自然證實：基因甲基化缺失是致癌重要成因

自然證實：基因甲基化缺失是致癌重要成因

人體每個細胞都含有完整的DNA基因，其不僅含有人體所有遺傳信息，而且基因中的所謂甲基基團是人體組織的必要成分。德國耶拿人體老化研究所研究人員首次證實，DNA出錯并甲基化缺失是導致癌癥的一個重要成因。這項研究結果刊登在最新出版的《自然》雜志上。

人體每個組織由特定屬性的組織特異細胞構成?；蜻x擇非常嚴格，如在腸細胞里只有相應的基因目錄激活成為腸細胞。在基因調(diào)控過程中起重要作用的是所謂的甲基基團，它通過酶的作用激活基因，這被稱為DNA甲基化。人體得癌癥或患老化疾病時，正?；蚱蔚幕钚詴霈F(xiàn)錯誤，確切的過程和DNA甲基化的作用迄今還沒有被充分研究。

DNA甲基化作為基因啟動"開關"（啟動子）的功能已經(jīng)為人了解，但為什么單個基因內(nèi)（所謂基因體）存在甲基基團迄今還不清楚。由萊布尼茨人體老化研究所的弗朗西斯· 納利領導的研究團隊首次證實，當基因體內(nèi)的啟動子出現(xiàn)甲基基團損失，基因就會出錯。其結果是產(chǎn)生非正常蛋白質(zhì)，干擾正常細胞的構成，使細胞的功能和身份識別遭到大規(guī)模破壞，細胞變異并可能導致癌癥，這就是DNA甲基化的一個神秘過程。

弗朗西斯· 納利博士在研究報告中稱："這項研究結果之所以令人興奮，是因為我們現(xiàn)在終于明白為什么很多癌細胞中的DNA很少甲基化，是它的缺乏導致基因處于非正?；钚誀顟B(tài)，產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)，并使癌細胞擴散。"不同于DNA生命周期中的自然退變，那些DNA甲基化缺失出現(xiàn)的變化，原則上可以通過所謂的化學信使物質(zhì)進行調(diào)控。納利博士認為："基因體沒有DNA甲基化，可能出現(xiàn)蛋白質(zhì)變異，這是一個完全新的認識，這將為治療癌癥提供新途徑。如果我們找到一種方法，能使甲基基團轉移到暴露的癌細胞DNA序列上，就有可能阻止癌細胞繁殖。"

為什么說腫瘤的發(fā)生是多因素，多階段，多基因相互作

　　為什么說腫瘤的發(fā)生是多因素，多階段，多基因相互作
　　腫瘤是常見病，多發(fā)病，其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴重的一類疾病.不僅人類患腫瘤，動、植物也有腫瘤。
　　腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的調(diào)控，導致單克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。
　　腫瘤性增生與非腫瘤性增生具有本質(zhì)的區(qū)別。非腫瘤性增生為機體生存所需，所增生的組織能夠分化成熟，并且能夠恢復原來正常組織的結構和功能，且這種增生是具有一定限度的，一旦原因去除后就不再繼續(xù)。正常細胞轉化為腫瘤細胞就具有異常的形態(tài)、代謝、功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。腫瘤生長旺盛，并具有相對自主性。即使后來致瘤因素不存在時仍能持續(xù)生長。

