Eteplirsen上市不可承受之重：什么樣的"科學(xué)審評"才科學(xué)？

2016年09月24日訊 在數(shù)個(gè)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）藥物申請被拒，經(jīng)歷了充斥著理智與情感糾纏的專家咨詢會以及FDA審評有關(guān)負(fù)責(zé)人的內(nèi)部廝殺后，制藥廠商Sarepta的藥物eteplirsen終于作為美國首個(gè)DMD藥物獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。

一時(shí)間，迫不及待的患者及家屬看到了希望，Sarepta實(shí)現(xiàn)股票暴漲和優(yōu)先審評券的大豐收。各界紛紛認(rèn)為，F(xiàn)DA僅憑增加正常值0.28%的肌營養(yǎng)蛋白這一微弱優(yōu)勢的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)該藥物，是在患者及家屬對DMD藥物迫切需求的壓力下降低了科學(xué)性標(biāo)準(zhǔn)。FDA在審評報(bào)告中披露的審評始末更是表明，科學(xué)性尺度并不是此次藥物批準(zhǔn)的唯一甚至主要因素。

到這里必然會引發(fā)另一個(gè)問題：藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在建構(gòu)審評標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，是否可以引入科學(xué)性以外的價(jià)值取向？如果可以，在采用這些價(jià)值取向時(shí)，應(yīng)如何建立一定的規(guī)則以實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化？

從科學(xué)出發(fā)，還能回到科學(xué)嗎？

無論最后根據(jù)哪些因素得出結(jié)論，一種藥物的技術(shù)審評只能從科學(xué)出發(fā)。FDA基于一貫的公開透明性，詳細(xì)披露了eteplirsen的審評過程和相關(guān)的審評負(fù)責(zé)人之間的分歧，從中可以窺見這場審評戰(zhàn)役的科學(xué)基礎(chǔ)。

對于DMD而言，病情改善的最終衡量指標(biāo)應(yīng)為6分鐘行走距離等功能性指標(biāo)，但這類指標(biāo)通常需要較大樣本量和長時(shí)間觀察才能得出有效結(jié)論，而這必然會導(dǎo)致迫切需要治療藥物的DMD患者更難企及一些在研新藥。因此FDA可以利用快速批準(zhǔn)（AcceleratedApproval）通道基于某些生理性替代指標(biāo)的改善（如本藥物的肌營養(yǎng)蛋白增加）來提前批準(zhǔn)一款藥物，待上市后進(jìn)一步采用功能性指標(biāo)確證療效，如無法確證則可能取消批準(zhǔn)?；诳茖W(xué)性考慮，F(xiàn)DA認(rèn)為通過替代終點(diǎn)的改善來加速批準(zhǔn)藥物需要滿足一定條件，而此次審評矛盾的焦點(diǎn)就在于，0.28%肌營養(yǎng)蛋白的改善是否可以合理（reasonablylikely）預(yù)期最終的臨床獲益，從而支持eteplirsen的加速批準(zhǔn)。

為此，F(xiàn)DA藥品評價(jià)與研究中心（CDER）主任Woodcock和下屬的藥品審評一部（ODEI）主任Unger在立場上針鋒相對，前者認(rèn)為該藥物已在替代終點(diǎn)上顯示出足夠科學(xué)證據(jù)，可以加速批準(zhǔn)，后者堅(jiān)持認(rèn)為該證據(jù)不足以顯示出可以合理預(yù)期的臨床獲益，不應(yīng)予以批準(zhǔn)。二人都擁有豐富的藥品審評經(jīng)驗(yàn)，并且查閱了大量文獻(xiàn)，基于科學(xué)的角度進(jìn)行論證，互不相讓。

但Woodcock作為整個(gè)CDER的負(fù)責(zé)人，擁有最終裁決權(quán)，因而eteplirsen按照她的意見得到了批準(zhǔn)。為此，Unger向FDA科學(xué)爭端程序?qū)彶槲瘑T會（SDR）提出申訴，指出Woodcock逾越職權(quán)，在審評的早期階段就開始介入，包括在專家咨詢會上的主導(dǎo)性發(fā)言，并且在未詳細(xì)審查科學(xué)證據(jù)的情形下，試圖以她的個(gè)人意見影響底層審評部門的觀點(diǎn)。尤其是最終在未查看審評部門書面意見之前，自行根據(jù)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)分析單獨(dú)出具了一份審評結(jié)論，這完全不符合流程。

