘤癌變之前對(duì)其進(jìn)行深入研究。近日在華盛頓舉辦的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年度會(huì)議（aacr）上，研究人員就討論了如何對(duì)癌變前期病變組織的基因組進(jìn)行測(cè)序，而這些組織的異常生長(zhǎng)有時(shí)就會(huì)進(jìn)展成為成熟的癌癥，相關(guān)研究結(jié)果就能夠幫助研究人員確定合適的治療方法，并且?guī)椭_(kāi)發(fā)一些新型療法來(lái)阻斷癌癥發(fā)生惡性病變。

來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員elizabeth jaffee表示，這項(xiàng)研究計(jì)劃已經(jīng)列入到了未來(lái)癌癥研究計(jì)劃清單幾乎最頂端的位置上了，這也是我們開(kāi)始對(duì)癌癥研究領(lǐng)域進(jìn)行完全研究的一項(xiàng)計(jì)劃。當(dāng)然這個(gè)想法還是下一個(gè)癌癥“大科學(xué)”研究項(xiàng)目中的一個(gè)計(jì)劃，同時(shí)該計(jì)劃還能夠借鑒癌癥基因組圖譜計(jì)劃的研究策略。

但這種新型的癌前基因組圖譜計(jì)劃將會(huì)隨著時(shí)間推移對(duì)癌癥的進(jìn)展進(jìn)行研究，從理論上來(lái)講其包含了相同腫瘤組織發(fā)展過(guò)程中的多個(gè)“快照”信息，研究人員也能夠以此來(lái)確定什么樣的改變會(huì)使得腫瘤越過(guò)臨界點(diǎn)而惡性發(fā)展。

【5】揭示出胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的全基因組圖譜

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自意大利、英國(guó)、澳大利亞、中國(guó)和美國(guó)的研究人員揭示出正常情形下與乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌相關(guān)聯(lián)的基因變化也能夠促進(jìn)一種罕見(jiàn)的胰腺癌產(chǎn)生。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)每5名胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人就多達(dá)1人具有明顯的癌癥遺傳易患性，即便這些患者沒(méi)有這種疾病的家族史。

這些發(fā)現(xiàn)有望讓人們有朝一日能夠鑒定出有風(fēng)險(xiǎn)患上這種癌癥的人、有風(fēng)險(xiǎn)患上這種疾病惡性形式的人，以及哪些人可能對(duì)當(dāng)前的或新的靶向療法作出反應(yīng)。

【6】全基因組關(guān)聯(lián)性研究或助力前列腺癌psa篩查技術(shù)重奪“霸主”地位

來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校和凱薩醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究人員近日通過(guò)研究在健康男性機(jī)體中鑒別出了正常前列腺特異抗原（psa）水平的遺傳預(yù)測(cè)子，該研究或能幫助改善基于psa的前列腺癌篩查測(cè)試技術(shù)的準(zhǔn)確性。

最近，被認(rèn)為能夠作為癌癥早期檢測(cè)典范的前列腺癌篩查psa檢測(cè)技術(shù)能夠改善前列腺癌患者的預(yù)后，但在過(guò)去5年里，一系列研究表明，psa檢測(cè)技術(shù)似乎靈敏度不夠，頻繁的假陽(yáng)性結(jié)果往往會(huì)導(dǎo)致過(guò)多不必要的醫(yī)療程序，而且假陰性結(jié)果也會(huì)給男性一種虛假的安全感；2012年，psa檢測(cè)技術(shù)被美國(guó)預(yù)防工作小組評(píng)為d級(jí)，而且這種檢測(cè)手段也不再被一些保險(xiǎn)公司所覆蓋。

研究者john witte博士指出，在過(guò)去幾年里，psa篩查越來(lái)越不再流行了，而且該技術(shù)的使用率不斷下降，前列腺癌患者診斷的數(shù)量也開(kāi)始下降；讓很多人不安的是，被診斷的部分患者還會(huì)在后期階段進(jìn)行疾病診斷，從而就使得患者不再可能進(jìn)行成功治療了。當(dāng)前psa測(cè)試的一個(gè)主要問(wèn)題就是對(duì)男性機(jī)體中產(chǎn)生的不同水平的蛋白質(zhì)進(jìn)行一刀切的方法來(lái)進(jìn)行檢測(cè)；本文研究中，研究人員利用新型的全基因組關(guān)聯(lián)性研究對(duì)此進(jìn)行分析，結(jié)果表明，通過(guò)重新考慮影響不同男性產(chǎn)生psa水平的遺傳突變，或許就能夠使得psa測(cè)試重新獲得其在癌癥預(yù)防領(lǐng)域的地位。

【7】鑒定出宮頸癌的新的基因組特征

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)的研究人員鑒定出宮頸癌的新的基因組特征和分子特征。這將有助于對(duì)這種疾病進(jìn)行分型，并且可能有助開(kāi)發(fā)出最適合每名宮頸癌病人的靶向療法。他們對(duì)178種原發(fā)性宮頸癌的基因組進(jìn)行完整的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%以上的宮頸瘤在一到兩種重要的細(xì)胞信號(hào)通路中發(fā)生基因組變化。令人意外的是，他們也發(fā)現(xiàn)一小部分宮頸瘤并不表現(xiàn)出人乳頭瘤病毒（hpv）感染的證據(jù)。

