精準(zhǔn)醫(yī)療醫(yī)學(xué)研究的矛盾，不精確性已對(duì)醫(yī)療構(gòu)成威脅

2016年08月18日訊 2015年1月底，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬宣布實(shí)施“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”（Precision Medicine Initiative， PMI）。PMI致力讓所有人獲得個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)，即“在正確的時(shí)間，給正確的人以正確的治療”，而美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）將精確醫(yī)療定義如下：“建立在了解個(gè)體基因、環(huán)境及生活方式基礎(chǔ)上的新型疾病治療和預(yù)防方法。”2016年，美國(guó)FDA投資2.15億美元并招募100萬(wàn)名志愿者，力圖將精準(zhǔn)醫(yī)療從概念推進(jìn)到臨床應(yīng)用。

自計(jì)劃公布以來(lái)，科技界、醫(yī)療界和工業(yè)界無(wú)不歡欣鼓舞，但與各界的濃厚興趣相反的是，精準(zhǔn)醫(yī)療的報(bào)銷工作卻難以跟上研究進(jìn)展的腳步。保險(xiǎn)公司尚不確定自己是否應(yīng)該為精準(zhǔn)醫(yī)療所必須的基因測(cè)試埋單，而這也深深影響了開(kāi)發(fā)基因技術(shù)的生物技術(shù)公司。

除此之外，研究數(shù)據(jù)和結(jié)果的不精確性也使得精準(zhǔn)醫(yī)療名不符實(shí)。動(dòng)脈網(wǎng)（微信：VCbeat）為您編譯了《科學(xué)》雜志登載的一篇文章，帶您詳細(xì)了解研究結(jié)果的不精確性對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療構(gòu)成的種種威脅。該文作者為Spencer Phillips Hey，哲學(xué)博士，布里格姆婦女醫(yī)院“法規(guī)、治療、法律計(jì)劃（PORTAL）”研究員，哈佛醫(yī)學(xué)院生物倫理學(xué)中心教員；Aaron S. Kesselheim，醫(yī)學(xué)博士，布里格姆婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)副教授，PORTAL主任。

精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)是成為一場(chǎng)“變革”，從根本上改變目前“一刀切”的醫(yī)療模式。對(duì)普通美國(guó)人，尤其是癌癥患者來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)醫(yī)療更有靶向性，因此也相應(yīng)更為有效。但很多時(shí)候，與精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)恰恰相反，這些靶向性治療背后的科學(xué)支持并不十分精確，其結(jié)果也有較大的不確定性。

文章作者認(rèn)為，阻礙精準(zhǔn)醫(yī)療變革的主要障礙有3個(gè)：1. 研究人員往往沒(méi)有對(duì)那些闡釋了靶向性治療療效的生物學(xué)理論進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試；2.對(duì)于那些判斷患者是否適用于相應(yīng)治療的診斷測(cè)試，研究人員旺旺未能確定其準(zhǔn)確性；3.研究人員之間缺乏協(xié)作，導(dǎo)致研究效率低下。

生物學(xué)理論非常重要。在過(guò)去，研究人員并不需要清楚知道藥物的效用原理，只要它能改善健康或拯救生命即可。例如，人們最初認(rèn)為他汀類藥物通過(guò)降低血液中有害的低密度脂蛋白膽固醇量來(lái)預(yù)防心臟病，但實(shí)際上其是通過(guò)抑制炎癥來(lái)實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用。

精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)方式有所不同。首先，它通過(guò)基礎(chǔ)研究標(biāo)識(shí)出特定疾病或病癥根源的基因或蛋白質(zhì)。其次，開(kāi)發(fā)藥物來(lái)修改基因產(chǎn)物或阻斷該蛋白的作用。最后，創(chuàng)建診斷測(cè)試，以確定攜帶該基因或擁有異常蛋白水平的人群，并給予其相應(yīng)藥物。以上諸步驟均建立在生物學(xué)理論之上，但需要警醒的是，這些理論很有可能是錯(cuò)誤或不完整的。

以西妥昔單抗（愛(ài)必妥）為例。該藥作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的精密藥研發(fā)而成，并于2004年獲FDA批準(zhǔn)，可用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）呈陽(yáng)性的腫瘤患者中。但是，使該藥獲批的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)卻并未納入任何EGFR陰性患者。這個(gè)問(wèn)題十分嚴(yán)重，因?yàn)樗谷藗儫o(wú)法測(cè)試該藥的關(guān)鍵生物假設(shè)，即西妥昔單抗不能使EGFR陰性患者獲益。研究人員后來(lái)發(fā)現(xiàn)，EGFR的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者是否可從西妥昔單抗中獲益基本無(wú)關(guān)。相反，另一種名為鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）的基因突變遺傳標(biāo)記，才能更好地預(yù)測(cè)誰(shuí)將會(huì)從藥物中獲益。

