阿斯利康糖尿病新藥qtern獲fda批準(zhǔn)上市,用于治療無法控制的糖尿病患

阿斯利康糖尿病新藥qtern獲fda批準(zhǔn)上市,用于治療無法控制的糖尿病患

據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，近日英國(guó)制藥巨頭阿斯利康發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)的用于治療ii型糖尿病的聯(lián)合療法qtern獲得了fda的批準(zhǔn)上市。qtern是聯(lián)合了不同劑量的dpp-4抑制劑藥物沙格列?。╯axagliptin）和sglt-2抑制劑藥物達(dá)格列凈（dapagliflozin）的聯(lián)合療法。這一療法被設(shè)計(jì)用于治療單純利用dapagliflozin無法進(jìn)行控制的糖尿病患者，以及已經(jīng)使用這兩種藥物治療的糖尿病患者。沙格列汀是一種高效二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，dpp-4）抑制劑，通過選擇性抑制dpp-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，glp-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，gip）水平，從而調(diào)節(jié)血糖。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，美國(guó)食品藥品管理局(fda)于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療。在這項(xiàng)為期24周的關(guān)于對(duì)比達(dá)格列凈（10mg劑量）/二甲雙胍以及沙格列汀(5mg劑量)/達(dá)格列凈（10mg劑量）/二甲雙胍的研究顯示，三聯(lián)療法組患者的糖化血紅蛋白（hba1c）水平也明顯優(yōu)于二聯(lián)療法。其中三聯(lián)療法組患者糖化血紅蛋白（hba1c）低于7%的患者比例為35.3%，明顯優(yōu)于二聯(lián)療法的23.1%。而在安全性方面，阿斯利康公司表示qtern并未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用問題。其中較常見的副作用主要包括低血糖和上呼吸道感染等問題。公告稱，阿斯利康公司表示對(duì)fda批準(zhǔn)qtern上市表示歡迎。公司負(fù)責(zé)心血管和代謝疾病的 elisabeth bj？rk認(rèn)為ii型糖尿病已經(jīng)成為了全球廣泛關(guān)注的醫(yī)療問題。僅在美國(guó)就有超過2900萬人患有這一疾病。

急！急！急！今天就要！高分懸賞！最近3年FDA批準(zhǔn)上市的重組蛋白的性質(zhì)和特點(diǎn)！

重組藥物最大的一類是重組人促紅細(xì)胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除“重磅炸彈”外，總銷售額用Novo Nordisk的相應(yīng)產(chǎn)品銷售額進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)樵摴菊加幸葝u素市場(chǎng)的近50%份額）、β干擾素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。由于重組血漿蛋白中沒有單一“重磅炸彈”，所以沒有列入“重磅炸彈”中進(jìn)行比較，但其在2005年的總銷售額已達(dá)到30億美元[18，21-23]。

圖2：2001-2005年“重磅炸彈”重組藥物按類的銷售情況。

（略）

時(shí)隔5年，占市場(chǎng)前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化，只是由于Enbrel的快速增長(zhǎng)導(dǎo)致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GM-CSF并列第四名，α干擾素降至第六位。重組人促紅細(xì)胞生成素的適應(yīng)癥已經(jīng)從腎衰性貧血擴(kuò)大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據(jù)說明重組人促紅細(xì)胞生成素能夠促進(jìn)癌癥病人的生活質(zhì)量[26]，其領(lǐng)頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場(chǎng)份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長(zhǎng)效胰島素和基礎(chǔ)胰島素等會(huì)支持市場(chǎng)不會(huì)下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn)，發(fā)展可能會(huì)受到抑制。GM-CSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞下降引發(fā)的感染，長(zhǎng)效GM-CSF Neulasta一個(gè)化療療程使用一次，醫(yī)生和患者接受程度很高，市場(chǎng)份額增長(zhǎng)將一步加快。Enbrel近5年增長(zhǎng)幅度較大，但會(huì)受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國(guó)日本批準(zhǔn)后，其必會(huì)有更大的增長(zhǎng)空間。明年，NovoSeven可望成為“重磅炸彈”，會(huì)帶領(lǐng)重組血漿蛋白使整體市場(chǎng)份額格局有較大調(diào)整。其他類重組藥物近5年內(nèi)不會(huì)形成很大市場(chǎng)。

