賽諾菲肺癌新藥III期臨床失敗(吉非替尼片的臨床試驗(yàn))

賽諾菲肺癌新藥III期臨床失敗

6月3日，賽諾菲（Sanofi）公布了關(guān)于實(shí)驗(yàn)性肺癌藥物iniparib及首個(gè)靜脈注射型Xa因子抗凝血?jiǎng)﹐tamixaban的III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，同時(shí)宣布終止這2個(gè)藥物的臨床開發(fā)。

Iniparib：

有關(guān)iniparib的隨機(jī)III期ECLIPSE試驗(yàn)，在初診鱗狀非小細(xì)胞肺癌（squamous non-small cell lung cancer，Sq NSCLC）患者中開展，試驗(yàn)中將iniparib結(jié)合化療對(duì)患者進(jìn)行了治療，與僅接受化療相比，iniparib+化療未能改善整體存活率（OS），該試驗(yàn)未能達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。

此外，在鉑耐藥性卵巢癌患者中開展的有關(guān)iniparib的一項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)，并不能支持iniparib在這一患者群體中的進(jìn)一步開發(fā)。

基于這些結(jié)果，賽諾菲決定終止iniparib的內(nèi)部開發(fā)計(jì)劃。

Otamixaban（奧米沙班）：

otamixaban是一種實(shí)驗(yàn)性、快速起效、直接選擇性、注射型凝血因子X(jué)a抑制劑。因子X(jué)a是體內(nèi)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)重要組成部分，otamixaban是首個(gè)靜脈注射型Xa因子抗凝血?jiǎng)?。已完成的III期臨床研究（TAO）數(shù)據(jù)表明，該試驗(yàn)未能達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。TAO研究在非ST段抬高急性冠脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者中開展，由于療效低于預(yù)期，otamixaban未能表現(xiàn)出相對(duì)于普通肝素（UFH）+/-依替巴肽（eptifibatide，一種GP IIb/IIIa抑制劑）組合在效益/風(fēng)險(xiǎn)（benefit/risk）上的優(yōu)越性。TAO研究的主要終點(diǎn)是，減少全因死亡率（All-Cause Mortality）或新的心臟病發(fā)作（heart attack）。

基于TAO研究的數(shù)據(jù)，賽諾菲已決定終止有關(guān)otamixaban的開發(fā)項(xiàng)目。

吉非替尼片的臨床試驗(yàn)