　　腫瘤的特異性
　　腫瘤組織無論在細胞形態(tài)和組織結構上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性。異型性是腫瘤異常分化在形態(tài)上的表現(xiàn)。異型性小，說明分化程度高，異型性大，說明分化程度低。區(qū)別這種異型性的大小是診斷腫瘤，確定其良、惡性的主要組織學依據(jù)。良性腫瘤細胞的異型性不明顯，一般與其來源組織相似。惡性腫瘤常具有明顯的異型性。
　　由未分化細胞構成的惡性腫瘤也稱為間變性腫瘤，間變是指惡性腫瘤細胞缺乏分化，異型性顯著。間變性腫瘤具有明顯的多形性，瘤細胞彼此在大小和形狀上有很大的變異，因此往往不能確定其組織來源。間變性腫瘤一般具有高度惡性。
　　1、腫瘤細胞的異型性
　　良性腫瘤瘤細胞的異型性小，一般與其來源的正常細胞相似。惡性腫瘤瘤細胞常具有高度的異型性，表現(xiàn)為以下特點：
　　（1）腫瘤細胞的多形性，即腫瘤細胞形態(tài)和大小不一致。惡性腫瘤細胞一般比正常細胞較大，有時可見瘤巨細胞。但少數(shù)分化很差的腫瘤其腫瘤細胞較小，圓形，大小也比較一致。
　　(2)瘤細胞核的多形性
　　瘤細胞核比正常細胞核增大，核大小、形狀和染色不一。并可出現(xiàn)雙核、巨核、多核、奇異核、核著色深（由于核內(nèi)DNA增多）。染色質(zhì)呈粗顆粒狀，分布不均勻，常堆積于核膜下，使核膜顯得肥厚。核分裂像增多，特別是出現(xiàn)不對稱性、多極性及頓挫性等病理性核分裂時，對惡性腫瘤具有診斷意義。惡性腫瘤細胞的核異常改變多與染色體呈多倍體或非整數(shù)倍體有關。
　?。?）瘤細胞胞漿的改變：由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多而多呈嗜堿性。瘤細胞產(chǎn)生異常分泌物或代謝產(chǎn)物（如激素、粘液、 蛋白、色素等），因此具有不同特點。
　　（4）腫瘤細胞超微結構的異型性：一般來說，良性腫瘤的超微結構與其起源的組織基本相似。惡性腫瘤細胞根據(jù)其分化的程度表現(xiàn)出不同的異型性。總的來說，惡性腫瘤細胞通常絕對或相對明顯增大，核膜可有內(nèi)陷或外凸，使核形不規(guī)則甚至形成奇異型核。胞漿內(nèi)的細胞器常有數(shù)目減少、發(fā)育不良或形態(tài)異常。細胞連接常有減少，有利于腫瘤浸潤生長。
　　2．腫瘤組織結構的異型性
　　腫瘤的組織結構的異型性是指腫瘤組織在空間排列方式上（包括極向、器官樣結構及其與間質(zhì)的關系等方面）與其來源的正常組織的差異。良性腫瘤瘤細胞的異型性不明顯，但排列與正常組織不同，診斷有賴于組織結構的異型性，如子宮平滑肌瘤。惡性腫瘤的組織結構異型性明顯，瘤細胞排列更為紊亂，失去正常的排列結構、層次或極向，如纖維肉瘤、腺癌。
　　三、腫瘤的生長和擴散
　　具有局部浸潤和遠處轉移是惡性腫瘤最重要的特點，并且是惡性腫瘤致人死亡的主要原因。
　　1．腫瘤是由一個轉化細胞不斷增生繁衍形成的
　　一個典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分為幾個階段：
　　一個細胞的惡性轉化→轉化細胞的克隆性增生→局部浸潤→遠處轉移
　　在此過程中，惡性轉化細胞的內(nèi)在特點（如腫瘤的生長分數(shù)）和宿主對腫瘤細胞及其產(chǎn)物的反應（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長和演進。
　　（l）腫瘤生長的動力學。腫瘤的生長速度與以下三個因素有關：
　　1）腫瘤細胞倍增時間：腫瘤群體的細胞周期也分為G0、G1、S、G2和M期。多數(shù)惡性腫瘤細胞的倍增時間并不比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或比正常細胞更慢。
　　2）生長分數(shù)：指腫瘤細胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細胞的比例。惡性轉化初期，生長分數(shù)較高，但是隨著腫瘤的持續(xù)增長，多數(shù)腫瘤細胞處于G0期，即使是生長迅速的腫瘤生長分數(shù)也只有20%。
　　3）瘤細胞的生長與丟失：營養(yǎng)供應不足、壞死脫落、機體抗腫瘤反應等因素會使腫瘤細胞丟失，腫瘤細胞的生成與丟失共同影響著腫瘤能否進行性長大及其長大速度。
　　腫瘤的生長速度決定于生長分數(shù)和腫瘤細胞的生成與丟失之比，而與倍增時間關系不大。目前化療藥物幾乎均針對處于增殖期細胞。因此生長分數(shù)高的腫瘤（如高度惡性淋巴瘤）對于化療特別敏感。常見的實體瘤（如結腸癌）生長分數(shù)低，故對化療不敏感。
　?。?）腫瘤血管形成。誘導血管的生成能力是惡性腫瘤的生長、浸潤與轉移的前提之一。腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細胞（主要是巨噬細胞）能產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（b－FGF）。這些血管生成因子促進血管內(nèi)皮細胞分裂和毛細血管出芽生長。新生的毛細血管既為腫瘤生長提供營養(yǎng)，又為腫瘤轉移提供了有利條件。
　?。?）腫瘤的演進和異質(zhì)化。惡性腫瘤在生長過程中變得越來越有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進，包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉移等。這些生物學現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化有關。腫瘤的異質(zhì)化是指一個克隆來源的腫瘤細胞在生長過程中形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。由于這些不同，腫瘤在生長過程中得以保留那些適應存活、生長、浸潤與轉移的亞克隆。
　　2．腫瘤的生長方式與擴散
　　（1）腫瘤的生長速度：各種腫瘤的生長速度有極大的差異，主要取決于腫瘤細胞的分化成熟程度。良性腫瘤生長緩慢，惡性腫瘤生長較快，良性腫瘤惡變時生長速度突然加快。
　　（2）腫瘤的生長方式：腫瘤可以呈膨脹性生長、外生性生長和浸潤性生長。
　　1）膨脹性生長：是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式，腫瘤生長緩慢，不侵襲周圍組織，往往呈結節(jié)狀，有完整的包膜，與周圍組織分界明顯，對周圍的器官、組織主要是擠壓或阻塞的作用。一般均不明顯破壞器官的結構和功能。因為其與周圍組織分界清楚，手術容易摘除，摘除后不易復發(fā)。
　　2）外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、菜花狀的腫物，良性、惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部也呈浸潤性生長，且外生性生長的惡性腫瘤由于生長迅速、血供不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。
　　3）浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。由于腫瘤生長迅速，侵入周圍組織間隙、淋巴管、血管，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織，腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整，與周圍組織分界不明顯。臨床觸診時，腫瘤固定不活動，手術切除這種腫瘤時，為防止復發(fā)，切除范圍應該比肉眼所見范圍大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。
　　3．腫瘤的擴散
　　是惡性腫瘤的主要特征。具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位生長、蔓延（直接蔓延），而且可以通過各種途徑擴散到身體其他部位（轉移）。
　?。?）直接蔓延：瘤細胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束浸潤，破壞臨近正常組織、器官，并繼續(xù)生長，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達肺。
　?。?）轉移：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷移到他處而繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉移。良性腫瘤不轉移，只有惡性腫瘤才轉移，常見的轉移途徑有以下幾種：
　　1）淋巴道轉移：上皮組織的惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉移。
　　2）血道轉移：各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見于肉癌、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌。
　　3）種植性轉移：常見于腹腔器官的癌瘤。
　　4.惡性腫瘤的浸潤和轉移機制
　?。╨）局部浸潤。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用
　　局部浸潤的步驟：
　　1）由細胞粘附分子介導的腫瘤細胞之間的粘附力減少。
　　2）瘤細胞與基底膜緊密附著。
　　3）細胞外基質(zhì)降解。在癌細胞和基底膜緊密接觸4～8小時后，細胞外基質(zhì)的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。
　　4）癌細胞以阿米巴運動通過溶解的基底膜缺損處。癌細胞穿過基底膜后重復上述步驟溶解間質(zhì)性的結締組織，在間質(zhì)中移動。到達血管壁時，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進入血管。
　?。?）血行播散。單個癌細胞進入血管后，一般絕大多數(shù)被機體的免疫細胞所消滅，但被血小板凝集成團的瘤細胞團則不易被消滅，可以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉移灶。
　　轉移的發(fā)生并不是隨機的，而是具有明顯的器官傾向性。血行轉移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉移到骨，乳腺癌常轉移到肝、肺、骨。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細胞的化學物質(zhì)。

　　良性腫瘤與惡性腫瘤之間有時并無絕對的界限，某些腫瘤的組織形態(tài)介于兩者之間，稱為交界性腫瘤。如卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是惡性腫瘤其惡性程度亦各不相同。有些良性腫瘤可發(fā)生惡性變化，個別惡性腫瘤也可停止生長甚至消退。如結腸息肉狀腺瘤可惡變?yōu)橄侔?，個別的惡性腫瘤如惡性黑色素瘤也可由于機體的免疫力增強等原因，可以停止生長甚至完全消退。又如見于少年兒童的神經(jīng)母細胞瘤的瘤細胞有時能發(fā)育為成熟的神經(jīng)細胞，有時甚至轉移灶的瘤細胞也能發(fā)育成熟，使腫瘤停止生長而自愈。但這種情況十分罕見。