按照Unger審評小組成員的說法，在充斥著感性的專家咨詢委員會上，委員會成員都已經(jīng)忘記，該次會議的目的是根據(jù)法規(guī)要求來評估審評小組提供的數(shù)據(jù)的科學(xué)性。

關(guān)乎科學(xué)，但不僅僅科學(xué)

科學(xué)爭端程序?qū)彶槲瘑T會（SDR），顧名思義，是FDA為審查科學(xué)爭端處理程序而設(shè)立的機(jī)構(gòu)。換言之，Unger認(rèn)為，他的上級Woodcock并未合理地處理與他本人之間的科學(xué)爭端，而是違反常規(guī)程序，越過他領(lǐng)導(dǎo)的審評小組早早決定批準(zhǔn)這一藥物。SDR經(jīng)過兩方面的取證后了解到，Woodcock的確將患者及其家屬的訴求納入考慮，甚至擔(dān)心eteplirsen的廠商Sarepta會因?yàn)樵撍幬锏牟慌鷾?zhǔn)而面臨財(cái)務(wù)困難，從而阻礙DMD藥物的進(jìn)一步開發(fā)。

作為一名FDA高級官員，因?yàn)檫@樣的原因而堅(jiān)持批準(zhǔn)一款藥物顯得匪夷所思，但SDR基于自己本職工作，認(rèn)為有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，一是Woodcock的確是基于大量文獻(xiàn)和該藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)而得出審評結(jié)論，二是她與Unger審評小組有過多次會面交流，后者的意見得到了完整傳達(dá)（盡管Woodcock從未接受）。

對于審評部門出具書面意見之前就自行起草審評結(jié)論一事，Woodcock解釋道，由于此前已經(jīng)與Unger有過充分討論，詳細(xì)了解了其審評小組的意見，因此她認(rèn)為從書面意見上不會得到新的信息。Unger方面也承認(rèn)與Woodcock有過多次交流，但其完全不接受審評小組的意見。

根據(jù)上述兩點(diǎn)和二人的溝通情況來看，SDR認(rèn)為無法認(rèn)定Woodcock影響了科學(xué)爭端的處理程序，二人的分歧只能看作科學(xué)上的爭論，但建議上訴至專員辦公室，以確定Unger的科學(xué)意見是否得到充分的考慮，即Woodcock是否濫用職權(quán)。這里頗有意思的是，盡管SDR從程序上認(rèn)為不存在違規(guī)，但SDR負(fù)責(zé)人、FDA首席執(zhí)行科學(xué)家Borio以個(gè)人名義對此事發(fā)表了看法，表示基于以下幾個(gè)原因不支持該藥物的批準(zhǔn)：

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，目前eteplirsen的人體試驗(yàn)劑量過低，有可能存在更高劑量，在不影響安全性的同時(shí)顯著提升療效，因此不應(yīng)批準(zhǔn)當(dāng)前的較低劑量；

目前難有確切證據(jù)表明肌營養(yǎng)蛋白與功能指標(biāo)之間的相關(guān)性，來源于申辦者最新試驗(yàn)也未表明二者之間的相關(guān)性；

盡管有人認(rèn)為，基于eteplirsen的安全性，可以接受批準(zhǔn)這一款療效不確切的藥物，但采取血管留置導(dǎo)管給藥的方式會給男孩帶來極大的痛苦，影響生活質(zhì)量；

Eteplirsen的生產(chǎn)廠商Sarepta曾經(jīng)錯(cuò)誤解讀自家藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，夸大療效，激起民眾的希望，對這樣有前科的廠商，提交的數(shù)據(jù)應(yīng)更加仔細(xì)審查。

Borio的意見較為中肯，也不局限于科學(xué)性本身。但專員辦公室的最終仲裁支持了Woodcock的批準(zhǔn)意見。其大意是，專員辦公室不具備技術(shù)專業(yè)性，也認(rèn)為無必要另行組織專家小組會議，基于Woodcock在CDER主任職位上的優(yōu)秀業(yè)績和有能力對抗公眾壓力的記錄，認(rèn)為在不違反科學(xué)爭端處理程序的情況下，支持其作為CDER主任靈活運(yùn)用審評標(biāo)準(zhǔn)而做出的決策。