圖3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）。

（略）

二、研發(fā)趨勢(shì)

重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性，但要持續(xù)發(fā)展，有幾個(gè)問題必須解決或優(yōu)化，包括生產(chǎn)載體與產(chǎn)量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。

1、生產(chǎn)載體與產(chǎn)量
生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例，在1998年上市6個(gè)月內(nèi)僅美國(guó)銷售就超過對(duì)全球整年需求的預(yù)計(jì)[27]，生產(chǎn)規(guī)模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進(jìn)入臨床研究，原因也是生產(chǎn)量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國(guó)家用不上，即便是發(fā)達(dá)國(guó)家也難以使用，估計(jì)有80%的血友病患者無藥可用，主要是生產(chǎn)能力不足。生產(chǎn)能力不足也導(dǎo)致其價(jià)格不菲。
哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌（E.coli）是上市重組藥物最主要的生產(chǎn)載體（見圖4）。E.coli用于表達(dá)不需要翻譯后修飾的重組藥物，如胰島素、生長(zhǎng)激素、β干擾素和白細(xì)胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準(zhǔn)上市的ATryn以外，全部在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)。Activase是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的上市重組藥物，Epogen是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的“重磅炸彈”藥。CHO細(xì)胞是最為常用的生產(chǎn)載體之一，其糖基化最近似人的糖基化結(jié)構(gòu)，但糖基化產(chǎn)物是不均一的混合物。BHK細(xì)胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人視網(wǎng)膜細(xì)胞表達(dá)的蛋白也獲得過批準(zhǔn)。目前，哺乳動(dòng)物細(xì)胞的產(chǎn)量亟待提高。上個(gè)世紀(jì)80年代，培養(yǎng)細(xì)胞密度最大達(dá)到2X106/ml，生產(chǎn)期7天，特異產(chǎn)物量為50mg/L。2004年的數(shù)據(jù)顯示，細(xì)胞密度最大可達(dá)到10X106/ml，有效表達(dá)時(shí)間達(dá)到3周，表達(dá)量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，現(xiàn)在世界上最大的細(xì)胞發(fā)酵罐達(dá)到2萬升。哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)體系還需要解決的其他問題包括無血清培養(yǎng)基、延遲細(xì)胞凋亡和糖基化改進(jìn)等[30]。酵母細(xì)胞雖然能夠糖基化，但是與人的糖基化有很大差別，為高度木糖醇型，表達(dá)的重組藥物在體內(nèi)半衰期很短并有潛在的免疫反應(yīng)。因此，該領(lǐng)域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生產(chǎn)均一、與人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的產(chǎn)量可達(dá)到15g/L，是哺乳細(xì)胞的3倍，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系形成有力挑戰(zhàn)。

圖4：上市重組藥物生產(chǎn)載體的比例。

（略）

另一個(gè)正在取得突破的是植物表達(dá)體系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易誘發(fā)過敏，但有可能改變一些糖蛋白的功能。目前已用于10多個(gè)重組藥物候選者的表達(dá)，其中1個(gè)已進(jìn)入II期臨床[28]。該體系尚需解決的問題有，進(jìn)一步提高表達(dá)產(chǎn)量、通過“人源化”改造糖基化結(jié)構(gòu)以及評(píng)價(jià)生產(chǎn)體系對(duì)環(huán)境的影響。已經(jīng)有了突破的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)方式至少在近期不會(huì)成為主流，其問題在于轉(zhuǎn)基因高等哺乳動(dòng)物乳液蛋白糖基化仍有別于人，可能導(dǎo)致抗原性的變化。歐盟人用醫(yī)學(xué)制品委員會(huì)（CHMP）曾對(duì)ATryn上市提出過反對(duì)意見，理由是臨床例數(shù)太少。另外，美國(guó)Genzyme公司重組人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在轉(zhuǎn)基因兔奶中生產(chǎn)，最終換為CHO細(xì)胞生產(chǎn)并獲得FDA批準(zhǔn)上市[20]。轉(zhuǎn)基因雞的蛋青也可高水平表達(dá)重組藥物，但目前尚無任何一個(gè)轉(zhuǎn)基因雞制備的藥物被批準(zhǔn)，主要問題仍是糖基化問題。當(dāng)然，如果藥物是口服和局部使用，抗原性問題將可能被忽視。