　　腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學
　　腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞發(fā)生轉化。被轉化的細胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進過程，其中一個克隆相對無限制的擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克?。ó愘|(zhì)化），從而獲得浸潤和轉移的能力（惡性轉化），形成惡性腫瘤。
　　1．腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎
　?。╨）癌基因
　　1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物
　　癌基因是具有潛在的轉化細胞的能力的基因。由于細胞癌基因在正常細胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。
　　原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板生長因子（PGF），纖維母細胞生長因子（FGF），表皮細胞生長因子（EGF），重要的信號轉導蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶），核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（如轉錄激活蛋白）和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。
　　2）原癌基因的激活
　　原癌基因的激活有兩種方式：①發(fā)生結構改變（突變），產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。②b.基因表達調(diào)節(jié)的改變（過度表達），產(chǎn)生過量的結構正常的生長促進蛋白。
　　基因水平的改變繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉化。
　　引起原癌基因突變的DNA結構改變有：點突變、染色體易位、基因擴增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結構上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。通過以下方式影響其靶細胞：①生長因子增加；②生長因子受體增加；③產(chǎn)生突變的信號轉導蛋白；④產(chǎn)生與DNA結合的轉錄因子。
　　（2）腫瘤抑制基因
　　腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長，其功能的喪失可能促進細胞的腫瘤性轉化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實現(xiàn)的。
　　常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病—1基因（NF－l），結腸腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的純合性缺失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等腫瘤，Rb基因定位于染色體13ql4，Rb基因的兩個等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤，因此Rb基因是隱性癌基因。
　　P53基因異常缺失包括純合性缺失和點突變，超過50％的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。
　　（3）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復調(diào)節(jié)基因
　　調(diào)節(jié)細胞進入程序性細胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進凋亡，DNA錯配修復基因的缺失使DNA損害不能及時被修復，積累起來造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結腸癌綜合征。
　?。?）端粒和腫瘤
　　端粒隨著細胞的復制而縮短，沒有端粒酶的修復，體細胞只能復制50次。腫瘤細胞存在某種不會縮短的機制，幾乎能夠無限制的復制。實驗表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細胞都含有一定程度的端粒酶活性。
　　（5）多步癌變的分子基礎
　　惡性腫瘤的形成是一個長期的多因素形成的分階段的過程，要使細胞完全惡性轉化，需要多個基因的轉變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復基因的改變。
　　2．環(huán)境致癌因素及致癌機制
　?。?）化學致癌因素
　　1）間接作用的化學致癌物：多環(huán)芳烴，芳香胺類與氨基偶氮染料，亞硝胺類，真菌毒素。
　　2）直接作用的化學致癌物：這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌，如烷化劑與?；瘎?br>
　?。?）亞硝胺類，這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。
　?。?）多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；
　?。?）烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；
　?。?）氯乙烯，目前應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；
　?。?）某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。
　　化學致癌物引起人體腫瘤的作用機制很復雜。少數(shù)致癌物質(zhì)進入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質(zhì)稱為直接致癌物；而大多數(shù)化學致癌物進入人體后，需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉化，成為具有致癌活性的最終致癌物，方可引起腫瘤發(fā)生，這種物質(zhì)稱為間接致癌物。放射線引起的腫瘤有：甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等

　?。?）物理致癌因素
　　離子輻射引起各種癌癥。長期的熱輻射也有一定的致癌作用，金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘θ祟愐灿兄掳┑淖饔?。臨床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關，骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關的異物是寄生蟲。
　?。?）病毒和細菌致癌
　　1）RNA致瘤病毒：通過轉導和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞發(fā)生轉化，存在兩種機制致癌：①急性轉化病毒②慢性轉化病毒。
　　2）DNA致瘤病毒：常見的有人類乳頭狀瘤病毒（HPV）與人類上皮性腫瘤尤其是子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌發(fā)生密切相關。Epstein?barr病毒（EBV）與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相關。流行病學調(diào)查乙型肝炎與肝細胞性肝癌有密切的關系。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細胞性淋巴瘤發(fā)生有關。
　　3．影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制
　　(1)遺傳因素
　　1）呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細胞瘤。一些癌前疾病，如結腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病，但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側器官。
　　2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤；毛細血管擴張共濟失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細胞癌和磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷，以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復基因。。
　　3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。
　?。?）宿主對腫瘤的反應——腫瘤免疫
　　CD8+的細胞毒性T細胞在細胞免疫中起重要作用
　　1）腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細胞而不存在與正常細胞的腫瘤特異性抗原。②存在與腫瘤細胞與某些正常細胞的腫瘤相關抗原。
　　2） 抗腫瘤的免疫效應機制。腫瘤免疫以細胞免疫為主，體液免疫為輔，參加細胞免疫的效應細胞主要是（CTL）、自然殺傷細胞（NK）和巨噬細胞。
　　3）免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視在抗腫瘤的機制中最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。
　?。?）其他與腫瘤發(fā)病有關的因素
　　1）內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有一定的關系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素的水平過高或雌激素受體的異常有關。此外，激素與惡性腫瘤的擴散和轉移也有一定關系，如垂體前葉激素可促進腫瘤的生長和轉移，腎上腺皮質(zhì)激素可抑制某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤。
　　2）性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤和乳腺癌在女性較多見，膽囊、甲狀腺和膀胱等腫瘤也是女性明顯多于男性，肺癌、肝癌、胃癌和結腸癌則是男性多于女性。性別上的這種差異，其原因除一部分與女性激素有關外，主要可能與男女染色體的不同和某一性別較多的接受致癌因子的作用有關。年齡在腫瘤的發(fā)生中也有一定影響。
　　3）種族和地理因素。

　　隨著對腫瘤本質(zhì)認識的不斷深入，更由于腫瘤局部治療方法的停滯不前，惡性腫瘤逐漸地被看成為一種全身性疾病。由此而來，腫瘤治療觀念便發(fā)生了明顯的轉向，腫瘤綜合治療觀應運而生。
　　縱觀惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展與衍變，不難看出，腫瘤外科學、腫瘤放射治療學、腫瘤化學治療學構成了現(xiàn)代腫瘤治療學的三大支柱。.三種手段互有特點，互為補充。
　　從治療效應看，外科手術和放射治療都為局部治療的方法。因此，腫瘤外科學家和放射腫瘤學家對腫瘤概念結構認識極為相似，兩者都認為惡性腫瘤發(fā)生在局部，侵犯周圍組織、經(jīng)淋巴管、血管或通過自然腔隙轉移他處。這樣，治療的重點自然放在局部上，也即是控制局部生長和局部擴散特別是淋巴結的轉移上。藥物治療屬于全身效應的方法。因此腫瘤化學治療專家除了重視局部腫瘤外，更多地把著眼點放在惡性腫瘤的擴散和轉移上。他們對于腫瘤治療的觀點為細胞指數(shù)殺滅的觀點，故強調(diào)了多療程、足劑量的用藥方法，以期能徹底殺滅絕大部分的腫瘤細胞。從各種腫瘤不同治療方法的療效比較中，我們能清楚地看到治療方法的優(yōu)點與缺點。作為一名腫瘤專科醫(yī)生,對這些長處與不足應該而且必須心中有數(shù)。自然地，我們更應該注意到，在單一方法不能達到治愈腫瘤的情況下，應聯(lián)合使用不同方法以彌補各自的不足。從解剖的角度看，治療原發(fā)部位的腫瘤以外科手術和病灶放射方法最好，然而，全身化療卻有可能消滅鏡下轉移灶。另一方面，治療方法的相互作用也很重要，外科切除大塊病灶之后，他處的殘余腫瘤受到刺激增殖而可能對隨后的化療更為敏感；化療可能有放療增敏作用；激素治療則由于其不依賴細胞的增殖而能補充化療不足。充分地考慮到這些方方面面，我們才有可能制訂出取得最佳治療效果的惡性腫瘤治療方案。
　　腫瘤治療歷經(jīng)手術、放療、化療及生物治療，近年，眾多學者又提出腫瘤綜合治療的概念。所謂腫瘤綜合治療是指：根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢，有計劃地，合理地應用現(xiàn)有的治療手段，以期大幅度地提高治愈率?？梢哉f，腫瘤治療學研究顯示出多學科的合作與補充，腫瘤的治療也已進入綜合治療的時代。在腫瘤綜合治療中的根本思想是系統(tǒng)論中各組分相加的和大于各組分的代數(shù)和作為腫瘤綜合治療的組分，手術?；?。放療及生物治療，依照不同病例特點，進行有機組合，以期達到最佳的治療效果。人們在綜合治療癌瘤時，大多先切除原發(fā)病灶，再輔以化療，這不僅有利于病情分期，同時又可防止那些對化療不敏感腫瘤手術切除的時機。但對睪丸、肛門、喉咽等部位的腫瘤，人們嘗試做過術前化療，顯示出化療的效果。輔助化療是指在采取有效的局部治療后，針對微轉移癌灶，為防止復發(fā)轉移而進行的化療。
　　從腫瘤的綜合治療可以看出,綜合手術、化療、放療及生物治療手段，依據(jù)具體情況具體分析的原則，針對具體病例，制訂相應的個性化的治療方案，最終達到最佳綜合療效。
　　要攻克癌癥，我們首先要探查 癌癥的起因，癌癥的起因首先是人體內(nèi)陰陽平衡，組織細胞在不同的致癌因素長期作用下，細胞突變而引起的，它的主要表現(xiàn)在組織細胞異常和過度的增生。其實癌組織也是人體的一部分，只有在人本陰陽平衡失調(diào)，五行生克乘侮發(fā)生變化的前提下，人體的免疫監(jiān)控系統(tǒng)才會對其失去監(jiān)控，任其發(fā)展。久而久之，癌細胞日益增殖，腫瘤隊伍日益壯大，最后侵蝕周圍正常組織，消耗大量能量和營養(yǎng)，影響人體的正常生理代謝，造成機體逐漸衰竭，最終導致死亡

