Mol,Cell：又一噩耗
！研究人員又發(fā)現(xiàn)一個(gè)腫瘤殺傷好蛋白可以促進(jìn)腫瘤生長
！

佚名 2024-05-23 00:02:51

Mol,Cell：又一噩耗
！研究人員又發(fā)現(xiàn)一個(gè)腫瘤殺傷好蛋白可以促進(jìn)腫瘤生長！

2017年2月20日訊 /生物谷BIOON /——來自都柏林圣三一學(xué)院的科學(xué)家們?nèi)涨鞍l(fā)現(xiàn)了某些腫瘤劫持免疫系統(tǒng)并幫助自己的方式

，這些腫瘤可以讓免疫系統(tǒng)幫助自己而非殺傷自己

，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Molecular Cell上，由圣三一學(xué)院的研究人員Conor Henry博士完成。

盡管我們大多數(shù)人都知道免疫系統(tǒng)可以幫助我們免受感染

，但是我們對(duì)免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞也在組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用并不知曉

。免疫反應(yīng)的組織修復(fù)作用可以刺激損傷組織新細(xì)胞的生長，并為受損組織帶來營養(yǎng)和氧氣

。

！研究人員又發(fā)現(xiàn)一個(gè)腫瘤殺傷好蛋白可以促進(jìn)腫瘤生長！.png" />

然而腫瘤卻頻繁利用免疫系統(tǒng)的組織修復(fù)功能幫助癌細(xì)胞生長

。事實(shí)上

，腫瘤已經(jīng)被描述成一種不可修復(fù)的傷口，因?yàn)槟[瘤可以偽裝成損傷組織以此接受免疫系統(tǒng)的幫助

。但是研究人員卻不清楚腫瘤如何偽裝成受損組織并使免疫系統(tǒng)幫助腫瘤

。

日前，來自圣三一學(xué)院斯莫菲特遺傳研究所的Conor Henry博士在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授Seamus Martin的領(lǐng)導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)一種在許多腫瘤中高表達(dá)的叫做TRAIL的分子可以發(fā)揮上述效應(yīng)

，使腫瘤發(fā)送炎性傷口修復(fù)信號(hào)

。

頗具諷刺意味的是，TRAIL作為死亡配體

，通常傳遞細(xì)胞死亡的信號(hào)

，但是圣三一學(xué)院的研究人員卻發(fā)現(xiàn)它也可以從腫瘤細(xì)胞中發(fā)出傷口修復(fù)的信號(hào)。

對(duì)于這項(xiàng)研究

，Martin教授這樣評(píng)價(jià)：“腫瘤如何啟動(dòng)傷口修復(fù)反應(yīng)是非常神秘的

，因此發(fā)現(xiàn)一些腫瘤通過TRAIL完成這個(gè)過程我們感到很興奮。這表明對(duì)于那些利用TRAIL欺騙免疫系統(tǒng)幫助自己的腫瘤

，我們可以關(guān)閉這個(gè)信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)

。”

試述機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制有哪些

【細(xì)胞免疫機(jī)制】
一

、T細(xì)胞
MHC-I 限制的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）：為抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞

，其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制：
①其抗原受體識(shí)別結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原，通過溶細(xì)胞作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞

；②通過分泌多種細(xì)胞因子（如IFN-γ

、TNF等），間接殺傷腫瘤細(xì)胞

。
MHC-II 限制的CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）：其參與抗腫瘤免疫效應(yīng)主要是通過其釋放的細(xì)胞因子（如IFN-γ

、IL-2等）激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

，并增強(qiáng)CD8+CTL的殺傷功能而實(shí)現(xiàn)

，但也有一定的直接殺傷腫瘤的作用，其在很多情況下對(duì) 抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)及免疫記憶的維持是必不可少的

。
γδ+T細(xì)胞與CTL相似

，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞

，發(fā)揮抗腫瘤作用，但不受MHC限制

，此類細(xì)胞還可分泌IL-2/4/5

、GM-CSF和TNF-α等細(xì)胞因子，發(fā)揮抗腫瘤作用

。此外

，在IL-2的作用下，γδ+T細(xì)胞能夠以腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）或淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）的形式殺傷腫瘤細(xì)胞