II期臨床研究?jī)身?xiàng)大型的II期臨床研究評(píng)估了本品單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評(píng)分為0-2，并且必須為既往化療失敗者：＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2個(gè)化療方案，并且至少有一個(gè)包括鉑類治療（中位年齡為59.6歲[28-85歲]；n=209）＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2個(gè)或以上化療方案，該化療方案包括同時(shí)或先后接受了鉑類和多西紫杉醇的治療（中位年齡為61歲[30-84歲]；n=216）兩個(gè)研究設(shè)計(jì)相似，均為雙盲，平行組，多中心，評(píng)估了兩個(gè)吉非替尼口服劑量：250mg/天和500mg/天?；颊弑浑S機(jī)分配在這兩個(gè)劑量組。在IDEAL 1中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)為疾病相關(guān)癥狀改善；在IDEAL 2中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率（每周以LCS進(jìn)行測(cè)定）。III期臨床研究在一雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組的III期臨床研究中，將本品與安慰劑在既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)化療方案的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行比較。主要觀察指標(biāo)為總體生存，次要觀察指標(biāo)包括到治療失敗時(shí)間、客觀緩解以及QoL。另一探索性目標(biāo)為EGFR和其它相關(guān)生物標(biāo)記物狀態(tài)，包括EGFR表達(dá)和EGFR突變狀況與療效的關(guān)系。療效結(jié)果II期臨床研究對(duì)于IDEAL1和IDEAL2療效結(jié)果的總結(jié)見(jiàn)下表。不考慮WHO體力狀況評(píng)分（0，1或2）和既往接受的化療次數(shù)，兩個(gè)研究中得到的腫瘤客觀緩解率結(jié)果相似。大多數(shù)患者腫瘤客觀緩解發(fā)生于治療的第一個(gè)月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第四個(gè)月發(fā)生。 a 在IDEAL1試驗(yàn)中，無(wú)論是250mg還是500mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高（250mg為27.5％：9.6％，500mg為27.5％：11.1％）+ 數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在繼續(xù)PFS無(wú)進(jìn)展生存III期臨床研究在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未顯示出顯著延長(zhǎng)生存期（總體人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期為5.6個(gè)月，安慰劑為5.1個(gè)月；腺癌亞組患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期為6.3個(gè)月，安慰劑為5.4 個(gè)月）。對(duì)于生活質(zhì)量和癥狀的改善，本品也未顯示出任何明顯受益。預(yù)先設(shè)定的亞組分析表明，本品與安慰劑相比，對(duì)東方人群患者以及從未吸煙患者的生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著延長(zhǎng)（東方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期為9.5個(gè)月，安慰劑為5.5 個(gè)月；從未吸煙患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期為8.9個(gè)月，安慰劑為6.1 個(gè)月）。EGFR基因復(fù)制數(shù)目數(shù)據(jù)分析表明，本品與安慰劑相比，在療效方面，對(duì)于EGFR基因復(fù)制數(shù)目高的患者群的生存要長(zhǎng)于EGFR基因復(fù)制數(shù)目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品對(duì)安慰劑的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR），在EGFR基因復(fù)制數(shù)目高的患者群為0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因復(fù)制數(shù)目低的患者群為1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對(duì)于未檢測(cè)EGFR基因復(fù)制數(shù)目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同預(yù)期的一樣，風(fēng)險(xiǎn)比與總研究人群的危險(xiǎn)比相似。EGFR基因復(fù)制數(shù)目分析用熒光原位雜交（FISH）法進(jìn)行測(cè)定，即采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探針來(lái)進(jìn)行。如果患者的腫瘤有高的多體性（在≥40％的細(xì)胞中有≥4的復(fù)制）或基因擴(kuò)增（存在密集的EGFR基因群并且每個(gè)細(xì)胞中的基因/染色體比值≥2， 或在≥10% 所分析的細(xì)胞中，每個(gè)細(xì)胞有≥15的EGFR復(fù)制），即認(rèn)為該患者的EGFR基因復(fù)制高。EGFR蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)分析顯示以本品治療時(shí)，與安慰劑相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽(yáng)性的腫瘤患者比EGFR陰性的患者有更好的生存結(jié)果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分析均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于未檢測(cè)EGFR表達(dá)狀況的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同預(yù)期的一樣，風(fēng)險(xiǎn)比與總研究人群的危險(xiǎn)比相似。EGFR表達(dá)狀態(tài)陽(yáng)性的定義為至少有10%的細(xì)胞在著色中檢出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試劑說(shuō)明書中所列的區(qū)別標(biāo)準(zhǔn)則為1％。EGFR基因突變數(shù)據(jù)分析表明EGFR突變的患者相對(duì)于沒(méi)有EGFR突變的患者，具有高的緩解率，趨向于女性、不吸煙者或具有腺癌組織的人群。然而，尚無(wú)充分的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行有意義的生存評(píng)價(jià)。安全性本品的安全性情況在所有研究中是相似的，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性（見(jiàn)不良反應(yīng)）。結(jié)論臨床研究資料證明部分局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者以本品進(jìn)行治療可達(dá)到持續(xù)的客觀緩解。在III期臨床研究中，在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未延長(zhǎng)生存期。最有可能受益于本品的患者為東方人群患者，從未吸煙的患者，或者EGFR基因復(fù)制數(shù)目高的患者。EGFR基因復(fù)制數(shù)目低或EGFR表達(dá)陰性的患者不太可能從本品治療中獲得生存受益。在中國(guó)進(jìn)行的臨床研究在中國(guó)的五個(gè)臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評(píng)估吉非替尼片250mg/日在既往接受過(guò)化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受試者的人口學(xué)和疾病特征情況見(jiàn)表2。其中在入選前曾接受過(guò)1個(gè)化療方案治療的受試者有75名（47.2％），2個(gè)及3個(gè)以上（含3個(gè)）化療方案治療的受試者分別為50名（31.4％）和34名（21.4％）。對(duì)于159名受試者（意向性治療人群集）進(jìn)行了有效性分析。 表 3為療效總結(jié)。 在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性（根據(jù)入組時(shí)基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況見(jiàn)表4），類似的差異性同樣見(jiàn)于其他國(guó)際多中心臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數(shù)不夠多，但吉非替尼對(duì)這些受試者的效果和預(yù)期的相一致。 安全性吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無(wú)需處理。超過(guò)10％的受試者報(bào)告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

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