結腸癌是怎么引起的？

臨床發(fā)現(xiàn)某些因素可能大大增加發(fā)病的危險性。它們包括：
1.發(fā)病年齡，大多數(shù)病人在50歲以后發(fā)病。
2.家族史：如果某人的一級親屬，比如說父母，得過結直腸癌的，他在一生中患此病危險性比普通人群要高8倍。大約四分之一的新發(fā)病人有結直腸癌的家族史。
3.結腸疾病史：某些結腸疾病如克隆氏病或潰瘍性結腸炎可能增加結直腸癌的發(fā)病機會。他們結腸癌的危險性是常人的30倍。
4.息肉：大部分結直腸癌是從小的癌前病變發(fā)展而來，它們被稱為息肉。其中絨毛樣腺瘤樣息肉更容易發(fā)展成癌，惡變得機會約為25%;管狀腺瘤樣息肉惡變率為1-5%。
5.基因特征：一些家族性腫瘤綜合癥，如遺傳性非息肉病結腸癌，可明顯增加結直腸癌的發(fā)病機會。而且發(fā)病時間更為年輕。
(一)發(fā)病原因
一些結腸癌流行病學研究表明：社會發(fā)展狀況、生活方式及膳食結構與結腸癌密切相關，并有現(xiàn)象提示影響不同部位、不同年齡組結腸癌發(fā)病的環(huán)境、遺傳因素可能存在差異。環(huán)境(尤其是飲食)、遺傳、體力活動、職業(yè)等，是影響結腸癌發(fā)病的可能病因因素。
1.飲食因素流行病學研究表明，有70%～90%的腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素和生活方式有關，而其中40%～60%的環(huán)境因素在一定程度上與飲食、營養(yǎng)相關聯(lián)，故在腫瘤發(fā)病中飲食因素被看作是極為重要的因素。
(1)高脂、高蛋白、低纖維素的作用機制：可歸納如下：①影響腸道脂質(zhì)代謝，高脂飲食使7a-脫羥基化酶活性增高，導致次級膽酸形成增多，而纖維素的作用正相反，并通過抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用，降低腸道的脫氧膽汁酸濃度增加糞便中固相物質(zhì)，促進排出;一些飲食因素(如鈣離子)可降低腸道離子化脂肪酸和游離膽汁酸的水平，這兩種物質(zhì)均對腸道上皮有損傷作用;抑制腸道膽固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制膽烷氧化還原作用。②纖維素還具有改變腸道菌群，影響腸黏膜結構和功能的作用，并影響?zhàn)つど掀ぜ毎纳L速度，調(diào)解腸道酸堿度，以及通過黏蛋白加強黏膜屏障作用，減少腸內(nèi)有毒物質(zhì)對腸上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加腸道細胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鳥氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環(huán)氧酶)，促進致癌物、輔癌物的產(chǎn)生。④生物大分子活性的影響。當胞漿酸化時，DNA合成受抑，細胞周期延長。
(2)維生素：病例對照研究表明胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、維生素E均與降低結腸癌發(fā)病相對危險度有關，并呈劑量反應關系。維生素D和鈣具有保護作用。
(3)蔥蒜類：蔥蒜類食品對機體的保護作用已受到廣泛的重視，并在實驗中多次證實了該類食物對腫瘤生長的抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的結腸黏膜細胞損傷，并能使小鼠結腸癌誘發(fā)率降低75%。病例對照研究結果，高攝入蒜類食品者結腸癌的發(fā)病危險是低攝入組的74%。
(4)食鹽和腌制食品：食鹽量與胃癌、結腸癌、直腸癌之間的關系，研究高鹽攝入量組，3種癌癥的相對危險度均增高，病例對照研究結果提示每周攝取3次以上腌制食品發(fā)生結腸癌的超額危險度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半結腸癌為2.1倍，右半結腸癌為1.8倍。該危險因素的解釋可能與食品腌制過程所產(chǎn)生的致癌物有關，而高鹽攝入可能是一種伴隨狀態(tài)。
(5)茶：茶多酚是1種強抗氧化劑，能抑制致癌劑的誘癌作用。病例對照研究結果，每周飲茶(綠茶或紅茶)3次以上者的直腸癌發(fā)病危險為不足1次者的75%，而與結腸癌組相關不密切。近10余年來，研究提示飲茶與結腸癌發(fā)病危險呈顯著負相關性，但也有與此相反結果報道。由于飲茶對防止結腸癌的保護性作用的人群研究結果較少，目前還難以評價飲茶在人結腸癌發(fā)病過程中所起的作用?？Х扰c結腸癌之間的關系尚難以確定。
(6)微量元素和礦物質(zhì)：①硒：多種癌癥的病死率(包括結腸癌)與當?shù)厣攀澄鴶z入量及土壤硒含量呈負相關。推測硒和鉀與結腸癌低發(fā)病危險性相關。但有認為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素，而并不直接影響人群結腸癌的發(fā)生風險。②鈣：動物實驗表明，鈣能改善脫氧膽酸對腸道上皮的毒性作用。有學者認為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進結腸癌的發(fā)生，而鈣可以與之結合形成不溶性的皂化物，使得它們對腸道上皮刺激與毒性作用減輕。一些流行病學研究也提示，鈣攝入可防止結腸癌的發(fā)生起保護作用。
2.職業(yè)因素與體力活動結腸癌患者中絕緣石棉生產(chǎn)工人較常見，并且動物實驗已證實吞食石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外，金屬工業(yè)、棉紗或紡織工業(yè)和皮革制造業(yè)等。已經(jīng)證實，在塑料、合成纖維和橡膠的生產(chǎn)過程，經(jīng)常應用的一種化合物質(zhì)——丙烯腈有誘發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乳房腫瘤的作用，且接觸該物質(zhì)的紡織工人，其肺癌和結腸癌的發(fā)病率較高。盡管如此，一般并不認為結腸癌是一種職業(yè)病。
在職業(yè)體力活動的分析中發(fā)現(xiàn)，長期或經(jīng)常坐位者患結腸癌的危險性是一些體力活動較大職業(yè)的1.4倍，并與盲腸癌的聯(lián)系較為密切。病例對照研究結果，中等強度體力活動對防止結腸癌(尤其是結腸癌)起保護性作用。
3.遺傳因素據(jù)估計在至少20%～30%的結腸癌患者中，遺傳因素可能起著重要的作用，其中1%為家族性多發(fā)性息肉病及5%為遺傳性無息肉結腸癌綜合征患者。遺傳性家族性息肉病中80%～100%的患者在59歲以后可能發(fā)展為惡性腫瘤。此外，家族性結腸多發(fā)性息肉病患者發(fā)生左側結腸癌占多數(shù)，而遺傳性非息肉綜合征患者多患右側結腸癌。
通過全人群的病例對照譜系調(diào)查(1328例結腸癌先證者家系和1451例人群對照家系)，結果表明：各不同先證者組別一級親屬結腸癌曾患率顯著高于二級親屬。結腸癌先證者診斷時年齡與其一級親屬結腸癌發(fā)病風險有關，先證者年齡越輕，家族一級親屬發(fā)生結腸癌的相對危險度越大，≤40歲結腸癌先證者一級親屬的相對危險度是>55歲組的6倍。對于有結腸癌家族史的家族成員(一級親屬)，尤其是對結腸癌發(fā)病年齡在40歲以下者的家族成員，應給予高度重視。
4.疾病因素
(1)腸道炎癥與息肉：腸道慢性炎癥和息肉、腺瘤及患廣泛潰瘍性結腸炎超過10年者：發(fā)生結腸癌的危險性較一般人群高數(shù)倍。有嚴重不典型增生的潰瘍性結腸炎患者演變?yōu)榻Y腸癌的機會約為50%，顯然，潰瘍性結腸炎患者發(fā)生結腸癌的危險性較一般人群要高。我國的資料提示發(fā)病5年以上者患結腸癌的風險性較一般人群高2.6倍，而與直腸癌的關系不密切。對于病變局限且間歇性發(fā)作者，患結腸癌的危險性較小。
Crohn病亦是一種慢性炎癥性疾病，多侵犯小腸，有時也累及結腸。越來越多的證據(jù)表明Crohn病與結腸和小腸腺癌的發(fā)生有關，但其程度不及潰瘍性結腸炎。