2、重組藥物的基因工程改造和翻譯后修飾
高度純化的重組蛋白與人內(nèi)源蛋白相同或高度相似，能避免出現(xiàn)免疫反應(yīng)。但有30%左右重組藥物是經(jīng)過基因工程改變或經(jīng)過其他手段進(jìn)行翻譯后修飾的（圖5），也有文獻(xiàn)指出現(xiàn)有上市重組蛋白藥物種基因改造率達(dá)38%。改變蛋白的結(jié)構(gòu)的目的是為了優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)，但又不能弱化其生物功能及產(chǎn)生新的抗原性。

圖5：上市重組藥物的基因改造或翻譯后修飾的比例

（略）

以重組人胰島素為例，有多種基因工程改變序列的產(chǎn)品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改變。第一個(gè)經(jīng)基因工程改變的重組人胰島素為L(zhǎng)ispro，是B28、B29之間的顛換，使產(chǎn)生雙聚體和多聚體的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地釋放入機(jī)體，起到速效的作用。缺失突變體也比較常見，ReFacto（重組凝血因子VIII，2005年銷售額2.5億美元）就是缺失突變體[33]，對(duì)體內(nèi)出現(xiàn)因子VIII抑制物的血友病患者有較好療效。最近研究表明，Ankyrin重復(fù)（出現(xiàn)在erythrocytes等中，由33個(gè)氨基酸組成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加強(qiáng)重組藥物靶標(biāo)識(shí)別、膜蛋白的朝向性和穩(wěn)定性[34]。但是，基因工程改變序列應(yīng)非常謹(jǐn)慎，一些很小的變化就可能導(dǎo)致蛋白構(gòu)象較大變化，從而誘發(fā)免疫反應(yīng)。翻譯后修飾主要包括脂化和PEG化。脂化是指將脂肪酸共價(jià)定點(diǎn)連接在蛋白上，從而增加藥物與血清白蛋白的親和力，延長(zhǎng)在血清中的循環(huán)時(shí)間，發(fā)揮長(zhǎng)效作用。PEG化分為單一PEG化和多點(diǎn)PEG化，通過降低血漿清除率、降低降解和受體介導(dǎo)的攝入，也能達(dá)到長(zhǎng)效的目的，同時(shí)屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG-干擾素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通過基因工程手段構(gòu)建成一個(gè)蛋白，希望具有雙功能或新的功能。雖然在這方面進(jìn)行了大量的嘗試，但是，25年來僅有3個(gè)被批準(zhǔn)，提示其難度之大。外源蛋白更是只有1個(gè)成功例子。

3、給藥途徑的變革
絕大多數(shù)重組藥物是注射給藥或靜脈途徑，僅有2個(gè)是噴霧劑，如Pulmozyme即是一種液體噴霧劑。有些疾病如糖尿病、腎衰性貧血等都需要長(zhǎng)期使用藥物，注射或靜脈途徑的方式非常不便利，從而人們?cè)诮o藥途徑上進(jìn)行了大量的嘗試。2006年，終于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰島素Exubera獲得批準(zhǔn)在美國(guó)和歐洲上市。作為干粉，肺吸入性劑型比液體噴霧劑穩(wěn)定，劑量也好掌握。當(dāng)然，Exubera 價(jià)格昂貴，以至英國(guó)有關(guān)部門拒絕使用，因?yàn)槊恐苊總€(gè)病人為此要多付出18美元。無論怎樣，這將改變眾多糖尿病患者的治療方式，減除他們的痛苦，也激發(fā)了其它藥物替代注射途徑的研究熱潮。我國(guó)有幾家科研機(jī)構(gòu)和公司研究透皮給藥和肺吸入給藥方式已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)展。但是，應(yīng)該指出，肺吸入型胰島素在1999年就已經(jīng)進(jìn)入III期臨床研究[36]，至今才獲得批準(zhǔn)，難度可想而知。在這方面，最大的技術(shù)難點(diǎn)是給藥劑量的精確度和藥物穩(wěn)定性等。