。

二

、NK細(xì)胞
是一類在抗腫瘤免疫早期起重要作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線

。NK細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異性成分

，不依賴抗體或補(bǔ)體，無需預(yù)先致敏即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞

，可能的機(jī)制：
①釋放細(xì)胞毒性因子或穿孔素介導(dǎo)溶細(xì)胞作用

，其殺傷作用無腫瘤特異性、MHC限制性和免疫記憶性

；②通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

；③NK細(xì)胞表面的FcγR可與覆蓋在腫瘤細(xì)胞表面抗體的Fc段結(jié)合，通過ADCC作用而殺傷腫瘤細(xì)胞

；④il-2/12/15

、IFN等可在體內(nèi)外增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，故T細(xì)胞免疫應(yīng)答可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性

。

三

、巨噬細(xì)胞
既可作為抗原提呈細(xì)胞（APC）啟動(dòng)免疫應(yīng)答，也可作為潛在效應(yīng)細(xì)胞溶解腫瘤細(xì)胞

。其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制如下：
①作為APC將腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞

，并通過分泌IL-2/12促進(jìn)其激活，以誘導(dǎo)特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答

；②活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后

，通過釋放溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞（其強(qiáng)弱與進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶的量有關(guān)）；③巨噬細(xì)胞表面有FcR

，可通過特異性抗體介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞

；④活化的巨噬細(xì)胞可分泌TNF、NO等細(xì)胞毒性分子簡介殺傷腫瘤細(xì)胞（TNF可能是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺傷作用的主要成分）

。
四

、樹突狀細(xì)胞（DC）
可高度表達(dá)MHC-I/II

、B7和ICAM-1等免疫相關(guān)分子

，參與腫瘤抗原的提呈

，在體內(nèi)外均有激發(fā)針對(duì)腫瘤的初次和再次T細(xì)胞應(yīng)答的功能；內(nèi)皮細(xì)胞被TNF-α

，IFN-γ等激活后具有細(xì)胞毒活性

，也可殺傷某些腫瘤細(xì)胞。

【體液免疫機(jī)制】
一

、提呈腫瘤抗原
B細(xì)胞以其BCR捕捉腫瘤細(xì)胞釋放（或分泌

、脫落）的可溶性抗原，加工處理后與MHC-II 類分子結(jié)合

，誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答

。
二、分泌抗體介導(dǎo)腫瘤殺傷效應(yīng)
①補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）：細(xì)胞毒性抗體IgM和某些IgG亞類（G1/G3）與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后

，在補(bǔ)體參與下溶解腫瘤細(xì)胞

，但CDC僅可殺傷單個(gè)腫瘤細(xì)胞，對(duì)實(shí)體瘤無效

。
②抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：IgG抗體通過Fab段與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后

，又可通過Fc段與表達(dá)FcγR的多種效應(yīng)細(xì)胞（如巨噬/NK/中性粒細(xì)胞）結(jié)合發(fā)揮ADCC效應(yīng)，溶解腫瘤細(xì)胞

。該類細(xì)胞介導(dǎo)型抗體比上述補(bǔ)體依賴型抗體產(chǎn)生快

，腫瘤形成早期即可在血清出現(xiàn)。
③抗體的調(diào)理作用：吞噬細(xì)胞在有IgG類抗體存在時(shí)

，通過其表面的FcγR

，可顯著增強(qiáng)對(duì)以結(jié)合抗體的腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。
④抗體封閉腫瘤細(xì)胞表面的某些受體：例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞生長

，而其抗體可通過封閉腫瘤表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抑制腫瘤生長

。
⑤抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或消失：抗體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變甚至消失

