CAR-T試驗致死事件背后隱憂

2016年08月15日訊 未來，人體機能將能夠重新設(shè)計并對腫瘤發(fā)起攻擊。這聽起來像是科幻小說的內(nèi)容，不過，對于一些血癌患者來說，嵌合抗原受體細胞（CAR-T）療法這種革命性治療方式的出現(xiàn)已使得上述設(shè)想成為現(xiàn)實。

而就在首個CAR-T療法有望在數(shù)月后獲得美國FDA上市批準(zhǔn)之際，該領(lǐng)域因出現(xiàn)患者在臨床試驗中死亡事件而受到嚴重沖擊。

位于美國西雅圖的生物技術(shù)企業(yè)朱諾治療公司（Juno Therapeutics）一直致力于CAR-T療法的研發(fā)。近日，該公司被披露有3位患者在臨床試驗中死于治療方法副作用所引起的腦部水腫。美國FDA短暫地禁止了這個代號為“火箭”的研究，幾日后又允許朱諾公司重新啟動該項目。

事實上，患者死于臨床試驗的案例并不多見，但受試者身體往往非常虛弱。在朱諾的案例中，患者年齡多在25歲以下，其死因更多是因身體過于虛弱無法耐受新療法，并非疾病本身所致。

朱諾公司所遭遇的受試者死亡事件加重了業(yè)界對審批時限較傳統(tǒng)藥物更短的CAR-T療法安全性的質(zhì)疑。美國有關(guān)法律規(guī)章支持FDA加速審批用于急危重癥患者且無其他治療選擇的藥物。在此情況下，制藥企業(yè)僅需經(jīng)歷較短一段時間的藥物試驗后，就能一邊開始銷售藥品，一邊繼續(xù)進行藥物研究。

“對于CAR-T療法，我一直擔(dān)心的一個問題是這類藥物的研發(fā)上市進程非常快，而藥企還停留在研究學(xué)習(xí)新療法的階段?！盠oncar腫瘤免疫上市交易基金創(chuàng)辦人、擁有朱諾公司股份的Brad Loncar坦言。

3天禁令引發(fā)質(zhì)疑

在CAR-T療法中，醫(yī)生首先在患者體內(nèi)提取出T細胞，經(jīng)過實驗室重新改造，使其有能力攻擊腫瘤，再將細胞重新注入體內(nèi)。這一個性化訂制的療法目前價格非常昂貴。

即使是一些很難治療的血液腫瘤，如朱諾的“火箭”臨床研究計劃所針對的急性淋巴細胞白血病，其治療成果也十分引人注目。該病患者通常在發(fā)病幾個月內(nèi)死亡，他們起初都能在化學(xué)療法中有所恢復(fù)，但疾病很快復(fù)發(fā)，CAR-T療法推出前唯一的治愈途徑是骨髓移植，這是一項風(fēng)險性高、步驟復(fù)雜且通常有致命性風(fēng)險的療法，治愈率目前僅為40%左右。

在CAR-T療法臨床試驗中，基本每個患者的癥狀都有明顯緩解，大約3/4的患者在接受1年治療以后可以完全擺脫癌癥。業(yè)界初步認為該療法能夠有效治愈癌癥，且不會復(fù)發(fā)。據(jù)投資銀行Raymond James公司生物技術(shù)行業(yè)分析師Reni Benjamin介紹，在美國和歐洲，每年約有43000位患有某種類型血癌的患者被診斷適用CAR-T療法。

朱諾公司認為，造成患者死亡的原因出現(xiàn)在末期臨床試驗階段。今年春季，該公司調(diào)整了用藥組合，將氟達拉濱（fludarabine）添加進來，這一舉措旨在改善CAR-T藥物的長期緩解率，卻引發(fā)了腦部水腫副作用。在試驗被叫停后，朱諾公司向FDA表示其想要采用原先的化療方案，并以最快的速度重新啟動臨床試驗。FDA官員僅用3天討論時間就達成共識，允許朱諾繼續(xù)臨床研究。

FDA目前并沒有對導(dǎo)致患者死亡的試驗項目提出“臨床限制”的慣例，但不少業(yè)界人士對僅為時3天的短暫叫停表示懷疑，認為這導(dǎo)致CAR-T研發(fā)進展得太快。