在全世界，每年有50多萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例和25多萬(wàn)宮頸癌死亡病例。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所代理主任douglas lowy博士說(shuō)，“絕大多數(shù)宮頸癌病例是由致癌性hpv持續(xù)感染所導(dǎo)致的。多年來(lái)，已有有效地抵抗大多數(shù)致癌性hpv類(lèi)型的預(yù)防性疫苗面世，接種它們有長(zhǎng)期的潛力來(lái)降低宮頸癌病例數(shù)量?！?/p>

lowy博士注意到，“然而，大多數(shù)在未來(lái)的幾十年內(nèi)患上宮頸癌的女性已超過(guò)推薦進(jìn)行接種疫苗的年齡，因而將不會(huì)獲得這種疫苗的保護(hù)。因此，宮頸癌仍然是一種急需有效療法的疾病，而且除了hpv的基因之外，這項(xiàng)最新的tcga分析可能有助在發(fā)現(xiàn)靶向?qū)m頸癌基因組的重要序列元件的藥物中取得突破性進(jìn)展?！?/p>

【8】利用crispr-cas9進(jìn)行全基因組篩選找到胰腺腫瘤弱點(diǎn)

在科學(xué)家們建立了crispr-cas9基因編輯技術(shù)之后，該技術(shù)得到了廣泛利用。一些研究利用crispr-cas9基因編輯工具進(jìn)行基因篩選，在癌細(xì)胞內(nèi)找到了一些可以用于開(kāi)發(fā)潛在治療方法的基因弱點(diǎn)。

最近，來(lái)自加拿大多倫多大學(xué)的研究人員在rnf43突變的胰腺導(dǎo)管腺癌（pdac）細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組范圍的crispr-cas9篩選，并找到了可以用于治療該類(lèi)型癌癥的潛在抗體藥物。這種類(lèi)型的pdac依賴(lài)wnt信號(hào)進(jìn)行增殖。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)一個(gè)有fzd5參與的wnt信號(hào)通路對(duì)于攜帶rnf突變的pdac細(xì)胞的增殖有重要作用，fzd5是人類(lèi)基因組編碼的10個(gè)frizzled受體中的一個(gè)。研究結(jié)果表明該wnt受體的表達(dá)水平存在背景依賴(lài)性特征。研究人員利用一組重組抗體檢測(cè)fzd蛋白的表達(dá)，證實(shí)fzd5的功能特征無(wú)法通過(guò)蛋白表達(dá)情況來(lái)解釋。

【9】多篇亮點(diǎn)研究揭示膀胱腫瘤基因組突變中dna修復(fù)及損傷的關(guān)鍵角色

在過(guò)去幾十年里，全世界的科學(xué)家們都在對(duì)癌細(xì)胞的基因組進(jìn)行全方位解析，試圖揭開(kāi)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的基因密碼；隨著對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)在腫瘤細(xì)胞dna中積累的基因突變進(jìn)行精確分析，研究人員如今發(fā)現(xiàn)的致癌基因的數(shù)量越來(lái)越多了；近日科學(xué)家們就將研究目光轉(zhuǎn)移到了其它關(guān)鍵問(wèn)題上，即什么樣的生物學(xué)過(guò)程會(huì)引發(fā)dna發(fā)生突變？

來(lái)自麻省總醫(yī)院的研究者gad getz說(shuō)道，我們?cè)诨颊吣[瘤中發(fā)現(xiàn)的突變是一種融合形式，即是細(xì)胞中多個(gè)不同過(guò)程遺留下來(lái)的基因“遺骸”，我們并不知道什么過(guò)程是預(yù)先發(fā)生的，但利用復(fù)雜的計(jì)算機(jī)模型，我們就揭開(kāi)了其中的機(jī)制，同時(shí)揭示了不同癌癥發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制，以及如何有效治療癌癥。

研究者getz及其同事報(bào)道了他們對(duì)大約300個(gè)尿路上皮腫瘤的深度分析結(jié)果，尿路上皮腫瘤是一種膀胱癌，其每年影響著全球接近15萬(wàn)人的健康；文章中研究者揭示了一種已知dna修復(fù)過(guò)程—核苷切除修復(fù)的新型角色，同時(shí)研究者還首次闡明了煙草在癌癥發(fā)生中的基因組證據(jù)。

【10】癌癥基因組的“暗物質(zhì)”或可誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)

來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中的一類(lèi)非編碼rna分子可以刺激引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，這類(lèi)非編碼rna分子具有和病原體類(lèi)似的特性，由于其在癌癥中可以表達(dá)并被放大，因此機(jī)體中所產(chǎn)生免疫反應(yīng)或許就會(huì)影響癌癥的發(fā)展。

這項(xiàng)研究開(kāi)始于對(duì)基因組中暗物質(zhì)的研究，基因組的暗物質(zhì)是一類(lèi)衛(wèi)星dna，其可以產(chǎn)生大量的非編碼rna（ncrna），這類(lèi)rna分子并不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，但卻具有重要的調(diào)節(jié)作用；benjamin greenbaum博士指出，我們?cè)谌祟?lèi)和小鼠的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了大量的ncrnas，這些rna分子存在于機(jī)體的垃圾dna區(qū)域，在過(guò)去5年里，科學(xué)家們慢慢開(kāi)始研究發(fā)現(xiàn)ncrnas或許也具有重要的作用。

癌癥似乎可以利用這些來(lái)刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和生存，但研究者目前并不知道ncrnas的具體功能；未來(lái)研究中或許會(huì)對(duì)這類(lèi)分子進(jìn)行定義，認(rèn)為其可以幫助癌癥發(fā)展，當(dāng)然分子也可以被靶向作用來(lái)抑制其它分子或者利用ncrnas作為標(biāo)志物來(lái)理解癌癥的進(jìn)展。

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