三、重組藥物面臨的問題和挑戰(zhàn)

有分析家把重組藥物市場(chǎng)喻為美麗的蝴蝶。但是，蝴蝶能飛多久呢？又會(huì)如何演變？換句話，重組藥物市場(chǎng)是否進(jìn)入了成熟期？近10年再?zèng)]有出現(xiàn)對(duì)市場(chǎng)有較大影響的新產(chǎn)品類別，R&D投入相對(duì)穩(wěn)定（生物公司2002-2004年連續(xù)3年的R&D總額均穩(wěn)定在150億美元[37]）都是市場(chǎng)過于成熟的表現(xiàn)，將使持續(xù)發(fā)展受到限制，這是來自其自身的挑戰(zhàn)?？陀^分析其他治療技術(shù)的發(fā)展，我們認(rèn)為重組藥物市場(chǎng)在近期不會(huì)遇上真正意義上的挑戰(zhàn)，但潛在的威脅確實(shí)存在。

1、其他治療藥物或方法對(duì)重組藥物市場(chǎng)的挑戰(zhàn)
重組藥物的很多適應(yīng)癥是由于單基因或明確的簡(jiǎn)單原因造成的某個(gè)蛋白的缺乏或功能喪失，如血友病和I型糖尿病，非常適合基因治療。設(shè)想一下，如果能在人體內(nèi)可調(diào)控地表達(dá)重組藥物的基因，重組藥物市場(chǎng)將走向何處？基因治療在短期內(nèi)是否會(huì)較大地影響重組藥物市場(chǎng)？事實(shí)是，從1989年起，約1140個(gè)基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究，僅有少數(shù)幾個(gè)進(jìn)入臨床III期研究[20]，而且沒有1個(gè)在美國(guó)和歐洲上市，并有許多因?yàn)榕R床研究出現(xiàn)意外死亡而終止。目前，世界上只有我國(guó)2003年11月批準(zhǔn)上市了以人p53基因?yàn)榛A(chǔ)的基因治療“今又生”。美國(guó)同類產(chǎn)品早已進(jìn)入3期臨床，遲遲未能上市的原因是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基礎(chǔ)是5年存活率的變化，而我國(guó)是以腫瘤變小為批準(zhǔn)依據(jù)的?；蛑委熞谝韵玛P(guān)鍵領(lǐng)域取得突破才可能大批量的進(jìn)入市場(chǎng)：目標(biāo)基因傳送的特異性、穩(wěn)定性、可控性和抗原性?？梢灶A(yù)見，5-10年內(nèi)基因治療難以對(duì)重組藥物形成有力挑戰(zhàn)。干細(xì)胞誘導(dǎo)生成胰島（樣）細(xì)胞的方法也沒有得到預(yù)期的進(jìn)展，走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠(yuǎn)?？贵w藥物或aptamer是以特異靶向結(jié)合和抑制被結(jié)合物為作用機(jī)理的，而絕大多數(shù)重組藥物是以補(bǔ)充蛋白（功能）為作用機(jī)理的，所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會(huì)對(duì)抑制作用為機(jī)理的重組藥物產(chǎn)生嚴(yán)重挑戰(zhàn)，如Enbrel和β干擾素。