“科學(xué)”的科學(xué)審評之路

藥品的技術(shù)審評毫無疑問要從科學(xué)出發(fā)，配合法規(guī)的要求得出有意義的審批結(jié)論。但各國法規(guī)環(huán)境、衛(wèi)生條件、醫(yī)療需求等眾多因素存在差異，而這些差異無一不與藥品審批緊密關(guān)聯(lián)。因此，科學(xué)本身的一致性特點(diǎn)注定了它無法獨(dú)自承擔(dān)將自身轉(zhuǎn)化為行政決策的角色。

盡管在藥物審批史上，科學(xué)和行政審批之間出現(xiàn)過類似eteplirsen的裂痕，但很少有人試圖以一種系統(tǒng)的方式去尋求解決。在此案例中，F(xiàn)DA審查機(jī)構(gòu)逐級申訴，看似建立了一套相對完整的審批質(zhì)量控制體系，但實(shí)際上離核心問題越來越遠(yuǎn)，有關(guān)人員對該問題的了解度和參與度逐漸降低。甚至專員委員會認(rèn)為該藥物的批準(zhǔn)并非迫于公眾壓力，而是靈活運(yùn)用審評標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)特例，但根據(jù)之前SDR的披露，Woodcock顯然受到國會或者公眾的巨大壓力，就連她自己也承認(rèn)了這些因素。該案例最大的問題，不是Woodcock將公眾情感因素作為科學(xué)以外的價(jià)值取向引入審批，而是試圖以科學(xué)的角度來掩蓋這一事實(shí)。但SDR和專員辦公室出于自身的職責(zé)，都無法聚焦于最突出的矛盾，這顯然無助于從科學(xué)到行政審批的擺渡。

因此，除了具體技術(shù)審評過程中的科學(xué)，還應(yīng)注重整個(gè)決策過程的科學(xué)性。業(yè)界人士以及FDA首席科學(xué)家Borio都提供了非常有意義的觀點(diǎn)，這些都應(yīng)該作為FDA在既得科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步作出系統(tǒng)決策的依據(jù)。決策的最終目的應(yīng)當(dāng)是各方利益最大化，包括患者享受到有效治療方案的可能性和獲益風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)入組受試者的負(fù)擔(dān)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于當(dāng)前尺度作出審批而對后續(xù)申報(bào)的長期影響、對當(dāng)前申報(bào)企業(yè)的影響、對其他在研企業(yè)的影響，等等。

如同加速批準(zhǔn)需要替代終點(diǎn)能合理預(yù)期臨床獲益一樣，基于科學(xué)證據(jù)以外因素的審批也應(yīng)能合理預(yù)期體系利益的最大化。如同藥品建立合理的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征一樣，審批決策也應(yīng)有合理的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征。

臨床試驗(yàn)作為藥品療效和安全性的科學(xué)證據(jù)，已經(jīng)承擔(dān)了過多的刺激股票和投資的角色。誠然，尤其對中小型公司，資金短缺永遠(yuǎn)是懸在新藥研發(fā)頭上的利劍，以至于不惜一切代價(jià)采用中期數(shù)據(jù)、誤讀數(shù)據(jù)給市場注入一針強(qiáng)心劑。

藥品宣傳需要合規(guī)，臨床試驗(yàn)結(jié)果本身是發(fā)表在科研雜志上的學(xué)術(shù)成果，即使誤讀或有失偏頗，也夠不上學(xué)術(shù)造假的名頭，但對股價(jià)的刺激作用卻是立竿見影，實(shí)際是一種“經(jīng)濟(jì)有效”的融資方式。本案例中，Sarepta的數(shù)據(jù)存在缺陷，但仍夸大療效，誤導(dǎo)大眾，變相綁架了FDA，不得不說對eteplirsen的最終批準(zhǔn)起到了推動作用。但臨床試驗(yàn)不完全是實(shí)際用藥的預(yù)演，臨床試驗(yàn)結(jié)果更不是藥品批準(zhǔn)上市的“預(yù)告片”，對外的披露仍應(yīng)謹(jǐn)慎客觀。

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