，從而限制腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移

。

癌癥為什么會(huì)復(fù)發(fā)
？

癌癥復(fù)發(fā)的原因有很多

，目前也存在很多假說和觀點(diǎn)，癌癥復(fù)發(fā)應(yīng)該是多種原因共同促進(jìn)下導(dǎo)致的

。

1.手術(shù)沒辦法徹徹底底將癌癥切除干凈

。

癌癥，作為惡性腫瘤

，它有一個(gè)特點(diǎn)就是向周圍組織浸潤

。和周圍正常組織你中有我，我中有你

，而且很難分辨

。我們?cè)谑中g(shù)的時(shí)候

，一般會(huì)擴(kuò)大范圍切除癌癥，比如一個(gè)癌癥包塊直徑10cm大

，我們會(huì)切除一個(gè)直徑13cm的范圍

，以確保能夠?qū)⑶型臧┌Y。因?yàn)檎＝M織也不能過度切除

，否則會(huì)影響功能

，所以，醫(yī)生都是盡可能在不影響正常功能的情況下多切

。

但是

，有的時(shí)候，有些正常組織里面會(huì)含有極少量的癌癥細(xì)胞

。就像一千個(gè)紅豆里面混進(jìn)去一個(gè)綠豆

，我們很難認(rèn)為這里有異常。這個(gè)混進(jìn)去的綠豆就可能成為日后癌癥復(fù)發(fā)的種子

。

2.隱秘轉(zhuǎn)移

我們知道

，向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移是癌癥的一個(gè)特點(diǎn)。比如肺癌細(xì)胞喜歡轉(zhuǎn)移到前列腺

、骨頭?div id="jfovm50" class="index-wrap">，F(xiàn)在我們有petct，通過petct可以發(fā)現(xiàn)全身各個(gè)器官有沒有轉(zhuǎn)移

。但是

，有的時(shí)候，往往只是轉(zhuǎn)移過去了一個(gè)癌細(xì)胞或者只是幾個(gè)癌細(xì)胞

，這個(gè)時(shí)候可能現(xiàn)在的技術(shù)根本發(fā)現(xiàn)不了

。這些偷偷抵達(dá)遠(yuǎn)處器官，還沒有發(fā)展起來的癌細(xì)胞

，也有可能成為日后癌癥復(fù)發(fā)的根源

。

之前在歐洲，有個(gè)肝癌老太太

，捐贈(zèng)了她的角膜

、腎等器官，當(dāng)時(shí)檢查并沒有在這些器官中檢查到癌細(xì)胞

。后來

，接受移植的幾個(gè)人都患上了肝癌，通過DNA檢測

，發(fā)現(xiàn)這些肝癌細(xì)胞均源自那個(gè)老太太

。

3.免疫系統(tǒng)已經(jīng)失癌癥細(xì)胞是從我們正常細(xì)胞基因突變而來，我們正常的免疫系統(tǒng)是可以發(fā)現(xiàn)并消滅這些突變的細(xì)胞

。我們的細(xì)胞每時(shí)每刻幾乎都在發(fā)生突變

，不過有賴于我們高效運(yùn)轉(zhuǎn)的免疫系統(tǒng)

，能夠及時(shí)地處理這些問題細(xì)胞。

但是癌癥患者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了問題

，無法有效監(jiān)測和消滅這些突變者。因此

，即便手術(shù)切除了癌癥包塊

，但是患者的免疫系統(tǒng)并沒有辦法恢復(fù)。所以

，日后

，細(xì)胞要是再次發(fā)生突變，依然無法將他們有效清除

。

我認(rèn)識(shí)一個(gè)朋友的老婆

，先后得了甲狀腺癌，乳腺癌和卵巢癌

，前前后后做了很多次手術(shù)

，最后因?yàn)橐钟舭Y自殺了……

4.癌癥患者基因本身存在的缺陷導(dǎo)致他們?nèi)菀谆及┌Y。

我們都知道

，癌癥和基因有關(guān)

，有些家族就喜歡得癌癥。而手術(shù)