2、重組藥物仿制藥時(shí)代對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局的影響
目前藥物市場(chǎng)的規(guī)則是：新藥專利保護(hù)期過后，將有通用名藥物上市，其價(jià)格是新藥的15%左右，極大影響藥物利潤(rùn)。如，連續(xù)5年的處方藥銷售亞軍Zocor（小分子降血脂藥）的專利保護(hù)今年到期，其通用名藥將不僅影響Zocor的價(jià)格也將使降血脂藥物整體價(jià)格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經(jīng)喪失或即將喪失專利保護(hù)，預(yù)計(jì)未來5年將有價(jià)值100億美元以上的重組藥物將失去專利，會(huì)不會(huì)涌現(xiàn)出一批重組藥物仿制藥顛覆重組藥物市場(chǎng)？歐洲在2006年首次批準(zhǔn)了2個(gè)重組藥物仿制藥上市，為人生長(zhǎng)激素的2個(gè)不同版本，Omnitrope和Valtropin，這是否預(yù)示重組藥物仿制藥時(shí)代的到來？實(shí)際上，重組藥物的情況遠(yuǎn)比小分子藥物復(fù)雜。歐洲有生長(zhǎng)激素、Epo、GM-CSF和胰島素仿制藥物的指導(dǎo)原則，但是對(duì)結(jié)構(gòu)和加工較為復(fù)雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國(guó)如何發(fā)展重組藥物仿制藥還存在很大爭(zhēng)議，美FDA還沒有發(fā)布有關(guān)的指導(dǎo)原則。最主要的考慮是安全性，與小分子藥物不同，即使是同一個(gè)基因在同種細(xì)胞中表達(dá)并使用類似的加工方式，重組藥物仿制藥也難以保證與原創(chuàng)藥完全相同?？紤]生產(chǎn)成本和加工的復(fù)雜性，重組藥物仿制藥對(duì)現(xiàn)有市場(chǎng)的影響還不明顯。但是，重組藥物仿制藥時(shí)代一定會(huì)到來，并會(huì)對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局產(chǎn)生重大影響。

3、臨床安全存在風(fēng)險(xiǎn)因素
如同其他藥物一樣，重組藥物也存在引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。首先，重組藥物的功能并不是單一的，或者其作用程度很難精確控制，有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。例如，有專家認(rèn)為用重組促人紅細(xì)胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時(shí)可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。類似的，重組人生長(zhǎng)激素會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)、增加血脂升高和糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。而應(yīng)用tPA治療“中風(fēng)”會(huì)引起出血傾向，有研究提示與血清基質(zhì)代謝蛋白酶9（MMP9）關(guān)系密切[33]。其次，患者出現(xiàn)針對(duì)重組藥物抗體，原因主要是糖基化差異和改構(gòu)產(chǎn)生的新抗原表位(尤其是T細(xì)胞表位)，其臨床表現(xiàn)類型和程度難以預(yù)料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)致命合并癥，如抗重組促人紅細(xì)胞生成素抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞再障（RBCA）[6]，原因不明。臨床安全風(fēng)險(xiǎn)是影響新藥審批速度的直接因素，也勢(shì)必會(huì)影響市場(chǎng)發(fā)展。

四、幾點(diǎn)思考

雖然重組藥物的發(fā)展面臨挑戰(zhàn)，但近期仍將以較快的速度發(fā)展，2020年前后有可能成為重組藥物發(fā)展的分水嶺，具體時(shí)間取決于自身的瓶頸問題是否能解決，替代療法是否能夠出現(xiàn)。無論如何，我們現(xiàn)在面臨的可能是最后的發(fā)展機(jī)遇。我國(guó)重組蛋白研究非常普遍，任何一個(gè)有規(guī)模的研究機(jī)構(gòu)都有基因克隆和突變的平臺(tái)。許多制藥企業(yè)也都有大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)和純化的體系，具備研發(fā)和生產(chǎn)重組藥物的條件。但是，要抓住這次機(jī)會(huì)，必須冷靜地分析形勢(shì)，高起點(diǎn)地開展工作。

1、客觀選擇重組藥物種類作為研發(fā)起點(diǎn)
重組人促紅細(xì)胞生成素、胰島素、β干擾素、GM-CSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領(lǐng)了重組藥物絕大部分市場(chǎng)，近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場(chǎng)的主宰，是臨床療效和安全性以及市場(chǎng)潛力和規(guī)模的集中體現(xiàn)，“重磅炸藥”的銷售額占有重組藥物市場(chǎng)的比重連年增大就是佐證。所以，要想得到市場(chǎng)的較大份額，選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點(diǎn)是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發(fā)展機(jī)會(huì)。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結(jié)合以及抑制為作用機(jī)理的，符合癌癥、免疫性疾病的治療發(fā)展趨勢(shì)，然而，25年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破，否則機(jī)會(huì)很小。

