Mol,Metab：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療人類肥胖的新靶點(diǎn)

Mol,Metab：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療人類肥胖的新靶點(diǎn)

2017年2月19日訊 /生物谷BIOON/ --科學(xué)家們一直都在探索導(dǎo)致減肥過程如此復(fù)雜的機(jī)制。運(yùn)動能夠燃燒卡路里，除此之外科學(xué)家們也在研究在低溫情況下機(jī)體如何燃燒更多能量來保持溫暖。那么有沒有一種方法能夠讓代謝增強(qiáng)呢——即使沒有處在低溫的環(huán)境中？

TSRI的Anutosh Chakraborty教授在探索上述問題的答案上得到了一些成果。他過去的研究曾經(jīng)揭示了一個(gè)治療肥胖的新靶點(diǎn)，他們在動物模型體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)蛋白能夠通過降低能量消耗促進(jìn)脂肪堆積，導(dǎo)致體重增加。

在最新發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Metabolism上的一項(xiàng)研究中，Chakraborty和他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)刪除表達(dá)這個(gè)蛋白的基因——IP6K1，能夠保護(hù)動物模型抵抗肥胖和糖尿病。即使是在熱中性溫度下也可以觀察到這種保護(hù)作用，與飲食無關(guān)。這就意味著不管外界環(huán)境如何，抑制IP6K1能夠幫助動物燃燒更多能量。

溫度在肥胖研究中是一個(gè)重要因素，動物在較低的溫度環(huán)境下為了維持核心體溫會燃燒更多能量從而能夠更加快速的減重。由于人類可以通過多種方法維持體溫——比如穿衣服——任何能夠在更高溫度環(huán)境下促進(jìn)體重減輕的信號通路都很有希望成為治療人類肥胖的潛在靶點(diǎn)。

這項(xiàng)新研究表明未來開發(fā)一種靶向IP6K1的藥物或許可以模擬低溫環(huán)境下的能量消耗過程。

“如果我們刪除IP6K1這個(gè)基因，動物模型就會因?yàn)橄牧烁嗄芰慷挚贵w重的增加，不管外界的溫度如何。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)樵跓嶂行詼囟认峦ㄟ^增強(qiáng)能量消耗抵抗體重增加是非常困難的，因此靶向IP6K1有望在人類肥胖治療方面取得成功。”Chakraborty這樣說道。

“如果基于抑制IP6K1開發(fā)一種肥胖治療藥物，那么我們的新發(fā)現(xiàn)表明這種藥物的應(yīng)用可能幾乎沒有任何限制。有了這種藥物一個(gè)人即使吃了高脂食物也可以減輕體重，不需要坐在冷庫里通過增加能量消耗來減肥?！彼@樣補(bǔ)充道。

降低防治新靶點(diǎn)——甘油三酯，IPE保護(hù)您的心血管

血液循環(huán)中存在許多大分子物質(zhì)，如脂質(zhì)、糖等，若這些大分子出現(xiàn)異常，會影響血管，尤其是與這些大分子直接接觸的血管內(nèi)皮。

內(nèi)皮是血管的第一層堡壘

血管內(nèi)皮是血管內(nèi)壁的一層單層扁平細(xì)胞，如果說血管是“管道”，血管內(nèi)皮就相當(dāng)于“內(nèi)部保護(hù)層”，讓血管免于被血液循環(huán)中的有害物質(zhì)損傷。不僅如此，它還可以分泌多種活性物質(zhì)，維持血管的正常收縮和舒張功能，是人體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)及保護(hù)器官。

完整的內(nèi)皮可以有效預(yù)防有害物質(zhì)侵入，是血管的第一層屏障；血液在“光滑、連貫”的血管中循環(huán)，其中的各種成分也不易沉積。不過一旦血管的第一層堡壘——內(nèi)皮出現(xiàn)了損傷，便很有可能觸發(fā)心血管疾病。

