Science子刊：驚人發(fā)現(xiàn)！腸道細(xì)菌或可改變腸道和大腦的功能

Science子刊：驚人發(fā)現(xiàn)！腸道細(xì)菌或可改變腸道和大腦的功能

日前，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中，來自麥克馬斯特大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的細(xì)菌或許能夠影響腸道易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者機(jī)體腸道和行為的癥狀，相關(guān)研究或?yàn)檠芯咳藛T開發(fā)微生物定向療法提供了新的思路和見解。

腸道易激綜合征是一種常見的胃腸道疾病，其會影響機(jī)體的大腸組織，而患者也會遭受腹痛以及排便習(xí)慣的改變，比如腹瀉和便秘等，通?；颊哌€會伴隨出現(xiàn)慢性焦慮和抑郁癥等，當(dāng)前的療法目的就是改善患者的癥狀，但患者的病因并不清楚，所以這些療法的療效顯得非常有限。

本文研究中研究人員希望通過研究能夠深入闡明是否發(fā)生腹瀉的IBS患者機(jī)體的糞便微生物能夠影響受體小鼠機(jī)體的腸道和大腦功能，利用糞便移植，研究人員就將IBS患者（焦慮或者非焦慮患者）機(jī)體的微生物群落轉(zhuǎn)移到了無菌小鼠機(jī)體中，隨后研究者發(fā)現(xiàn)，相比接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機(jī)體中微生物的小鼠慢慢會表現(xiàn)出腸道功能和行為的改變。

研究人員發(fā)現(xiàn)，通過糞便移植所影響的小鼠的疾病情況包括胃腸道癥狀、腸屏障功能障礙低度炎癥以及焦慮樣行為等。文章第一作者Giada De Palma說道，這是一項(xiàng)標(biāo)志性研究，因?yàn)槠涑搅艘环N簡單的關(guān)聯(lián)性研究，而且本文研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物的改變會同時影響IBS患者機(jī)體腸道和行為的反應(yīng)。

同時，本文研究也為研究人員開發(fā)靶向作用腸道微生物的新型療法，以及尋找診斷IBS的生物標(biāo)志物提供了新的線索；研究者總結(jié)道，本文研究或許提出了一種可能性，即包括益生菌療法等微生物定向療法或許能夠有效治療患者的腸道癥狀，同時也能夠有效緩解IBS患者的疾病表現(xiàn)。更有意思的是，研究者還發(fā)現(xiàn)，腸道中的微生物或許還能夠影響大腦的功能，這就表明，腸道微生物或許在多種腦部障礙的發(fā)生過程中扮演著重要角色，比如焦慮、自閉癥、帕金森疾病以及多發(fā)性硬化癥等疾病。

我們需要隨時消毒滅菌嗎？它們在人類和所有生物間扮演什么角色？

現(xiàn)在人們生活中用到的消毒類產(chǎn)品越來越多，從餐具到各種日用品，甚至是衣服鞋子，很多人都有用熱水燙碗筷的習(xí)慣。那么細(xì)菌真的那么有害嗎，它們?nèi)绾闻c我們共同相處了15萬年？

什么是好細(xì)菌，什么又是壞細(xì)菌？

腸道細(xì)菌可影響精神健康

每個人都有自己的性格差異，胃口喜好。如今人們大多認(rèn)為這都是一個人不可分割的一部分，是人的內(nèi)在屬性，靈魂的一部分。很長一段時間里科學(xué)家也是這么認(rèn)為的，直到微生物學(xué)的崛起。我們來看一看在小鼠身上我們發(fā)現(xiàn)了什么有趣的現(xiàn)象。

2001年，神經(jīng)學(xué)家保羅·帕特森（Paul Patterson）給懷孕的小鼠注射了一些類似疫苗的物質(zhì)，它可以激活母鼠的免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生免疫過激反應(yīng)。這樣的母鼠產(chǎn)下的幼仔并沒有什么不正常，但是當(dāng)它們長大時，其行為就開始變得異于一般的小鼠：它們特別抵觸進(jìn)入開放的空間，很容易受到巨大聲音的驚嚇，喜歡一遍又一遍地舔舐自己的毛，或是反復(fù)地把一枚玻璃球埋到木屑里再挖出來，它們比同齡的小鼠更不愿參與社交。

