Science子刊：免疫細(xì)胞新認(rèn)識(shí)促進(jìn)重新思考感染治療方式

Science子刊：免疫細(xì)胞新認(rèn)識(shí)促進(jìn)重新思考感染治療方式

對(duì)免疫細(xì)胞如何受到調(diào)節(jié)獲得的新認(rèn)識(shí)可能提供一種治療感染的新方法。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)謝菲爾德大學(xué)、愛(ài)丁堡大學(xué)、劍橋大學(xué)和比利時(shí)生物技術(shù)校際研究中心（VIB）、比利時(shí)魯汶大學(xué)（KU Leuven）的研究人員發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的氧氣水平能夠深刻地改變免疫細(xì)胞的行為方式。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年2月10日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Hypoxia determines survival outcomes of bacterial infection through HIF-1α–dependent reprogramming of leukocyte metabolism”。

科學(xué)家們說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)靶向針對(duì)感染作出的免疫反應(yīng)的新療法鋪平道路，而且有潛力改善現(xiàn)存的抗生素治療。

這項(xiàng)在小鼠體內(nèi)開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)菌感染站穩(wěn)腳跟時(shí)，依賴于體內(nèi)的氧氣水平，這種感染產(chǎn)生顯著不同的結(jié)果。

當(dāng)感染發(fā)生時(shí)，如果體內(nèi)氧氣水平較低，那么免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng)。即便細(xì)菌從體內(nèi)清除，一種致命的疾病也會(huì)接踵而至。

然而，在感染之前，接觸低氧水平似乎保護(hù)身體免受疾病，而且也不會(huì)破壞它抵抗細(xì)菌的能力。

研究人員說(shuō)，這些效應(yīng)是由免疫細(xì)胞的能量利用方式發(fā)生改變導(dǎo)致的，這種改變會(huì)導(dǎo)致它們的代謝遭受重編程，而且這種重編程是依賴于蛋白HIF-1α的。

研究人員說(shuō)，如果發(fā)現(xiàn)人免疫細(xì)胞也以相同的方式作出表現(xiàn)，那么調(diào)整它們的氧氣檢測(cè)機(jī)制可能是治療感染的關(guān)鍵。

對(duì)患有慢性肺部疾?。ㄈ绶螝饽[）的病人而言，這些發(fā)現(xiàn)是特別有意義的。這些病人經(jīng)常具有較低的氧氣水平，而且更容易遭受感染。

論文通信作者、英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)炎癥研究中心研究員Sarah Walmsley說(shuō)，“令人興奮的是，我們觀察到氧氣水平能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞對(duì)感染作出的免疫反應(yīng)。靶向這些免疫反應(yīng)可能有潛力改善對(duì)在氧氣水平有限的地方發(fā)生的感染的治療結(jié)果。”

挑戰(zhàn)最致命肺癌，MIT癌癥研究大牛找到治療“捷徑”