由于在西妥昔單抗獲批準(zhǔn)之前，異?；蚧虻鞍踪|(zhì)、癌癥及診斷工具之間生物學(xué)聯(lián)系的測(cè)試進(jìn)行得不仔細(xì)，使得一些也可從藥物中受益的患者沒(méi)能獲得該藥。他們雖然免于受藥物不良反應(yīng)之苦，但也失去了從中受益的機(jī)會(huì)。而這正是精準(zhǔn)醫(yī)療致力于避免的。

管理不確定性。在常規(guī)疾病研究中，一組受試者服用某種被認(rèn)為可治療特定病癥的藥物，其療效判定的標(biāo)準(zhǔn)是患者是否好轉(zhuǎn)。在精準(zhǔn)醫(yī)療研究中，研究人員需要考慮到的更多，如哪些基因、蛋白質(zhì)或生物標(biāo)志物參與其中？哪種診斷測(cè)試可被用來(lái)對(duì)其進(jìn)行識(shí)別？哪些藥物最適合用于治療擁有該生物標(biāo)志物的患者？如果對(duì)以上問(wèn)題尚不確定，將極大地影響治療決定。

HER2是乳腺癌細(xì)胞表面上的受體蛋白質(zhì)，也是已知最佳的生物標(biāo)志物。HER2越多，發(fā)送到癌細(xì)胞的“生長(zhǎng)和分裂”信號(hào)就越多。曲妥珠單抗（赫賽?。┖屠撂婺幔ㄌ┛瞬┑燃词荋ER2的直接靶向藥物。HER2基本試驗(yàn)為測(cè)量細(xì)胞表面上蛋白質(zhì)的量。通常，得分0至1+為HER2陰性，2 +為臨界，而3+則為HER2陽(yáng)性。然而，不同的實(shí)驗(yàn)室和不同病理學(xué)家定義測(cè)試結(jié)果陰陽(yáng)的規(guī)則稍微不同。這意味著，一些應(yīng)該得到抗HER2藥物并從中受益的女性患者因此錯(cuò)失機(jī)會(huì)，而另一些HER2陰性的患者卻在服用它們。即使相關(guān)領(lǐng)域的研究已數(shù)不勝數(shù)，但我們?nèi)晕茨艽_切界定使用抗HER2藥物治療的分界線。

蠻荒與混沌。當(dāng)各種不同的研究小組、實(shí)驗(yàn)室和公司在同一領(lǐng)域內(nèi)協(xié)作時(shí)，往往因?yàn)闆](méi)有任何一方需要負(fù)責(zé)最終結(jié)果核查或工作協(xié)調(diào)，使得各方得出的結(jié)果很難有可比性。

舉例來(lái)說(shuō)，在肺癌的治療中，許多團(tuán)隊(duì)正在研究使用一種名為切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因組1（ERCC1）的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物進(jìn)行更精確的肺癌靶向化療。在理論上，化療藥物順鉑和卡鉑對(duì)于腫瘤中ERCC1蛋白較少的患者更好。但在現(xiàn)實(shí)中，情況更為復(fù)雜，也更令人沮喪。

一項(xiàng)對(duì)33個(gè)ERCC1和肺癌化療研究的評(píng)估顯示，ERCC1的診斷方法和計(jì)分規(guī)則異質(zhì)性太大，致使其結(jié)果基本上不具備可比性。因此，即使已經(jīng)有了十多年的研究，我們?nèi)匀徊恢繣RCC1測(cè)量到底有沒(méi)有用。然而，眾多的ERCC1檢測(cè)試劑盒正在市場(chǎng)上銷售，并且被用來(lái)幫助“指導(dǎo)”肺癌化療。

前進(jìn)道路。精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)令人欽佩。但是，鑒于目前低下的研究效率，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要較長(zhǎng)的時(shí)間且花費(fèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)期的金錢。多個(gè)研究小組正在探索同樣的目標(biāo)，彼此之間缺乏溝通和監(jiān)督。這類毫無(wú)協(xié)作的研究并不能得出更好、更可靠的生物標(biāo)志物檢測(cè)和治療；相反，它們只能制造混亂，并破壞旨在改善患者健康的干預(yù)措施。

精準(zhǔn)醫(yī)療研究不應(yīng)如此。精準(zhǔn)醫(yī)療藥物需要進(jìn)行與其他任何藥物一樣的高品質(zhì)測(cè)試，包括驗(yàn)證可能作用機(jī)制的隨機(jī)試驗(yàn)等。此外，我們還應(yīng)建立一個(gè)核心的、先進(jìn)的、可公開(kāi)訪問(wèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，囊括生物標(biāo)記物和診斷測(cè)試相關(guān)的各項(xiàng)研究。該數(shù)據(jù)庫(kù)可由大型研究機(jī)構(gòu)，如美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所和國(guó)立癌癥研究所協(xié)作建成。這必將有助于提高精準(zhǔn)醫(yī)療的研究透明度、減少浪費(fèi)和改善研究效率。

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