、化療

、放療這些方法只能殺死現(xiàn)有的癌癥細(xì)胞，但是并不能改變患者的基因

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；颊咛焐詭У幕蚓蛯?dǎo)致他們的細(xì)胞更容易癌變。所以

，手術(shù)后

，他們正常的細(xì)胞還是有可能出現(xiàn)癌變，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)

。

5.致癌因素持續(xù)存在

比如導(dǎo)致癌癥發(fā)生的吸煙

、喝酒、吃帶有黃曲霉素的食物

、繼續(xù)飲用被污染的水源

、繼續(xù)呼吸被污染的空氣等等。傷害繼續(xù)

，癌癥依然會(huì)復(fù)發(fā)

。

綜合上述多種原因，惡性腫瘤

，也就是癌癥

，容易復(fù)發(fā)

。

砒霜被研究出可以恢復(fù)抑癌活性
，古代砒霜不是一種毒藥嗎？

砒霜

，化學(xué)名三氧化二砷

，自古以來就被看作是劇毒的東西。但實(shí)際上

，砒霜被開發(fā)出了許多藥用價(jià)值

。

上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院盧敏教授和牛津大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，將砒霜與p53蛋白放在一起做了一項(xiàng)研究

，為p53靶向藥物的研究方向提供了重要的線索

。

p53蛋白能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，盧教授和他的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)過去的幾十年里

，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的

、能夠拯救p53蛋白突變的先導(dǎo)化合物進(jìn)行了研究。在這個(gè)基礎(chǔ)上

，他們提出假設(shè)：當(dāng)p53蛋白的DNA結(jié)合域突變時(shí)

，是否有某種化合物能夠穩(wěn)定p53，使其回到原本的結(jié)構(gòu)
？

通過對(duì)多種類化合物的不斷試錯(cuò)

、研究，研究人員發(fā)現(xiàn)

，砒霜（三氧化二砷）中的砷原子能恢復(fù)有R175H結(jié)構(gòu)性突變p53蛋白的抑癌活性

，[1]且僅需0.1μg/mL的濃度，就能達(dá)到此效果

。

這項(xiàng)研究是抑癌蛋白p53靶向治療近40年來取得的重大突破

，盧敏團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步拓展了砒霜的藥用價(jià)值，成功找到了針對(duì)p53結(jié)構(gòu)性突變的解決辦法

。該研究擴(kuò)寬了抗癌思路

，或?qū)㈤_啟靶向治療新時(shí)代，在未來

，會(huì)有更多的癌癥病人從這項(xiàng)研究中受益

。

p53是一種腫瘤抑制蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，最初發(fā)現(xiàn)時(shí)

，p53被歸類為促癌基因

，直到進(jìn)一步研究人們才發(fā)現(xiàn)，p53具有強(qiáng)大的抗癌作用，p53基因是一種抑癌基因
。

p53蛋白對(duì)細(xì)胞生長周期起到非常關(guān)鍵的調(diào)控作用

，能夠阻止突變的細(xì)胞繼續(xù)分裂，并清除人體內(nèi)的變異細(xì)胞

。[2]但是

，p53蛋白如果發(fā)生了突變，就會(huì)立刻“臨陣倒戈“

，轉(zhuǎn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移

。

p53基因突變是癌癥中最常見的突變之一，與多種癌癥的發(fā)生有關(guān)

。人類癌癥中，p53突變的概率高達(dá)約50%

，因此p53是最重要的抑癌蛋白

，成為了抗腫瘤療法的重要靶點(diǎn)，也靶向藥的重點(diǎn)研究對(duì)象

，一旦成功開發(fā)

、上市，將為超過50%的癌癥患者帶來福音

。

對(duì)生命而言神經(jīng)和基因
，哪個(gè)更重要
？

我們常說生命的奧秘是遺傳秘碼，而執(zhí)行遺傳秘碼天書功能的單位卻是基因

，英文稱Gene

，基因是具有編碼蛋白質(zhì)功能的一段核苷酸序列，基因有幾種不同的稱呼

，按功能概念區(qū)分稱基因（Gene)