在血管中流動時(shí)，血液中的脂質(zhì)通過受損的內(nèi)皮進(jìn)入血管壁，并沉積下來，使血管增厚、變硬；

隨著時(shí)間的累積，逐漸形成粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致血管內(nèi)壁增厚、狹窄，甚至閉塞，進(jìn)而出現(xiàn)心肌供血不足或完全缺血等心血管疾??；

如果斑塊破裂或脫落，則發(fā)生心梗、腦梗，甚至猝死。

生活中，很多因素都會損傷血管內(nèi)皮，炎癥是重要因素之一。臨床中，不少年輕的血管炎癥患者，患上動脈粥樣硬化，主要是炎癥破壞了血管內(nèi)皮。

炎癥狀態(tài)下，細(xì)胞因子、抗原抗體反應(yīng)等都可直接損害血管內(nèi)皮。炎癥往往貫穿于整個(gè)動脈粥樣硬化的過程中。因此，對于心血管疾病一級預(yù)防以及不同階段的動脈粥樣硬化，抗炎十分重要。

此外，高血脂、高血糖、高血壓等疾病都會損傷血管內(nèi)皮。其中，高血脂可損害動脈血管的內(nèi)皮功能，尤其增高的低密度脂蛋白膽固醇，使內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死和脫落，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。血脂水平過高還可通過影響血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)功能，間接影響動脈彈性。

病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊的主要成分是脂質(zhì)，但成分很復(fù)雜，絕大部分為低密度脂蛋白膽固醇，以及甘油三酯等其他成分。因此，控制血脂水平成為心血管一級預(yù)防的關(guān)鍵措施之一。

甘油三酯，降脂治療“新靶點(diǎn)”

隨著物質(zhì)水平的提升、飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國血脂異常人數(shù)高達(dá)4.3億人。對人體來說，脂質(zhì)并不是有害物質(zhì)，相反，脂質(zhì)對人體十分重要。

正常情況下，血漿中的脂質(zhì)處于平衡狀態(tài)，負(fù)責(zé)補(bǔ)充能量，維持身體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。當(dāng)血脂代謝出現(xiàn)異常時(shí)，人體內(nèi)總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯等代謝紊亂，超過正常值，則會更易在血管內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。

只有積極進(jìn)行降脂治療，并將其降至標(biāo)準(zhǔn)水平，才能有效預(yù)防動脈粥樣硬化心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

流行病學(xué)研究顯示，低密度脂蛋白膽固醇與心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)增高呈正相關(guān)，也成為防治的重要靶點(diǎn)和療效判斷指標(biāo)。

但臨床發(fā)現(xiàn)，即使血壓、血糖處于正常水平，低密度脂蛋白膽固醇同樣達(dá)標(biāo)，患者的動脈粥樣硬化心血管病的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。近年來，臨床將這種情況稱為“心血管病剩留風(fēng)險(xiǎn)”。

臨床上，把“經(jīng)過以目前臨床證據(jù)為指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療后（包括治療傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如不 健康 生活方式、高膽固醇血癥、高血壓、高血糖和肥胖等），患者仍然存在發(fā)生大血管及微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)”，稱作心血管病剩留風(fēng)險(xiǎn)。

大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，甘油三酯水平與動脈粥樣硬化發(fā)生明顯相關(guān)。因此，目前認(rèn)為“心血管病剩留風(fēng)險(xiǎn)”的大部分因素是甘油三酯等脂蛋白導(dǎo)致的。所以，甘油三酯也成為降低心血管病剩留風(fēng)險(xiǎn)的新靶點(diǎn)。

而一項(xiàng)大規(guī)模研究證實(shí)，高純度的EPA干預(yù)，在降低甘油三酯的同時(shí)，可降低心血管死亡、非致死心臟病發(fā)作和非致死卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)。所以，高純度的EPA成為消除心血管病剩留風(fēng)險(xiǎn)的有效“武器”。

魚油 vs. 二十碳五烯酸

近年來，大量飲食研究證明地中海飲食有益于心血管 健康 ，其中，深海魚富含的魚油引起人們的重視；2020年，《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）刊發(fā)的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究顯示，習(xí)慣性攝入ω-3脂肪酸，可降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