實(shí)驗(yàn)常用的小鼠

焦慮、刻板行為、社交障礙。這看上去其實(shí)非常像兩種人類的精神問題：自閉癥和精神分裂癥。而且它們之間的關(guān)聯(lián)并沒有一般人想的那么突兀，在以往的臨床資料中就存在“患過嚴(yán)重流感或麻疹的孕婦更可能是誕下有自閉癥和精神分裂癥的孩子”的記錄。母親的免疫反應(yīng)可能會影響孩子的大腦發(fā)肓，但這種關(guān)系是怎么實(shí)現(xiàn)的呢？帕特森對此并沒有頭緒，直到他遇到了研究腸道細(xì)菌的薩爾基斯·馬茲馬尼亞（Sarkis Mazmanian）。

馬茲馬尼亞的研究內(nèi)容是“腸道微生物會影響免疫系統(tǒng)”，而帕特森研究的內(nèi)容是“免疫系統(tǒng)會影響大腦發(fā)育”，兩人在一起聊了聊后一致認(rèn)為，或許二者就是直接的相承關(guān)系，是腸道微生物影響了小鼠大腦的發(fā)育。于是他們給小鼠補(bǔ)一些細(xì)菌，比如健康小鼠腸道里含量非常豐富的脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）。

脆弱擬桿菌

效果非常驚人，本來非常膽小的小鼠變得大膽起來，開始四處探索，不再易驚，刻板行為也消失了，也變得更喜歡社交了（雖然它們還是不太愿意和其他小鼠呆在一起）。也就是說通過補(bǔ)充細(xì)菌，它們基本已經(jīng)被治好了。

那么這到底是什么原理呢？通過觀察小鼠的腸道，他們發(fā)現(xiàn)凡是母親經(jīng)歷過嚴(yán)重免疫反應(yīng)的小鼠，其腸道都非常脆弱，血管稀稀拉拉，上表皮細(xì)胞也特別薄，小腸絨毛非?；?，發(fā)育非常不好。同時它們腸道中的細(xì)菌群落也和健康小鼠大相徑庭，這些微生物會分泌很多奇奇怪怪的化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)滲透進(jìn)小鼠的腸血管并通過循環(huán)進(jìn)入大腦，進(jìn)而影響小鼠的行為。

這些化學(xué)物質(zhì)中影響最大的罪魁禍?zhǔn)资且环N名為4-乙基苯基硫酸鹽（4EPS）的毒素，當(dāng)健康小鼠注射了這種毒素后也會出現(xiàn)類自閉的情況。在給小鼠補(bǔ)充了脆弱擬桿菌后，這些細(xì)菌會在小鼠的腸道壁上形成一層保護(hù)膜，阻止這些毒素進(jìn)入小鼠的血液，從而扭轉(zhuǎn)小鼠的精神狀態(tài)。

三種毒素，其中以4EPS最厲害

后來的實(shí)驗(yàn)中，有研究小組成功地通過讓無菌小鼠感染患自閉癥兒童的腸道菌群，主動獲得了類自閉的癥狀，進(jìn)一步加深了細(xì)菌和精神問題之間的關(guān)聯(lián)。

細(xì)菌多重要？大多數(shù)人一無所知

自1876年，羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)炭疽桿菌可以致病以來。人類對于微生物的態(tài)度已經(jīng)轉(zhuǎn)過好幾次了，從一開始的“無所謂”，到后來的“避之不及”，再到現(xiàn)在鋪天蓋地的“補(bǔ)菌劑”和“滅菌劑”。普通人現(xiàn)在似乎將細(xì)菌分為了兩個陣營：有益菌和有害菌，有不少人為了健康每天服用保健品，而有一些人則為了把細(xì)菌消滅干凈而歇斯底里。其實(shí)他們都不知道，就連專業(yè)的微生物研究都一直認(rèn)為自己對微生物知之甚少，何況一些出發(fā)點(diǎn)是商業(yè)宣傳的內(nèi)容呢？

上面的小鼠研究故事中有一些內(nèi)容沒有交待清楚——為什么母親的免疫反應(yīng)會導(dǎo)致小鼠的腸道發(fā)育不良？相信當(dāng)我繼續(xù)深挖而你們隨著我一起逐漸深入后，一定會大吃一驚?，F(xiàn)在我先問一個問題，一個沒有細(xì)菌的世界會是什么樣子？