2、以基因工程或其他修飾方法改造現(xiàn)有重磅炸彈為突破口
我們不難發(fā)現(xiàn)，“重磅炸彈”中一半以上是經(jīng)過改造的，“重磅炸彈”存在新舊產(chǎn)品的轉(zhuǎn)變，比如，Neupogen向Neulasta轉(zhuǎn)變；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的發(fā)展勢(shì)頭。這提示我們，盡管在市場(chǎng)相對(duì)成熟及飽和的情況下，“重磅炸彈”的突變體仍然有很大的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，這種機(jī)會(huì)源于我們對(duì)發(fā)病機(jī)理、蛋白質(zhì)化學(xué)和生理功能的透徹理解，也必須有很好的技術(shù)平臺(tái)對(duì)改變后的蛋白進(jìn)行系統(tǒng)、準(zhǔn)確的功能和安全評(píng)價(jià)。無疑的，改變“重磅炸彈”的給藥途徑，將站在重組藥物市場(chǎng)的前沿，也會(huì)為未來的抗體藥物市場(chǎng)提供平臺(tái)。

3、在生產(chǎn)方式和效率上取得突破參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)
只有足夠的生產(chǎn)能力才能夠占領(lǐng)市場(chǎng)和使生產(chǎn)成本下降。但是，建一個(gè)大型哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生產(chǎn)基地，大約需要5年時(shí)間和2-4億美元投資。所以，根據(jù)我國(guó)的具體條件，可以建立中等規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基地，承包國(guó)際上“重磅炸彈”的生產(chǎn)，目前，承包加工占總生產(chǎn)能力的25%，也是一個(gè)大市場(chǎng)。同時(shí)，從酵母的糖基化改造、植物和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的表達(dá)體系構(gòu)建入手，快速形成我國(guó)特有的優(yōu)勢(shì)，在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代，所建立的生產(chǎn)平臺(tái)仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產(chǎn)，整體效益是顯著的。

怎樣治好糖尿病

我國(guó)糖尿病患病率逐年增加，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，生活方式快速改變，超重/ 肥胖的患病率快速增長(zhǎng)是2型糖尿病激增的主要原因之一。以前認(rèn)為 2 型糖尿?。═2DM）是一種慢性進(jìn)展性 代謝性疾病，需要長(zhǎng)期的生活方式和藥物干預(yù)。然而，隨著對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究深入，新的治療靶點(diǎn)和治療方法不斷涌現(xiàn)，給糖尿病治療帶來更多選擇。

治療糖尿病使其緩解的治療路徑有以下幾個(gè)臨床方案：

一、生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是糖尿病患者需要維持一生的課題， 結(jié)果顯示病程 6 年內(nèi)的肥胖 ?2 型糖尿病患者在強(qiáng)化生活方式干預(yù)后，糖尿病緩解率為 46％ ，且減重越多，糖尿病緩解率越高，當(dāng)體重減輕≥ 15 kg 時(shí)，?2 型糖尿病的緩解率可達(dá) 86％ 。所以超重/ 肥胖的 ?2 型糖尿病患者應(yīng)該通過生活方式干預(yù)減重≥5％ ，減重越多越可獲得更好的代謝疾病控制，提高糖尿病緩解的機(jī)會(huì)。

二、藥物治療

減重干預(yù) 3 個(gè)月無法獲得至少 5％ 的體重減少患者，需要調(diào)整干預(yù)措施，若生活方式干預(yù)失敗，則應(yīng)考慮藥物與手術(shù)治療。推薦的減重藥物主要是奧利司他（其他藥品在我國(guó)未獲批上市）。 美 國(guó) 食 品 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 （FDA）批準(zhǔn)胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA） 類藥物利拉魯肽和司美格魯肽的減重適應(yīng)癥，盡管兩者目前在我國(guó)未批準(zhǔn)減重適應(yīng)癥，但已獲批降糖適應(yīng)癥而廣泛應(yīng)用。