(2)血吸蟲病：根據(jù)1974～1976年浙江省腫瘤死亡回顧調(diào)查和1975～1978年中國惡性腫瘤調(diào)查資料以及中華血吸蟲病地圖集，探討了血吸蟲病流行區(qū)與結腸癌發(fā)病率和病死率之間的相關性。我國南方12個省市自治區(qū)和浙江省嘉興地區(qū)10個縣的血吸蟲病發(fā)病率與結腸癌病死率之間具有非常顯著的相關性。提示在我國血吸蟲病嚴重流行地區(qū)，血吸蟲病可能與結腸癌高發(fā)有關。但從流行病學研究所得的關于結腸癌與血吸蟲病相關的證據(jù)很少。如目前在血吸蟲病日漸控制的浙江嘉善縣，該地區(qū)結腸癌病死率與血吸蟲病發(fā)病率均曾為我國最高的地區(qū)，血吸蟲病感染率明顯下降。然而，根據(jù)近年來調(diào)查結果表明，結腸息肉癌變的流行病學及病理學研究報告也認為，息肉癌變與息肉中血吸蟲蟲卵的存在與否無關。此外，在上述兩地區(qū)進行的人群結腸癌普查結果也不支持血吸蟲病是結腸癌的危險因素。病例對照研究結果，未發(fā)現(xiàn)血吸蟲病史與結腸癌發(fā)病存在相關性。
(3)膽囊切除術：近年來我國大約有20篇以上的文獻論及膽囊切除術與結腸癌發(fā)病的關系。其中一些研究表明膽囊切除術后可以增加患結腸癌的危險性，尤其是近端結腸癌。男性在做膽囊切除術后患結腸癌的危險性增加;與之相反的是女性在做該手術以后患直腸癌的危險性反而下降了。也有觀點認為膽囊切除后對女性結腸癌的影響比男性大。
目前普遍認為腫瘤的發(fā)生是多種因素共同作用的結果，結腸癌也不例外。結腸癌作為一種與西方社會生活方式密切相關的疾病，在其病因上也與之緊密相關，并認為飲食因素的作用最為重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高熱量及缺乏纖維素攝入”的病因模式占主導地位，多數(shù)研究結果與此模式相吻合。其他一些致癌因素相對作用較弱，如疾病因素、遺傳因素、職業(yè)因素等?？梢赃@樣認為：結腸癌的致癌過程是以飲食因素的作用為主的，結合其他一些因素的多環(huán)節(jié)共同作用的結果。隨著病因?qū)W研究的深入與多學科的滲透，目前已在病因假設對結腸癌的致癌機制又有了新的認識。就流行病學領域而言，更為廣泛地應用現(xiàn)代科技，對一些以往的結果不太一致的因素進行更深刻的認識，對流行病學的結果所提示的可能病因?qū)M一步闡明。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制基于現(xiàn)代生物學與流行病學的研究，日漸明確結腸癌是由環(huán)境、飲食及生活習慣與遺傳因素協(xié)同作用的結果，由致癌物的作用結合細胞遺傳背景，導致細胞遺傳突變而逐漸發(fā)展為癌，由于結腸癌發(fā)病過程較長，有的具有明顯的腺瘤癌前病變階段，故結腸癌已成為研究腫瘤病因與惡性腫瘤發(fā)病機理的理想模型。在病因方面，除遺傳因素外，其他因素根據(jù)導致細胞遺傳的變化與否，歸納為2大類，即：遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。
結腸癌是多因素、多階段，各種分子事件發(fā)生發(fā)展而形成的。各種因素可歸納為內(nèi)源性及外源性因素2類，腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因交互作用的結果。外因不外乎理化與生物源性因素，內(nèi)因為遺傳或獲得性的基因不穩(wěn)定，微衛(wèi)星不穩(wěn)定以及染色體不穩(wěn)定。在結腸癌逐步發(fā)生發(fā)展演進過程中，分子事件可為初級遺傳事件(primarygeneticevents)及次級分子事件(secondarymolecularevents)。前者為基因結構的突變，后者為發(fā)展演進過程中基因表達改變，均未涉及基因結構上的變化，如蛋白質(zhì)、酶水平變化及其翻譯修飾中磷酸化、乙?；蛱腔饔?。惡性腫瘤為一類細胞遺傳性疾病的概念日益明確，在結腸癌發(fā)病學上與發(fā)病機制上，不同的遺傳學背景具有不同的易感性，從而也確定了結腸癌發(fā)病機理上的特征，現(xiàn)從以下3方面分別敘述結腸癌的惡性轉化過程。
(1)結腸癌的惡性轉化過程：惡性轉化過程是初級遺傳事件的全過程，由一組遺傳毒性化合物(genotoxiccarcinogen)，即致癌物啟動(啟動子，initiator)，對細胞多次打擊，致使DNA發(fā)生相應的基因突變，基因表型(genotype)改變，導致細胞發(fā)生遺傳性轉化——癌變。在結腸癌發(fā)生中，形態(tài)學上，其表型(phenotype)包括上皮過度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸潤與轉移等各階段。
部分結腸癌源于腺瘤，腺瘤從發(fā)生到形成且伴有非典型增生可能經(jīng)歷較長的時期，有利于觀察及研究，因此參與分子事件的癌基因和抑癌基因被發(fā)現(xiàn)的亦較多。APC基因(adenomatouspolyposiscoli)及c-myc基因是腺瘤階段最早涉及的初級遺傳事件。
癌變除發(fā)生于腺瘤外，也可發(fā)生于平坦黏膜，上皮過度增生的分子事件包括與腺瘤階段有關的基因，總計至少涉及9～10個基因的分子事件，可歸納為顯性作用的原癌基因及隱性作用的抑癌基因2大類。
①顯性作用的原癌基因：一般為正常細胞生長的正調(diào)節(jié)因子，單個等位基因突變足以使細胞表型改變，即基因結構改變。即使僅在單個染色體的基因突變，也可致其表型改變。
A.c-myc基因：是腺瘤前階段突變基因，定位于8q24區(qū)段，70%左右的結腸癌，尤其在左側結腸癌中c-myc過度表達可高達數(shù)倍至數(shù)十倍。在生長快的正常細胞中其表達水平也較高，可見其對調(diào)控細胞增殖起著重要作用。APC基因與c-myc的過度表達具有內(nèi)在聯(lián)系，無c-myc突變者無一例有APC基因丟失，c-myc基因還具有調(diào)節(jié)ras基因的功能。
B.Ras基因：大于1cm腺瘤的結直腸腺瘤有50%的機會可檢得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1個發(fā)生點突變，在<1cm者點突變約10%，突變率與腺瘤非典型增生程度直接相關，可作為腺瘤伴惡性潛在性的信號，故目前有人以突變檢出率估計惡性程度及推測預后。絕大部分ras基因突變發(fā)生在Ki-ras基因的第12和第13密碼子中，占所有突變密碼子的88%，其他常見部位為第61密碼子。在中國人的結腸癌研究中兩株細胞系HR8348及Hce8693皆為Ki-ras第12密碼子，在其第2個G→C堿基轉換。在35例中國人結腸癌細胞中37%有Ki-rar基因片段，我國也成功地在33.3%(6/18)結腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Ki-ras基因片段，為分子診斷提供可能。
②隱性作用的抑癌基因：為負調(diào)節(jié)因子，單個等位基因缺失或突變時，另一染色體上的相應基因仍能維持其原有功能的正常表型，只有在2個等位基因均缺失或突變時，才導致該基因的功能紊亂、表型改變以致細胞增生失控進而癌變。
A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發(fā)現(xiàn)并得到克隆，位于5q21。FAP為常染色體顯性綜合征，F(xiàn)AP尚可伴有結腸外病變，如伴骨病或纖維病的Gardner綜合征，伴腦瘤的Turcot綜合征，均有染色體5q21的遺傳缺失，等位基因丟失(雜合性丟失)。在無家族史的結腸癌中35%～60%患者亦存在該基因的丟失。
B.MCC(mutatedincolorectalcancer)基因的突變：MCC基因也位于5q2l，與APC基因位點接近，兩者在結構上還有相似序列的片斷。但FAP家族很少有MCC基因突變，大約15%散發(fā)性結腸癌中因體細胞突變而失活，突變發(fā)生在G-C堿基對上(G-C→A-T)。