如果你有高中程度的科學(xué)素養(yǎng)，那么你一定會這么回答我：“因?yàn)榧?xì)菌在生態(tài)環(huán)境中充當(dāng)著分解者的角色，所以當(dāng)失去細(xì)菌后生物的遺體就無法分解，進(jìn)入生態(tài)循環(huán)。依賴細(xì)菌分解植物的食草動物也會紛紛死亡，最終所有生物都會滅絕”。這個答案很標(biāo)準(zhǔn)，但并不是我想要給你們展示的令人驚奇的事情，現(xiàn)在我將部分有趣的研究成果告訴你，當(dāng)沒有細(xì)菌后：

埃及伊蚊（就是我們常見的花腿蚊子）無法成蛹，只能死在幼蟲態(tài)（孑孓）。

海綿、貽貝、藤壺、珊瑚、牡蠣的幼蟲將不能將自己固定下來，也無法進(jìn)入生命的下一個階段。

貓狗和它們的親戚將不能用氣味標(biāo)記領(lǐng)地和社交。

幾乎所有的發(fā)光海洋生物將會失去發(fā)光能力

昆蟲幾乎全滅，它的很多功能都不是自己完成的，而是依賴細(xì)菌完成的，比如米象（米蟲）的外骨骼就是由細(xì)菌幫助合成的，昆蟲們?yōu)榇颂貏e進(jìn)化出了一種細(xì)胞叫“含菌細(xì)胞”專門用來儲存和使用各種細(xì)菌。

發(fā)光烏賊，它們依靠的是體內(nèi)的費(fèi)氏弧菌

也就是說，細(xì)菌并非僅僅是一個“垃圾處理工”而已，它們在很多方面發(fā)揮著驚人的作用，特別是那些小型生物，它們的很多極重要的功能都已經(jīng)“外包”給了細(xì)菌，它們已經(jīng)不是簡單的“互惠互利”，而是“強(qiáng)行綁定”了。比如再生能力世界第一的渦蟲，即使把它切成10段依然可以再生，而非常神奇的是，它和漫畫里完全不一樣，如果把它的頭切掉，可以再長出一個頭來，但是切下來的頭卻不能長出一個尾巴，只能死翹翹了；原因竟然是因?yàn)榻o它提供能量的細(xì)菌只在頭部沒有分布。

再生之王——渦蟲

事實(shí)上，我們向更久遠(yuǎn)之前的歷史看去，就會發(fā)現(xiàn)一些更驚人的事情。我們細(xì)胞內(nèi)存在著很多細(xì)胞器，其中有兩個結(jié)構(gòu)非常特別，一個是線粒體，一個是葉綠體。因?yàn)樗鼈冇凶约旱募?xì)胞膜和DNA，仿佛是一個小細(xì)胞一樣。曾經(jīng)這個問題讓生物學(xué)家大為苦惱，但是如今通過研究我們已經(jīng)知道了，這是源于一次十幾億年前的共生關(guān)系。一枚小細(xì)菌被一枚古菌吞噬后不知為何沒有消化掉，而是在它的內(nèi)部安營扎寨，定居下來；這一偉大的跨界合作產(chǎn)生的是一枚真核細(xì)胞，也就是我們所有多細(xì)胞生物的祖先。

它們都是真核生物，擁有細(xì)胞核和線粒體

也就是說，如果是廣義上的消滅所有細(xì)菌的活，我們所有動植物都會“當(dāng)場去世”。

細(xì)菌甚至可以是導(dǎo)師

現(xiàn)在讓我們回到小鼠這里，難道說小鼠的腸道發(fā)育不良也是和細(xì)菌有關(guān)？正是！在完全無菌的環(huán)境下成長的小鼠和母親免疫過激的小鼠一樣，腸道發(fā)育嚴(yán)重不良，血管少，上皮薄，容易發(fā)生出血和滲漏。是因?yàn)闆]有細(xì)菌作保護(hù)層嗎？并不是，而是小鼠的腸道細(xì)胞DNA沒有充分表達(dá)，很多功能都沒有激活。