而同樣致力于研發(fā)CAR-T療法的德國默克公司（MerckKGaA）制藥部門主管Belén Garijo卻認同F(xiàn)DA的做法，其表示這是監(jiān)管機構(gòu)高效應(yīng)對的表現(xiàn)。

臨床試驗有局限

臨床受試者死亡事件一出，朱諾股價當(dāng)日下跌30%，損失約10億美元。而其對手，同樣研發(fā)CAR-T療法的諾華公司（Novartis）和Kite生物制藥公司（Kite Pharma）股價也受到影響，因投資者大多認為FDA將擴大對CAR-T的研發(fā)管控。在FDA解除禁令以后，朱諾挽回了部分損失。

盡管FDA解除了對朱諾相關(guān)臨床項目的暫停，投資者和分析師仍對該療法保持懷疑態(tài)度，認為這只是一種“設(shè)想”而已，擔(dān)憂受試者的死亡源于其他一些尚不明朗的原因。

“如果這一切發(fā)生在基因泰克（Genentech）身上，他們很可能會花兩年時間來調(diào)查，而不是短短幾天?！?Edison公司醫(yī)療行業(yè)分析師Maxim Jacobs認為。

受試者死亡事件反映出CAR-T療法試驗的局限性問題，傳統(tǒng)藥物臨床試驗須超過1000個患者參與，這意味后者擁有足夠時間和機會允許藥物副作用問題出現(xiàn)并得到解決。

朱諾公司在2013年創(chuàng)辦初期就著手Car-T療法的研發(fā)，至今僅對130位患者進行過臨床試驗，其希望能在2018年上市該藥物。

“所有CAR-T療法目前都處于早期臨床階段，沒有人清楚‘規(guī)則’是怎樣的?！泵绹M城兒童醫(yī)院腫瘤學(xué)家Stephan Grupp博士表示。Grupp認為，化療是否導(dǎo)致了朱諾“火箭”項目受試者死亡尚未有定論，但他認同F(xiàn)DA迅速解除禁令的做法。

朱諾英國分部主管Hans Bishop強調(diào)公司在事件發(fā)生后作出了合理的決定?！拔覀兘?jīng)歷了挫折，但CAR-T療法的前景及治療潛能仍是非常真實的?！?/p>

還存在應(yīng)用難題

不過，一些投資者和分析師堅持認為CAR-T療法研發(fā)進程發(fā)展太快，死亡事件正好反映出這一問題。

而對FDA急速恢復(fù)臨床試驗做法的最好解釋，可能就是為絕境中的患者提供一絲機會。朱諾公司試驗項目的受試者均為癥狀最嚴重的患者，常規(guī)療法對其不產(chǎn)生作用，若不繼續(xù)治療，很多人可能會在幾周之內(nèi)失去生命。

若FDA采取更長時間的禁令，不僅剝奪了更多患者參與臨床試驗的機會，還將延遲最終的審批結(jié)果發(fā)布，阻止了更普遍的患者盡早地使用CAR-T療法。

事實上，即使這一療法順利通過全部研究，其上市后的定價問題仍是一大障礙。與傳統(tǒng)藥物不同，CAR-T針對不同患者進行個性化療法訂制。朱諾及其競爭對手目前尚未透露該療法的費用，但一些分析師預(yù)計每個患者的花費將超過50萬美元。

即使目前資金匱乏的醫(yī)療體系能夠消化這筆費用，人們還面臨一個不小的運輸挑戰(zhàn)。在從美國中西部城市把患者細胞運輸?shù)轿鞅辈刻窖笱匕兜奈餮艌D實驗室進行細胞改造的過程中，細胞保存是個很大的難題，更不用說在其他地域更廣闊的國家。

“如果這個療法通過審批，其該如何真正投入治療？它的費用實在是高得嚇人?！?Jacobs表示。

對此Bishop并不認同，他相信任何營銷或者運輸問題都將在該療法獲得批準(zhǔn)后迎刃而解?！斑@類疾病對人類造成的傷害是非常可怕的，這種艱難的狀態(tài)已經(jīng)延續(xù)了很長一段時間，我們攻破該難題的緊迫性從來沒變過，我們必須去解決問題?！盉ishop堅定地表示。

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