C.DCC(deletedincolorectalcancer)基因缺失或突變：約50%的后期腺瘤及70%以上結腸癌中可檢出在染色體18q21區(qū)帶有雜合性丟失。?aclass=blue>癰們??寺〕?個新基因，即DCC基因，為一大基因，超過70kD，至今其功能尚未完全確定，DCC基因在結腸癌中的失活很可能引起對來自其他細胞、細胞外基質(zhì)或可溶性分子等細胞外信息分子的識別發(fā)生變化，從而獲得某些惡性表型。
D.p53基因：人p53基因位于17號染色體短臂上(17p13.1)，長16～20kD，由11個外顯子組成，編碼著393個氨基酸組成的核磷酸蛋白，因其分子量為53kD而得名。它是目前研究得最多的1個抑癌基因，普遍與各類腫瘤相關。75%結腸癌可發(fā)生染色體17短臂等位基因丟失(17p)，而在腺瘤中很少見。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持細胞周期正常運轉，調(diào)節(jié)細胞周期進展。近年來對細胞凋亡的研究較多，凋亡又稱進行性程序性死亡，是細胞自我破壞的機制，可對抗腫瘤形成時異常細胞的堆積，故凋亡功能被抑制將導致腫瘤的發(fā)生。WT-p53與誘導凋亡相關，WT-p53在大多數(shù)腫瘤中發(fā)生突變，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大腸黏膜上皮細胞增生轉化而發(fā)生癌變。
在初級遺傳事件中，參與結腸癌發(fā)生的基因包括顯性的癌基因及隱性的負調(diào)節(jié)抑癌基因，如按其作用功能可歸納為2大類，即與復制信號途徑有關的基因以及保證DNA正確復制的基因，前一類如Ki-ras，APC及DCC，后一類基因為hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前對各基因作用機制的認識見(表1)。
(2)結腸癌的惡性演進過程：惡性演進即腫瘤的浸潤轉移等擴散過程，也就是次級分子事件，是基因表達產(chǎn)物的作用結果。在這些物質(zhì)或因子作用下，原位癌進一步生長失控，擺脫正常細胞或周圍細胞而浸潤、擴散與轉移，導致惡性演進。結腸癌的演進過程與其他腫瘤類似，可有如下的主要變化：
①結腸癌細胞過度生長，擺脫正常生長規(guī)律。此過程中包括生長因子、原癌基因及轉移抑制基因等功能改變，已證實結腸癌細胞可產(chǎn)生血管生長素(angiogenin)及堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)，轉化生長因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互協(xié)同，豐富血供，為腫瘤快速生長提供了條件。
②癌細胞與基底膜、基質(zhì)分子附著的相關受體改變，癌細胞的浸潤首先是細胞接觸并附著基底膜，穿透而到達周圍基質(zhì)，進而向血管外壁移動并進入血管，此間有賴于各成分間的受體與配體的相互作用(receptor-ligendinteraction)。結腸癌細胞上的結合蛋白與正常上皮細胞和基質(zhì)相互作用中，有關結合蛋白是相同的，僅有表達水平的差異，在結腸癌細胞與基底膜及基質(zhì)的分子附著處，存在特定的蛋白受體：A.非整合性層黏蛋白結合蛋白(nonintegrinlamininbindingprotein);分子量67kD蛋白，存在底面細胞膜內(nèi)，與層黏蛋白有高親和性。另一蛋白的分子量為32kD，也有高親和性，這兩個結合蛋白在結腸轉移癌中均有表達增高，且與病程進展Dukes分期相關。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β兩肽鏈結合構成的細胞表面受體家族，可分別與層黏蛋白、膠原蛋白及纖維蛋白(fibronectin)發(fā)生特異性結合，是介導細胞-細胞，細胞-細胞外基質(zhì)的1組受體，與細胞生長、分化、形成連接及細胞極性有關。C.凝集素(lectin)：能與糖或寡糖特異性結合的蛋白分子量為31kD，在癌細胞中明顯升高，良性腫瘤中無表達，與血清CEA水平明顯相關，與瘤期進展亦相一致。此外淋巴細胞中的有關受體CD44在上皮細胞中亦有表達，分為上皮細胞型及淋巴細胞型CD44，是對玻璃酸酶識別的主要受體，亦可與底膜及基質(zhì)蛋白結合，在結腸癌中CD44明顯高于鄰近的正常黏膜。
③脫離基底膜與基質(zhì)，癌細胞浸入血流或淋巴流，構成浸潤與轉移：蛋白酶類的改變是其分子事件的基礎，結腸癌細胞可自泌蛋白酶：A.IV型膠原酶：結腸癌至少可產(chǎn)生3種分子量分別為：64kD、72kD和92kD的膠原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白，但不能降解間質(zhì)中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。B尿激酶：為纖溶酶激活因子，結腸癌可分泌尿激酶，其產(chǎn)生與腫瘤分化呈負相關，大腸腺瘤與癌中均比正常高。
④腫瘤細胞脫落后直接接種于腔隙表面，其分子變化為：結腸癌細胞分泌一類配體，與轉移涉及的上皮間隙的內(nèi)襯細胞的受體結合，從而形成種植，配體包括癌細胞抗原、黏液或血型抗原。
(3)結腸癌的遺傳易感性：惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中受到外界的因素及遺傳背景的影響，客觀地形成了某些高發(fā)人群或易感人群。
①結腸癌抑癌基因的缺失或突變：抑癌基因突變，相應的細胞生長脫離調(diào)節(jié)，以致發(fā)生癌性生長，在結腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，極易受致癌物的打擊，形成一組易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員，均為潛在的結腸癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中發(fā)現(xiàn)5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon發(fā)現(xiàn)散發(fā)性結腸癌病人淋巴細胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突變發(fā)生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突變僅在散發(fā)型結腸癌中發(fā)現(xiàn)，突變約15%。APC基因突變是目前在體細胞中可檢得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中國人的周圍淋巴細胞中檢得2例(22歲及24歲)FAP家系成員APC基因突變，經(jīng)纖維腸鏡證實2例均為FAP患者，故可在有遺傳背景的家系人群中應用篩檢，以便及早發(fā)現(xiàn)，不失為爭取早治的有效措施。
②DNA損傷修復系統(tǒng)缺陷：根據(jù)遺傳流行病學研究，結腸癌存在家族集聚現(xiàn)象，除FAP及GS外，遺傳性非息肉病結腸癌(hereditarynonpolyposiscoloncancer，HNPCC)占結腸癌中的3%～30%。近年來已先后發(fā)現(xiàn)6個基因與HNPCC有關，從該類家系可分離出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，與大腸桿菌及酵母中的DNA錯配修復系統(tǒng)的基因比較列舉(表2)。該系統(tǒng)中任一基因發(fā)生突變，皆會導致細胞錯配修復功能的缺陷或喪失，使細胞內(nèi)各種自發(fā)性或非自發(fā)性突變積累增多，繼而導致復制錯誤和遺傳不穩(wěn)定性。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)HNPCC患者中存在著遺傳不穩(wěn)定性(geneticinstability)，表現(xiàn)為復制錯誤(replicationerror，RER)，即基因組DNA中單個或2～6個核苷酸組成的重復序列的長度發(fā)生了改變，據(jù)文獻報道，HNPCC患者的結腸癌中RER陽性率高達86%～100%，其結腸外惡性腫瘤中RER陽性率為100%，而一般散發(fā)性結腸癌的陽性率僅12%～16%，兩者具有顯著性差異。結合大腸桿菌和酵母中錯配修復系統(tǒng)的研究，人們想到：錯配修復基因(mismatchrepairgene，MMR)突變引起的細胞DNA錯配修復功能缺陷或喪失是導致復制錯誤的主要原因，從而也可能是導致HNPCC的主要原因。