對(duì)于嚴(yán)重 高糖狀態(tài)的新診斷糖尿病患者，可以先使用短期（2 周） 胰島素強(qiáng)化治療實(shí)現(xiàn)緩解。 多項(xiàng)研究表明，短期胰島素強(qiáng)化治療可 改善新被診斷出的?2 型糖尿病患者的胰島 β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗，其中66. 2％ 的患者糖尿病緩解。? 因此，對(duì)于超重/ 肥胖?2 型糖尿病患者，如在診斷初期 存在嚴(yán)重高血糖， 并伴有明顯高血糖癥狀或出現(xiàn)酮癥酸中毒，推薦短期 給予胰島素治療。

三、減重手術(shù)

對(duì)于 BMI≥35（BMI=體重÷身高?）的2型糖尿病患者（亞裔≥32. 5），可考慮采用代謝手術(shù)以緩解2型糖尿病。 代謝手術(shù)方法包括多種，目前最常用的包括袖狀 胃切除（ LSG） 及腔鏡 Rouxen-Y 胃旁路術(shù)（ LRYGB）。 相比生活方式干預(yù)， 聯(lián)合藥物治療減重不理想的 2型糖尿病 合并肥胖患者，手術(shù)干預(yù)結(jié)合藥物治療的患者 能夠在3 年內(nèi)實(shí)現(xiàn) 糖化血紅蛋白≤6％ 。 其中行 胃旁路術(shù) 的患者 糖化血紅蛋白 緩解率可達(dá) 38％ ，行 胃切除 的患者緩解率可達(dá) 24％ ，而單純藥物療法緩解率僅為 5％? 。

四、內(nèi)鏡下介入療法

如果患者BMI≥37 ，那么由于肥胖患者手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，需要先實(shí)現(xiàn) 10％ 的減重目標(biāo)后才能進(jìn)行手術(shù)治療，這也意味著減重手術(shù)不是人人都能做，需要達(dá)到一定的BMI值等，需要符合其嚴(yán)苛的手術(shù)指征，以提高手術(shù)安全性。

除一部分不滿足手術(shù)指征無法手術(shù)的患者外，還有很多患者對(duì)減重手術(shù)需要改變臟器結(jié)構(gòu)而望而卻步。目前國(guó)內(nèi)已有創(chuàng)新型內(nèi)鏡下介入治療技術(shù) ——“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”，不同于手術(shù)會(huì)對(duì)人體造成損傷，其可以通過無痛胃鏡進(jìn)行“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”的置入膜管，隔離食物與腸壁，食物從膜管中通過，從而減少腸壁吸收。據(jù)目前臨床結(jié)果顯示3個(gè)月后取出，患者體重、糖化血紅蛋白、肝臟硬度等代謝性疾病指標(biāo)均得到顯著下降。

總之，糖尿病緩解狀態(tài)并非永久，處于糖尿病緩解狀態(tài)的患者仍需每年隨訪，確定糖尿病緩解狀態(tài)的存續(xù)。 迄今為 止，沒有 T2DM 被治愈的證據(jù)。 T2DM 緩解后，即使誘導(dǎo)緩解的措施仍被保持，但仍有部分患者的血糖水平可再次升高至需使用降糖藥物控制的水平。 因此，2型糖尿病緩解的患者仍需定期隨訪，最好每 3 個(gè)月、最長(zhǎng) 不超過 1 年檢測(cè) 1 次 糖化血紅蛋白。

參考文獻(xiàn)：

劉燁,王海寧. 2021年ADA/EASD《糖尿病緩解專家共識(shí)》與《2022年ADA糖尿病指南:2型糖尿病的預(yù)防和治療中肥胖與體重管理》解讀——糖尿病緩解的定義與治療策略[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2022,39(5):299-302. DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2022.05.003.

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