魚油中的ω-3脂肪酸是人體自身不能合成且必需的多不飽和脂肪酸，可從深海魚、堅(jiān)果等物質(zhì)中獲取。

近年來，ω-3脂肪酸、魚油等也成為降脂治療的熱點(diǎn)話題，其中，因EPA、DHA（二十二碳六烯酸）與人體生命活動密切相關(guān)而備受熱議。

DHA和EPA在人體內(nèi)的分布有所差別。說起DHA，“腦黃金”這個(gè)名稱更加通俗，在腦細(xì)胞中大量存在，促進(jìn)大腦發(fā)育；EPA則被稱為“血管清道夫”，可減少血栓形成、降血脂，對血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的影響更顯著，兩者可謂“術(shù)業(yè)有專攻”。

從其他角度來看，EPA的機(jī)制在于調(diào)節(jié)對炎癥和氧化應(yīng)激的信號通路，從而改善內(nèi)皮功能，抑制血小板的聚集；同時(shí)，EPA可通過競爭性抑制作用，減少炎性物質(zhì)生成、抑制促炎因子，從而具有抗炎作用。對動脈粥樣硬化的防治來講，EPA更加“對口”。

雖然EPA可從日常飲食中獲取，但食物中的EPA含量很低，所以效果甚微。如果想要達(dá)到心血管獲益的劑量，還需外界補(bǔ)充高純度的EPA。

目前，臨床上已出現(xiàn)高純度的單一成分的二十碳五烯酸乙酯（EPA-Ethyl），即IPE，被美國食品藥物管理局（FDA）授予為新實(shí)體。高純度藥物代表著藥物的純凈程度高、雜質(zhì)少；相同質(zhì)量下，藥物劑量更大。2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)IPE作為最大耐受他汀類藥物的聯(lián)合治療，以降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

從上世紀(jì)80年代開始，研究人員就著手研究 EPA 在炎癥和免疫方面的作用，發(fā)現(xiàn)其可降低促炎蛋白的基因表達(dá)，可改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥情況；也有臨床研究表明，在降低阿爾茨海默病、抑郁癥、炎癥性腸病 、傳染病等疾病風(fēng)險(xiǎn)方面，EPA具有一定的療效。

放眼未來，除了心血管方面的獲益，相信EPA有更多領(lǐng)域值得被深入 探索 。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人參皂苷的人類靶點(diǎn)了嗎?

據(jù)報(bào)道，吉林大學(xué)分子酶學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室金英花教授課題組通過噬菌體展示技術(shù)對人源肝癌細(xì)胞cDNA文庫進(jìn)行系統(tǒng)篩選，獲得47種人參皂苷Rh2的作用靶點(diǎn)，這將為人參防癌抗癌作用研究提供新思路。

報(bào)道稱，該負(fù)責(zé)人表示這項(xiàng)研究旨在通過現(xiàn)代生物學(xué)手段證明人參的功效。研究成果闡明了人參皂苷Rh2（20S—G—Rh2）通過靶向結(jié)合等方式抑制腫瘤生長和解除腫瘤耐藥性的分子機(jī)制。該研究成果已于近日發(fā)表于《自然》旗下子刊《科學(xué)報(bào)告》。

人參皂苷的人類分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)闡述了人參預(yù)防和干預(yù)癌癥的發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制，通過現(xiàn)代生物學(xué)的方法闡述了傳統(tǒng)中藥的藥效和作用機(jī)理，為人參功能研究提供了新的思路和研究方向。

據(jù)悉人參是素有“百草之王、百藥之首”美譽(yù)的名貴植物，而人參皂苷是人參的主要活性物質(zhì)，1963年首次被分離，但其人類細(xì)胞作用靶點(diǎn)一直未獲確認(rèn)，致使難以闡明人參發(fā)揮功效的分子機(jī)制，這是現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)界不十分認(rèn)可和應(yīng)用人參的重要原因。

希望更多關(guān)于中國傳統(tǒng)藥材的新發(fā)現(xiàn)可以早日被發(fā)掘出來！

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