③遺傳不穩(wěn)定性與結腸癌的易感性：HNPCC是一種常見的常染色體顯性遺傳性疾病。一般來說，HNPCC包括以下2種類型：一種是遺傳性部位特異性結腸癌(HSSCC)，又稱LynchⅠ綜合征。在臨床上兩代人中至少有3人發(fā)生結腸癌，其中至少有1人發(fā)生于50歲以前，這類患者發(fā)病年齡較一般的結腸癌早，70%的腫瘤位于近端結腸;另一種是癌癥家族綜合征(CFS)，又稱LynchⅡ綜合征，除具有HSCC的特征外，還表現(xiàn)為結直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率，最多見的是子宮內(nèi)膜癌，其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細胞癌。
應用各種微衛(wèi)星標記物，在HNPCC家系連鎖分析中發(fā)現(xiàn)HNPCC中廣泛(3/11)存在錯誤重復DNA序列如單個至4個核苷酸重復序列(CA)n或(CAG)n，在散發(fā)的結腸癌中也有所發(fā)現(xiàn)，但數(shù)量較少(6/46)，提示結腸癌發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)頻發(fā)誤差，提示其遺傳不穩(wěn)定的特性，亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結果，它的出現(xiàn)與存在，均顯示其易感特征。
HNPCC的發(fā)生與錯配修復基因突變有關的觀點已被越來越多的研究所證實，大部分學者認為錯配修復基因的突變是癌變過程中的早期事件。根據(jù)Vogelstein的結腸癌模式，腫瘤的發(fā)生是一個多基因參與、多階段的過程，包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯配修復基因的突變與這些基因的變化是什么關系，它又是通過什么方式最終導致癌腫形成，其機制尚不明了。有報道認為：在結腸癌患者中，錯配修復功能的缺陷導致的遺傳不穩(wěn)定性，使大腸上皮細胞對TGF介導的生長抑制機制失去反應，從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機制，尚有待于進一步的研究。這些問題的解決可幫助我們更清楚地認識HNPCC的發(fā)生和發(fā)展，從而通過對某些基因的檢測來幫助亞臨床診斷和早期診斷，盡早給予干預和治療，以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。
(4)結腸癌表(外)基因型變化：基因表達功能改變而無編碼基因結構改變?yōu)橥?表)遺傳改變。
①調(diào)控區(qū)異常甲基化與基因沉默：在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島，即CpG小聚集區(qū)。散發(fā)的MSI結腸癌中異常hMLHl基因調(diào)控區(qū)促進子甲基化的發(fā)現(xiàn)提示外遺傳改變在腫瘤發(fā)病學中的作用。結腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象，已有報道在多個基因座位因其促進子中發(fā)生了異常甲基化而導致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5-脫氧氮雜胞嘧啶核苷?？墒惯@些基因的表達恢復，提示甲基化確是誘導基因沉默的原因。在散發(fā)的MSI結腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常，從這種腫瘤所建立的細胞系去甲基化后可使hMLH1的表達恢復，提示這種甲基化紊亂可能是結腸腫瘤形成的原因而并非其后果。
②c-myc基因的過度表達：70%左右的結腸癌，特別是在左側結腸發(fā)生的癌，c-myc的表達水平為正常結直腸黏膜的數(shù)倍至數(shù)十倍，但并不伴有c-myc基因的擴增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有c-myc的表達增高，而無c-myc表達增高的病例中無一例有APC基因的雜合性丟失。因此c-myc基因的過度表達與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內(nèi)在聯(lián)系，是繼于后者的次級分子事件。
隨著細胞分子生物學的發(fā)展，結腸癌的各種分子事件的認識亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息轉導通路方面有較多研究。這些均為揭示結腸癌的發(fā)病分子機制提供了新的起點與思路。
2.病理學
(1)結腸癌的發(fā)生部位：結腸癌可發(fā)生于自盲腸至直腸的任何部位，我國以左半結腸發(fā)病率為高，但也有報道高發(fā)區(qū)女性右半結腸癌的發(fā)病率較高。據(jù)我國結腸癌病理研究協(xié)作組(NCG)對3147例結腸癌發(fā)生部位的統(tǒng)計資料，脾曲及脾曲以下的左半結腸癌占全部結腸癌的82.0%，其中直腸癌的發(fā)病率最高，占66.9%，明顯高于歐美及日本等國，后者直腸癌僅占結腸癌的35%～48%。其他腸段的結腸癌依次為乙狀結腸(10.8%)、盲腸(6.5%)、升結腸(5.4%)、橫結腸(3.5%)、降結腸(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年來國內(nèi)外的資料均提示右半結腸的發(fā)病似有增高的趨勢，這一傾向可能與飲食生活習慣等變化有關。根據(jù)全國腫瘤防辦近期資料，上海市結腸癌發(fā)生率有明顯提高，結腸癌比直腸癌多。
(2)結腸癌的大體類型：長期以來，有關結腸癌的結直體分型比較混亂。1982年，我國結腸癌病理研究協(xié)作組對手術切除的結腸癌手術標本作了系統(tǒng)而詳細的觀察，提出將結腸癌分為4種類型。經(jīng)過10多年來全國各地區(qū)大量臨床病理資料的分析和實踐，證明此分型簡單、明確、易于掌握，并能在一定程度上反映腫瘤的生物學特性，而于1991年被全國抗癌協(xié)會采納，作為我國結腸癌大體類型的規(guī)范分類，分為4大類型。
①隆起型：凡腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出者，均屬本型。腫瘤可呈結節(jié)狀、息肉狀或菜花狀隆起，境界清楚，有蒂或廣基。切面，腫瘤與周圍組織分界常較清楚，浸潤較為淺表、局限。若腫瘤表面壞死、脫落，可形成潰瘍。該潰瘍較淺使腫瘤外觀如盤狀，稱盤狀型，是隆起型的亞型。盤狀型的特點是腫瘤向腸腔作盤狀隆起，呈盤形或橢圓形，邊界清楚，廣基，表面略呈凹陷之潰瘍狀，潰瘍底部一般高于周圍腸黏膜。切面，腫瘤與周圍組織分界較清楚，腫瘤底部腸壁肌層雖見腫瘤浸潤，但多未完全破壞而仍可辨認(圖3)。
②潰瘍型：是最常見的大體類型。此型腫瘤中央形成較深之潰瘍，潰瘍底部深達或超過肌層。根據(jù)潰瘍之外形及生長情況又可分為下述2類亞型：
A.局限潰瘍型：潰瘍呈火山口狀外觀，中央壞死凹陷，形成不規(guī)則的潰瘍，潰瘍邊緣為圍堤狀明顯隆起于腸黏膜表面的腫瘤組織。切面，腫瘤邊界尚清楚，但向腸壁深層浸潤

