Cell：蛇失去四肢的遺傳學(xué)秘密

2016年10月22日訊 蛇在1億年前失去了它們的四肢，但科學(xué)家們一直未弄清相關(guān)的遺傳學(xué)變化。10月20日在《Cell》發(fā)表的一項(xiàng)研究，對這一過程進(jìn)行了闡述，描述了一段蛇四肢形成相關(guān)的DNA片段，在蛇當(dāng)中是突變的。當(dāng)研究人員把蛇的這段DNA插入到小鼠體內(nèi)時(shí)，小鼠發(fā)育出了截短的四肢，這表明在蛇的進(jìn)化過程中，一段關(guān)鍵的DNA片段，失去了其支持肢體生長的能力。

本文資深作者、勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室的遺傳學(xué)家Axel Visel指出：“實(shí)際上，這是人類以及所有其他有腿脊椎動(dòng)物形成肢體所需的DNA指令的許多組成部分當(dāng)中的一個(gè)。在蛇當(dāng)中，它出了問題。它可能是發(fā)生在蛇身上的幾個(gè)進(jìn)化步驟中的一個(gè)，不同于大多數(shù)的哺乳動(dòng)物和爬行動(dòng)物，蛇不能形成四肢。”

今天的蛇都經(jīng)歷了脊椎動(dòng)物進(jìn)化中一個(gè)最戲劇性的體型變化。為了研究這種適應(yīng)性的分子根源，Visel和他的同事們著手研究已發(fā)布的蛇基因組，包括基礎(chǔ)的蛇，如蟒蛇和巨蟒的基因組，它們有殘腿--小腿骨埋在它們的肌肉中；和高級(jí)的蛇，如蛇和眼鏡蛇，它已經(jīng)失去了所有的肢體結(jié)構(gòu)。在這些基因組中，他們專門集中在一個(gè)叫Sonic hedgehog（Shh）的基因，該基因參與多種發(fā)育過程--包括肢體的形成。研究人員深入分析了Shh基因的一個(gè)調(diào)控因子，稱為ZRS的一段DNA序列，該基因存在于蛇當(dāng)中但發(fā)生了變異。

為了確定這些基因突變的后果，研究人員利用基因組編輯方法CRISPR，將來自其他各種脊椎動(dòng)物的ZRS插入小鼠體內(nèi)，替代小鼠的調(diào)節(jié)因子。當(dāng)插入來自其他哺乳動(dòng)物（如人類）的ZRS時(shí)，小鼠四肢發(fā)育正常。甚至當(dāng)他們插入來自魚的ZRS時(shí)--它們的鰭的結(jié)構(gòu)與四肢很不相同，小鼠也發(fā)育出了正常四肢。然而，當(dāng)研究人員用Python或眼鏡蛇的ZRS替代小鼠的ZRS時(shí)，小鼠發(fā)育出了嚴(yán)重截?cái)嗟那爸秃笾?/p>

Visel說：“使用這些新的基因組工具，我們就可以開始探索同一增強(qiáng)子的不同進(jìn)化版本，是如何影響肢體發(fā)育的，并看看到底發(fā)生了什么。我們過去主要是盯著序列和推測分子進(jìn)化，但現(xiàn)在，我們可以把這些研究上升到一個(gè)更高層次。”

為了確定在蛇進(jìn)化過程中負(fù)責(zé)其失活的ZRS突變，研究人員仔細(xì)觀察了單個(gè)序列變化的進(jìn)化史。通過比較蛇和其他脊椎動(dòng)物的基因組，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別可疑的17堿基對的缺失，它只發(fā)生在蛇當(dāng)中；這段缺失刪除了一段ZRS，其對于調(diào)節(jié)有腳動(dòng)物的Shh基因發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究小組調(diào)節(jié)了進(jìn)化鐘，在一個(gè)人造的蟒蛇ZRS的混合版本中，恢復(fù)了缺失的17個(gè)堿基對，并在小鼠中檢測了編輯的DNA。那些在基因組中攜帶這種進(jìn)化“復(fù)活”ZRS的小鼠--取代了它們正常的調(diào)節(jié)因子，發(fā)育出了正常的腿。然而，Visel警告說，進(jìn)化事件可能比僅僅一個(gè)缺失更為復(fù)雜：“有可能一些冗余存在于小鼠ZRS中。蛇ZRS的其他幾個(gè)突變，可能也對于其進(jìn)化過程中呼吸功能的喪失，發(fā)揮作用?！?/p>

當(dāng)然，蛇不是唯一缺乏四肢的脊椎動(dòng)物--一些蜥蜴、鰻魚和其他魚類以及海洋哺乳動(dòng)物，也適應(yīng)了不同程度的肢體減少，并可能經(jīng)歷了一個(gè)稍微不同的進(jìn)化過程。Visel說：“在動(dòng)物的進(jìn)化過程中，失去四肢已經(jīng)獨(dú)立發(fā)生過多次，我們可以安全的假設(shè)，這與影響其他基因的突變有關(guān)。這是一個(gè)復(fù)雜的問題，但隨著基因組編輯工具的引入，我們終于可以將特定的DNA變化與身體形態(tài)的改變聯(lián)系起來?！?/p>

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