nature：crispr–cas9技術(shù)出問題了？其或許無法得到與古老技術(shù)完全匹配的結(jié)果

jason sheltzer，一位來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室的癌癥生物學(xué)家，目前他正在尋找參與腫瘤生長的基因，他和同事們計(jì)劃利用當(dāng)前最流行的基因編輯工具—crispr–cas9使得基因失活，隨后尋找那些能夠降低癌細(xì)胞擴(kuò)增比率的改變，但他們首先需要得到一個能夠產(chǎn)生相同效應(yīng)的控制基因。

名為melk的基因似乎是最理想的，有大量證據(jù)表明該基因?qū)τ诎┘?xì)胞增殖非常重要，而且目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也在檢測能夠抑制melk蛋白的新型藥物；但利用crispr–cas9技術(shù)使基因失活后并沒有產(chǎn)生任何效應(yīng)，這似乎就不太利于實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入地進(jìn)行下去了，而這或許也會讓目前進(jìn)行的一切實(shí)驗(yàn)停止。

帶著這個疑問和結(jié)果，研究者sheltzer和其研究團(tuán)隊(duì)加入到了一個擴(kuò)大的實(shí)驗(yàn)室研究計(jì)劃中，該實(shí)驗(yàn)室的研究目的就是對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行重復(fù)和再評估，crispr–cas9技術(shù)的廣泛使用無意中也揭開了此前利用古老技術(shù)所收集到的數(shù)據(jù)的錯誤和偏差；4月3日，sheltzer在美國癌癥研究協(xié)會年度會議（aacr）上闡述了他們的研究結(jié)果，該研究結(jié)果已于近日發(fā)表在了國際雜志elife上。斯坦福大學(xué)的研究者michael bassik指出，目前我們還有大量的工作要做，僅僅是利用其它的方法來重復(fù)相同的實(shí)驗(yàn)，從公平的角度而言，我覺得我們可以得到更好的數(shù)據(jù)和結(jié)果。

問題的規(guī)模馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者nathan lawson就是系統(tǒng)性描述上述問題的一員，2015年他們通過兩種方法對比了在斑馬魚中的研究結(jié)果，即利用鋅指核酸酶敲除基因，同時利用分子工具morpholinos來降低基因的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他們所檢測的20個基因中有一半都得到了不同的結(jié)果，此外，通過遺傳數(shù)據(jù)庫和morpholinos相關(guān)文獻(xiàn)的篩選，結(jié)果表明，利用morpholinos實(shí)驗(yàn)所發(fā)表的研究結(jié)果中80%的相關(guān)遺傳突變的數(shù)據(jù)都無法重復(fù)。

lawson說道，一些從事斑馬魚研究的科學(xué)家們表示，他們非常歡迎這類文章，因?yàn)槠淠軌蚱仁寡芯咳后w去面對并且解決當(dāng)前所出現(xiàn)的問題，但是有些人卻不高興了，他們會認(rèn)為這會毀了這塊研究領(lǐng)域。類似的沖突在其它有機(jī)體的研究也慢慢出現(xiàn)了，在對模式生物擬南芥的研究中，利用crispr–cas9技術(shù)研究者們發(fā)現(xiàn)了一種此前被認(rèn)為能夠介導(dǎo)植物生長素效應(yīng)的蛋白實(shí)際上或許并不會扮演這種功能；在果蠅和人類細(xì)胞的研究中，利用rna干擾和其它突變技術(shù)進(jìn)行大量的篩選研究如今也表現(xiàn)出了這些技術(shù)之間廣泛的差異性。

研究者lawson表示，所有的方法都有其局限性，除了目標(biāo)靶點(diǎn)基因外，rna干擾還會偶然間改變其它基因的表達(dá)，干擾細(xì)胞內(nèi)部的rna“加工機(jī)器”有時候會影響涉及rna的細(xì)胞系統(tǒng)；與此同時crispr–cas9技術(shù)就需要斷裂的dna，其能夠誘發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生其它反應(yīng)，包括細(xì)胞自殺，而且該技術(shù)還能夠在非計(jì)劃的靶點(diǎn)對dna進(jìn)行切割。

返璞歸真rna干擾和遺傳篩查所產(chǎn)生的不一致結(jié)果并不總是意味著一種方法是正確的而其它方法是錯誤的，研究者bassik表示，有些細(xì)胞或許會對遺傳改變的反應(yīng)完全不同，這種遺傳改變會清除基因的表達(dá)，而其通常也是crispr–cas9技術(shù)的一個目標(biāo)。但通常情況下，引發(fā)不一致性的罪魁禍?zhǔn)啄軌虮蛔匪莸絩na干擾所帶來的潛在脫靶效應(yīng)。

以melk為例，crispr–cas9的結(jié)果尤其值得關(guān)注，因?yàn)槠淠軌虼_定臨床實(shí)驗(yàn)的科學(xué)基礎(chǔ)，但埃默里大學(xué)的研究者carlos moreno認(rèn)為，研究者sheltzer的研究小組所得到的研究結(jié)果僅表明melk似乎并不會在癌細(xì)胞分裂過程中扮演關(guān)鍵角色，這或許會讓我們聯(lián)系到melk的其它方面，比如其會讓癌細(xì)胞對放療變得非常耐受。

目前很多已經(jīng)被開發(fā)的成功藥物或許背后都存在著一些錯誤的科學(xué)假說，比如，臨床上melk抑制劑或許也會通過一些其它機(jī)制來發(fā)揮作用；當(dāng)然如果臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出了積極的結(jié)果，我們并沒有理由去終止這些試驗(yàn)，有時候我們或許并不能把嬰兒連同洗澡水一起倒掉。

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