而正確的細(xì)菌正是激活小鼠自身DNA的關(guān)鍵，研究人員發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌能讓小鼠有關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，建立不滲漏的屏障，分解毒素，生長血管，創(chuàng)建成熟細(xì)胞等多種基因充分表達(dá)。也就是說，是細(xì)菌“指導(dǎo)了小鼠如何使用自己的基因”！它們并不是一個勞工的角色而更像是一句經(jīng)驗(yàn)豐富的老師，沒有它小鼠的生命甚至根本不完整。

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當(dāng)母親出現(xiàn)免疫過激時，這種信息會影響小鼠并讓它在出生后的一年中都處于異常的免疫活躍狀態(tài)，這樣對小鼠有益的菌種就無法在小鼠的體內(nèi)定植，錯失了這一最佳菌群培養(yǎng)時間，小鼠的腸道就會發(fā)育不良；而發(fā)育不良的腸道又不適合有益菌種與其他菌種競爭，進(jìn)而導(dǎo)致其體內(nèi)菌群狀態(tài)混亂，分泌毒素的細(xì)菌占據(jù)主流，進(jìn)而導(dǎo)致其出現(xiàn)自閉現(xiàn)象。

細(xì)菌的角色是什么

在生命漫漫長夜的35億年間，細(xì)菌們占領(lǐng)了足足25億年。所以當(dāng)多細(xì)胞生物出現(xiàn)在地球上的時候，那已經(jīng)是一個充滿著細(xì)菌的世界了。我們知道植物有向光性，因?yàn)楣饪梢怨┙o光合作用，同樣，當(dāng)一個多細(xì)胞生物需要一種化學(xué)物質(zhì)，而環(huán)境中恰恰有一種細(xì)菌可以產(chǎn)生這種物質(zhì)，那會發(fā)生什么？自然是直接向細(xì)菌索取，這就像光或空氣一樣自然，細(xì)菌一直在促使著多細(xì)胞生物一起進(jìn)化。

向光性是由生長素濃度變化決定的

正如同陽光給我們帶來光和熱，也能帶來白內(nèi)障和皮膚癌一樣，細(xì)菌其實(shí)也本沒有好壞之分，它們就是環(huán)境的一部分，只有當(dāng)它們以正確的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在正確的位置時，才能發(fā)揮益處，當(dāng)它們“不小心”進(jìn)入到不該進(jìn)入的區(qū)域后，就會引發(fā)疾?。ū热绱竽c桿菌進(jìn)入了小腸）。即使是在我們細(xì)胞內(nèi)馴化了10億年之久的線粒體，如果因大規(guī)模受傷而進(jìn)入血液，一樣可以引發(fā)全身性炎癥甚至是敗血癥。

我們還無法駕馭細(xì)菌

因?yàn)榧?xì)菌最大的迷團(tuán)其實(shí)是在細(xì)菌群上，有一段時間微生物學(xué)家認(rèn)為我們已經(jīng)完全掌握了培養(yǎng)細(xì)菌的能力。但是后來人們通過直接DNA測序發(fā)現(xiàn)，人類的腸道菌群有大約400種細(xì)菌，可人工培養(yǎng)的細(xì)菌只占了20%，很多細(xì)菌是不能單獨(dú)生長的。它們之間有著各種錯綜復(fù)雜的供養(yǎng)關(guān)系，所以我們根本沒法研究出其中的所有化學(xué)成分。

細(xì)菌的種群密度不一致，效果也可能完全不同

這也就是說細(xì)菌群落從某種意義上來說是一個整體，一個生態(tài)系統(tǒng)，我們既無法知道它們對我們的益處是如何生效，也不知道在什么情況下它們會讓我們生病。

所以我們現(xiàn)在知道，無論我們想要對日常生活中的細(xì)菌做什么——無論是增強(qiáng)還是消滅，其實(shí)都是一些類似行為藝術(shù)的事，滅菌不一定會讓我們更健康（有時甚至還有害，有研究顯示過分干凈的環(huán)境中長大的孩子更易得各種過敏癥），補(bǔ)菌也不見得有什么功效（比如種類乳酸菌，基本沒有多少能到達(dá)腸道，即使抵達(dá)了也無力影響整體的腸道菌群環(huán)境）。所以……大多數(shù)時候一個人要想活的健康快樂還是任其自然吧，別管這些小東西，它們會自然會成為應(yīng)該成為的樣子。