原癌基因可以被致癌因子激活變成致癌基因 但抑癌基因如何失活和丟失?

①等位基因隱性作用，失活的抑癌基因之等位基因在細胞中起隱性作用，即一個拷貝失活，另一個拷貝仍以野生型存在，細胞呈正常表型。只有當另一個拷貝失活后才導致腫瘤發(fā)生，如Rb基因。

②抑癌基因的顯性負作用（dominant negative）：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達的情況下，仍可使細胞出現(xiàn)惡性表型和癌變，并使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負作用或反顯性作用。如近年來證實突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結合而使其失活，進而轉化細胞。

③單倍體不足假說（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表達水平十分重要，如果一個拷貝失活，另一個拷貝就可能不足以維持正常的細胞功能，從而導致腫瘤發(fā)生。如DCC基因一個拷貝缺失就可能使細胞粘膜附功能明顯降低，進而喪失細胞接觸抑制，使細胞克隆擴展或呈惡性表型。

我來給你解釋，利用高中知識能接受的跟你講解一下，不要太追究哦，等你具有了專業(yè)知識再去深層次了解，現(xiàn)在先了解一下

首先呢，我們先認為抑癌基因正常情況下的等位是AA，而抑癌基因要病變就需要變?yōu)閍a，也就是低一點說的隱性作用。就像課本中說的伴染色體隱性遺傳那樣，需要等位基因都為隱性才能表現(xiàn)出病變。建立在這點上面，下面三點就好理解了。

1、當一個正常的AA在拷貝的時候，其中一個等位基因失活，另外一個拷貝成功，那么等位基因就變成Aa，由于它是隱性遺傳的，所以這個等位基因仍然表現(xiàn)為正常（就像課本中說的攜帶者），只有兩個同時拷貝失活突變成aa，抑癌基因才真正失活。

2、當AA變成Aa后，還是有可能發(fā)生抑癌基因失活，高中有說到基因指導蛋白質(zhì)合成，a基因轉錄出來的蛋白質(zhì)b（它跟正常基因A轉錄出來的不一樣了，可以說已經(jīng)沒有抑癌作用了）會跟A基因轉錄出來的蛋白質(zhì)B（具有抑癌作用的蛋白質(zhì)）結合，是A基因失活變成a，這時候就變成了aa，所以整個抑癌基因失活。

3、就是說當AA中只要其中一個A失活，另一個A就很難維持細胞正常，這點比較好理解，就像兩只筷子不好折斷，一只就很容易折斷了。

septin9 是什么？septin9基因甲基化 是檢查什么

Septin9是一種透過血液對結直腸癌進行檢測的特殊生物標記。

septin9基因甲基化是通過檢查結直腸癌病人的血漿中Septin9基因的甲基化程度來檢測早期癌細胞的DNA。血液Septin9甲基化檢測總體靈敏度76.63%， 特異性95.93%，對不同時期結直腸癌檢測靈敏度如下：

1、檢測I期結直腸癌靈敏度60％左右。

2、檢測II-III期結直腸癌檢測靈敏度80％。

3、檢測IV期結直腸癌靈敏度達到90％以上，且不受結直腸腫瘤部位的影響。

擴展資料： 甲基化檢測原理：

DNA甲基化通常抑制基因表達，去甲基化則誘導了基因的重新活化和表達。這種DNA修飾方式在不改變基因序列前提下實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控。

脊椎動物DNA的甲基化狀態(tài)與生長發(fā)育調(diào)控密切相關，比如在腫瘤發(fā)生時，抑癌基因CpG島以外的CpG序列非甲基化程度增加，CpG島中的CpG則呈高度甲基化狀態(tài)，導致抑癌基因表達的下降。

參考資料來源：百度百科-甲基化檢測

參考資料來源：百度百科-結直腸癌

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