；按基因在染色體的位置概念則稱為位點(diǎn)（locus);
按基因在人群中的差別則可稱之為等位體（Allele)?div id="d48novz" class="flower left">

；蚴巧w的基本功能單位

，在人類染色體中3乘10的9次方（30億）個(gè)核苷酸序列中，只有少數(shù)核苷酸序列編碼是基因

。
人類歷史上最大的科技項(xiàng)目-人類基因組項(xiàng)目（Human Genome
Project）就是為了解破生命的天書-基因的

，這項(xiàng)耗資30億美元（實(shí)際的花費(fèi)遠(yuǎn)少于此數(shù)字），從1989到2001年歷時(shí)13年

，吸引了世界上數(shù)百所大學(xué)

，好幾萬科研人員的參與，最后終于在2001年由科技界和工業(yè)界同時(shí)發(fā)表結(jié)果，破譯了人類的基因天書測出了30億個(gè)核苷酸序列的排列順序

。
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人類基因組里的基因總數(shù)到底有多少呢

？這是一個(gè)大問題，很多科學(xué)家在人類基因組項(xiàng)目未完成之前的估計(jì)是10萬基因左右

，在人類基因組項(xiàng)目完成后驚奇的發(fā)現(xiàn)其實(shí)人類基因只有20000-30000之間

，至今最詳細(xì)精確的研究結(jié)果是21000個(gè)左右：
According to the study, published by Michele Clamp and colleagues at the
Broad Institute, human gene catalogue’s such as Ensembl, RefSeq, and Vega
include many open reading frames that are actually “random occurrences” rather
than protein-coding regions — a finding that cuts the number of protein-coding
genes in the genome to around 20,500.
（Reference: Distinguishing
protein-coding and noncoding genes in the human genome
Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, PNAS December 4, 2007 vol. 104 no. 49 19428-19433）。
既然我們已經(jīng)知道人類生命中只有區(qū)區(qū)21000左右基因

，而人體內(nèi)的蛋白質(zhì)總數(shù)在10萬左右

，那么許多基因不止只編碼一種蛋白質(zhì)，許多基因可能協(xié)同作用來編碼不同的蛋白質(zhì)

。筆者從上研究生起就一直有有這樣一個(gè)問題

，什么是機(jī)體里最重要的基因？

！長期以來

，沒有人愿意回答這個(gè)問題，也很難回答這個(gè)問題

。原因也是眾所周知的

，因?yàn)樯w是非常復(fù)雜的，機(jī)體是有系統(tǒng)

，組織

，器官，細(xì)胞和基因組成的

，各個(gè)層次

，各個(gè)結(jié)構(gòu)之間都緊密相連，相互協(xié)同

，相扶相成的

。
歷史的來看，在好多人類基因組里的基因都是經(jīng)過了長期

，廣泛和細(xì)致的研究的

，有很多是非常著名的，比如P53基因

，P53基因能夠編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)

，命名為P53。p53基因的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用

。P53基因與人類50%的腫瘤有關(guān)

，目前發(fā)現(xiàn)的有肝癌、乳腺癌

、膀胱癌

、胃癌

、結(jié)
腸癌、前列腺癌

、軟組織肉瘤

、卵巢癌、腦瘤

、淋巴細(xì)胞腫瘤

、食道癌、肺癌

、成骨
肉瘤等等

。P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，人們對(duì)P53基因的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了癌蛋白抗原

，癌基因到抑癌基因的三個(gè)認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變

，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的P53蛋白是P53基因突變的產(chǎn)物

，是一種腫瘤促進(jìn)因子

，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一種抑癌基因

，它的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用.
其他很重要的基因比如轉(zhuǎn)化生長子（TGF-beta）基因

，這也是個(gè)廣泛研究并發(fā)現(xiàn)是有一系列基因組成的超級(jí)家族

，它是一個(gè)涉及包括發(fā)育

、傷口愈合及細(xì)胞增殖和存活等諸多生物學(xué)過程的細(xì)胞外配體的大家族。由于這些蛋白質(zhì)可以兼具促進(jìn)生長和抑制生長的作用

，因此人們認(rèn)為它們既參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過程又參與防止這些病理表現(xiàn)型出現(xiàn)的過程