早晨貪睡有理！腸道和大腦在睡眠時進(jìn)行大掃除

睡眠不足與失眠是現(xiàn)代人常見的困擾，有人忙到?jīng)]時間睡覺，有人躺在床上輾轉(zhuǎn)難眠；臺灣慢性失眠盛行率高達(dá)22%，女性又比男性容易失眠，超過40歲以上的失眠者中，女性是男性的1.5~2倍。長期睡眠不足的人，常會抱怨疲倦、頭暈頭痛、筋骨酸痛、注意力不集中、心煩氣躁。確實(shí)失眠對身體健康的影響，遠(yuǎn)超過我們所能想像，長期失眠，人體生理功能無法修護(hù)，扺抗力降低，腦部機(jī)能退化，記憶力、學(xué)習(xí)能力下降。

缺乏睡眠，會讓腦中充滿有害廢物 美國羅徹斯特大學(xué)的Nedergaard教授最近在一篇科學(xué)人(Science)論文，發(fā)表他們發(fā)現(xiàn)在睡眠中，神經(jīng)細(xì)胞將蓄積的廢物排入血液的速度，遠(yuǎn)快于醒著的時候。Nature雜志還為這個發(fā)現(xiàn)登了一篇評論: 「睡眠: 并非浪費(fèi)」(Sleep: not such a waster)。研究者為了驗(yàn)證這個發(fā)現(xiàn)，將淀粉樣蛋白注射入小鼠腦部，分析在睡眠和清醒時，果然現(xiàn)該蛋白質(zhì)在睡眠時被排出的速度，遠(yuǎn)高于清醒時。淀粉樣蛋白在腦部累積過量，就是引發(fā)愛滋海默癥的原因。也就是說，睡眠能夠排出神經(jīng)細(xì)胞中的毒素，甚至能預(yù)防失智。

這項(xiàng)研究引起廣泛的回響，我們真是需要充足的睡眠，大腦有充裕的休息，才能有效的清除垃圾，大腦中的垃圾清不干凈，越積越多，就是各種神經(jīng)退化性疾病的主要原因。

腸道也需要充足睡眠才能洗凈毒素 這個研究讓我想到腸道也是在睡眠中做大清掃的工作，腸道中的食物消化物依靠腸道的蠕動向下推送，食物在小腸中推送速度極快，進(jìn)入大腸后立刻減速。大腸并不是時時在蠕動，一天二十四小時，大腸只會發(fā)生三四次的大蠕動，其中又以發(fā)生在起床后的那一次蠕動最強(qiáng)勁有力，所我常說要把握早餐后的那次大蠕動，最能夠?qū)⒍逊e在乙狀結(jié)腸的便便，徹底清除。

充分且高品質(zhì)的睡眠對腸道清除廢物有何關(guān)系呢？當(dāng)我們睡覺時，腸道會分泌一種叫做蠕動素（motilin）的荷爾蒙，蠕動素常被稱為「腸道管家婆」，它會讓在睡眠中，應(yīng)該處于休息狀態(tài)的腸道，開始收縮蠕動，將大腸中的便便持續(xù)向下段的乙狀結(jié)腸移動，準(zhǔn)備迎接早上的晨起大蠕動。

如果沒有蠕動素在睡眠時的預(yù)備工作，早上就無法來個爽快的排便。不但如此，蠕動素還會催促睡眠中的腸道，分泌多量的消化酵素，消化腸道中殘存的食物，自動清洗腸道，恢復(fù)腸道的戰(zhàn)斗力，準(zhǔn)備迎接第二天的忙碌。

睡眠對身體有如電腦不可或缺的防毒軟體 我現(xiàn)在對著電腦打字寫文章，我的電腦一定裝有先進(jìn)的防毒軟體，不但可以防止有病毒感染的電郵進(jìn)來。而且，一定時間就會自動掃毒，隨時清除電腦中的異常程式，即使如使，用了一陣子，壞東西累積多了，還是會發(fā)現(xiàn)電腦的速度變慢，受不了了，就會拜托電腦高手，幫忙將電腦整個更新重灌。

睡眠對我們的意義就是降低身體的活動速度，讓身體有機(jī)會進(jìn)行大掃除，神經(jīng)系統(tǒng)如此，看似耐操健壯的腸道也是如此，看來，長期睡眠品質(zhì)不佳的朋友，為工作寧可犧牲睡眠的朋友，都要好好省思了。

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