。
刺猬（Hedgehog)基因家族也是個(gè)非常重要的超級(jí)家族，刺猬基因家族的表達(dá)異常影響到生長發(fā)育

，造成前腦無裂畸形等發(fā)育缺陷性疾病

，對(duì)面部和神經(jīng)系統(tǒng)的中線產(chǎn)生影響。表現(xiàn)為耳低位

，雙側(cè)唇裂及腭裂

、單中央門齒、缺陷性中央神經(jīng)系統(tǒng)分隔,小頭

、眼異常

、眼間距縮短、智力發(fā)育遲緩

、耳聾

、驚厥及室間隔缺損，一些嚴(yán)重的病例甚至有單眼癥

。此外

，刺猬基因家族通路中某一部分發(fā)生突變，可以發(fā)生癌變。已知刺猬基因家族的病變能夠造成基底細(xì)胞癌綜合征

、單發(fā)基底細(xì)胞癌

、髓母細(xì)胞瘤、腦膜瘤

、神經(jīng)外胚瘤

，乳腺癌、食管癌

、鱗狀細(xì)胞癌和毛發(fā)上皮瘤等等

。
很多基因?qū)C(jī)體的影響不僅具有正反雙向功能，而且還不止作用于一個(gè)系統(tǒng)

，有的基因參與機(jī)體的好幾個(gè)系統(tǒng)的病變

，像Runx基因家族，Runx-1基因與兒童最常見的癌癥—急性淋巴細(xì)胞性白血病有關(guān)

；Runx-2則參與調(diào)控成骨細(xì)胞分化和骨質(zhì)形成及自身免疫?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">。籖unx-3與胃癌和直腸癌細(xì)胞的形成有關(guān)

。
從功能方面

，基因可以分類為很多基因家族，例如腫瘤基因家族：p53, Rb, mTor, TGF-beta, WNT,
Hedgehog

，

，Runx，C-myc, Ras 等等

。發(fā)育基因家族： FGF,TGF-beta, Wnt

， Hedgehog，Notch1
等等

。免疫基因家族： Ig家族

，TNF,IFN, Foc-P3，PTPN22

， IL家族

，Th1，Th2和Th17細(xì)胞基因等等

；炎癥基因家族：

， TNF,
PTPN22，TGF-beta等等

；干細(xì)胞基因家族： Oct-3/4, SOX2, c-Myc, and Klf4等等. 細(xì)胞調(diào)亡基因家族：
Caspase1-8

，Bcl。

。

。等等

。
美國《時(shí)代》雜志在2007年評(píng)出了當(dāng)年十大科學(xué)發(fā)現(xiàn), 其中的發(fā)現(xiàn)之一就是兩本權(quán)威期刊
《Cell》及《Science》在2007年11月20日同時(shí)刊出來自美國及日本兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)報(bào)告，證實(shí)皮膚細(xì)胞經(jīng)過“基因直接重組(direct
reprogramming
)”后可以轉(zhuǎn)化成為具有胚胎干細(xì)胞特性的細(xì)胞

。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)一方面解決了利用胚胎進(jìn)行干細(xì)胞研究的道德爭議

，另一方面也使得干細(xì)胞研究的來源更不受限。這兩個(gè)研究團(tuán)對(duì)分屬于日本京都大學(xué)及美國威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)雖然獨(dú)立研究

，但使用的方法幾乎完全相同

，更巧合的是竟然同時(shí)分別被兩本期刊審核通過，證明基因直接重組技術(shù)的確有效

。他們所使用的方式都是利用病毒將四個(gè)基因送入皮膚細(xì)胞

，促使普通的皮膚細(xì)胞產(chǎn)生變化，最后成為帶有胚胎干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞

，稱為誘導(dǎo)式多能性干細(xì)胞
（iPS）

。

在這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)中，日本京都大學(xué)山中伸彌（Shinya Yamanaka)發(fā)現(xiàn)只需要將四個(gè)基因 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4
送入已分化完全的小鼠纖維母細(xì)胞

，即可以把纖維母細(xì)胞重新設(shè)定變回具分會(huì)全能性的類胚胎干細(xì)胞”誘導(dǎo)式多能性干細(xì)胞” (induced pluripotent
stem cells, iPS cells)

。而美國威斯康辛大學(xué)的湯姆森（James Thomson）研究團(tuán)隊(duì)則利用了OCT4, SOX2, NANOG,
and LIN28四個(gè)核心基因，同樣也可以將人類體細(xì)胞重新設(shè)定變回干細(xì)胞

，成為Ips 細(xì)胞

。

既然生命體最初是從一個(gè)干細(xì)胞發(fā)育而成，干細(xì)胞的萬能分化和再生特又使干細(xì)胞具有特殊的重要意義

，那么干細(xì)胞基因家族可是說是生物機(jī)體里最重要的基因家族了

，因?yàn)楦杉?xì)胞具有再生和驚人的分化能力，是很多組織

，器官和細(xì)胞的根源和起始

。根據(jù)山中伸彌教授和湯姆森教授團(tuán)隊(duì)的研究最初需要四個(gè)誘導(dǎo)式多能性干細(xì)胞核心基因Oct3/4,
Sox2, c-Myc, Klf4或者OCT4, SOX2, NANOG, LIN28

。但是最近德國馬普研究所舒樂教授（Hans R.
Sch?ler）團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Cell》上的文章把這項(xiàng)工作推向了更進(jìn)一步

，他們只用了一個(gè)基因OCT-4就成功的在體細(xì)胞中誘導(dǎo)出了多能性干細(xì)胞iPS！他們的論文摘要是這樣的：

The four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc can induce
pluripotency in mouse and human fibroblasts. We previously described direct
reprogramming of adult mouse neural stem cells (NSCs) by Oct4 and either Klf4 or
c-Myc. NSCs endogenously express Sox2, c-Myc, and Klf4 as well as several
intermediate reprogramming markers. Here we report that exogenous expression of
the germline-specific transcription factor Oct4 is sufficient to generate
pluripotent stem cells from adult mouse NSCs. These one-factor induced
pluripotent stem cells (1F iPS) are similar to embryonic stem cells in vitro and
in vivo. Not only can these cells can be efficiently differentiated into NSCs,
cardiomyocytes, and germ cells in vitro, but they are also capable of teratoma
formation and germline transmission in vivo. Our results demonstrate that Oct4
is required and sufficient to directly reprogram NSCs to pluripotency.
值得指出的是舒樂教授是在神經(jīng)細(xì)胞中只用一個(gè)OCT4基因就誘導(dǎo)出了多能性干細(xì)胞

，而神經(jīng)細(xì)胞的分化和發(fā)育是所有組織細(xì)胞中很難的一類

，這也從另一個(gè)方面說明了OCT4基因的重要性！OCT4是參與調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新和維持其全能性的最為重要的轉(zhuǎn)錄因子之一

，同時(shí)也是體外建立誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPS）的關(guān)鍵基因

。
OCT4基因在干細(xì)胞的增殖、分化

、應(yīng)激反應(yīng)

、凋亡過程等多個(gè)生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。OCT4基因含有一種叫POU的功能區(qū)域

，POU的意思是(Pit
Oct
Unc)

，POU編碼的POU蛋白DNA結(jié)合蛋白

，對(duì)維持細(xì)胞多能性有重要作用。相信對(duì)與OCT4的研究將會(huì)訊速展開

，因?yàn)镺CT4不只是一個(gè)干細(xì)胞的全能控制基因

，也可以說是生命機(jī)體里最重要的一個(gè)基因，多年來困擾遺傳學(xué)家的疑問現(xiàn)在終于被細(xì)胞生物學(xué)家回答了

！