刮風(fēng)不減半，下雨更好玩，大家好。這里是專注和大家一起吃瓜的深空小編。小編整理了半天，給大家?guī)?lái)了這篇文章。下面一起讓我們?nèi)コ怨蠂^吧。
近日，《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上，來(lái)自麻省理工學(xué)院的腫瘤生物學(xué)家為我們展示了肺癌的一種治療新途徑。癌癥研究領(lǐng)域大牛、Koch癌癥研究所所長(zhǎng)Tyler Jacks博士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，找到了破解小細(xì)胞肺癌“軟肋”的一個(gè)新靶點(diǎn)。
更可喜的是，使用已有的藥物正可以擊中這一靶點(diǎn)，在小鼠模型中取得了顯著的抗腫瘤結(jié)果。
先來(lái)認(rèn)識(shí)一下小細(xì)胞肺癌。無(wú)論是在中國(guó)還是全世界，肺癌都是造成死亡最多的惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌是兩種主要的肺癌類型，其中小細(xì)胞肺癌更具侵略性，被認(rèn)為是所有實(shí)體瘤中最致命的惡性腫瘤之一。它的特點(diǎn)是腫瘤生長(zhǎng)迅速，早期廣泛轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后很差，5年生存率僅為6%左右。
▲小細(xì)胞肺癌患者大部分都是吸煙者
另一方面，盡管非小細(xì)胞肺癌受益于多種化療藥物和新興的免疫療法，相比之下，供小細(xì)胞肺癌患者選擇的新療法屈指可數(shù)，鉑類藥物和依托泊苷聯(lián)合用藥的化療方案依然是治療基礎(chǔ)。
“實(shí)際上，對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者，今天的治療方法幾乎與四五十年前差不多?！盩yler Jacks教授說(shuō)，“無(wú)疑，我們迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療方法?！?br>▲目前已有三款免疫療法獲批治療小細(xì)胞肺癌，分別是百時(shí)美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq
為了找出可以在臨床上更快、更容易進(jìn)行測(cè)試的治療靶點(diǎn)，Jacks實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用CRISPR在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中篩選可以成藥或是已有藥物靶向的基因。
功夫不負(fù)有心人，他們發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌腫瘤對(duì)一種基因的缺失尤其敏感，這種基因編碼的蛋白名為二氫乳清酸脫氫酶，是嘧啶生物合成途徑中的一種關(guān)鍵酶。
嘧啶是DNA和RNA的一種主要組成成分。與健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞在不斷分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞在這個(gè)過(guò)程中有意想不到的“軟肋”：嘧啶合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究中檢測(cè)到到的其他癌細(xì)胞類型。抑制DHODH后，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的嘧啶滿足需求。
▲在嘧啶合成途徑中，DHODH是一種關(guān)鍵的酶
這是否意味著用DHODH抑制劑就可以抑制腫瘤生長(zhǎng)呢？采用一種已經(jīng)被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑使用的DHODH抑制劑brequinar，研究人員在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了這一策略的可行性！
經(jīng)brequinar處理后，在經(jīng)過(guò)基因工程改造的小細(xì)胞肺癌小鼠模型體內(nèi)，原本進(jìn)展迅速的腫瘤生長(zhǎng)放慢，比未治療的小鼠存活更長(zhǎng)時(shí)間。而在常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位肝臟中，也觀察到了類似的可喜變化。
▲DHODH抑制劑顯著放慢腫瘤生長(zhǎng)速度
除了小鼠模型，這一抑制劑還在兩個(gè)患者來(lái)源的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型中展現(xiàn)了功效。而且，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案已經(jīng)對(duì)其中一個(gè)無(wú)效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解釋說(shuō)，“對(duì)于不再對(duì)初始治療產(chǎn)生反應(yīng)的癌癥患者，二線治療的選擇十分有限，我們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能代表了這些患者的新選擇?！?br>“我們很高興這一發(fā)現(xiàn)將來(lái)可以提供新的方法幫助小細(xì)胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士說(shuō)，“盡管在臨床上檢測(cè)brequinar是否可以作為小細(xì)胞肺癌的治療方法之前，我們還有很多工作要做，但考慮到我們是從一種已知對(duì)人類安全的藥物開(kāi)始，這一速度可以加快很多。”
研究人員介紹，下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療功效，并將其與其他目前可用于小細(xì)胞肺癌的治療方案相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生定制患者個(gè)體化治療方案，研究人員還將尋找合適的生物標(biāo)志物確定什么樣的腫瘤易受該療法影響，以及對(duì)這種療法無(wú)反應(yīng)的腫瘤的耐藥機(jī)制。
我們期待科學(xué)家的后續(xù)研究順利，早日造福更多患者。
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科普講堂|一文了解CD19 CAR-T細(xì)胞治療方法的基礎(chǔ)

癌癥目前仍然是全世界人類最大的殺手之一。近幾十年來(lái)，人們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)不斷深入，如有關(guān)腫瘤發(fā)展的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)畸變、腫瘤全基因組測(cè)序等。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了癌癥新療法的發(fā)展，尤其是免疫療法，已成為與手術(shù)、化療、放療和靶向治療并列的重要治療手段。

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要武器，可有效識(shí)別和殺死受感染的細(xì)胞，如果它們識(shí)別出癌細(xì)胞，也會(huì)殺死它們。但是腫瘤細(xì)胞會(huì)偽裝自己，讓T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別，我們將T細(xì)胞裝上定位系統(tǒng)——CAR，那么就可以識(shí)別偽裝的癌細(xì)胞，并將其殺死。

現(xiàn)在就讓我們來(lái)了解一下可以治療B細(xì)胞腫瘤的CAR-T治療方法。因?yàn)锽細(xì)胞表達(dá)CD19，所以CD19 CAR-T療法可以有效的治療B細(xì)胞系的腫瘤。

CD19是B細(xì)胞表達(dá)的一種CD分子（即白細(xì)胞分化抗原）。除漿細(xì)胞外的所有B細(xì)胞系，惡性B細(xì)胞與FDC（濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞）都會(huì)表達(dá)該分子??。它是參與B細(xì)胞增殖、分化、活化及抗體產(chǎn)生的重要膜抗原，還可促進(jìn)BCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

CD19為I型跨膜蛋白，具有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)C末端和胞外N末端。胞外段含有兩個(gè)C2型Ig樣結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域高度保守，由242個(gè)氨基酸組成，在C末端附近有9個(gè)酪氨酸殘基。多項(xiàng)研究表明，CD19的生物學(xué)功能依賴于三個(gè)細(xì)胞質(zhì)酪氨酸殘基：Y391，Y482和Y513。

CD19在B細(xì)胞活化以及信號(hào)傳導(dǎo)中起協(xié)同受體作用，調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及增殖，參與B細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)功能，并介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷。

CD19與CD21、四跨膜蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225共同形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。CD19復(fù)合物通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性和受體誘導(dǎo)的信號(hào)來(lái)降低BCR介導(dǎo)的B細(xì)胞激活閾值。從而促使自身抗體的產(chǎn)生，形成相應(yīng)的免疫病理?yè)p傷。

CD19被認(rèn)為在B細(xì)胞活化中起雙重作用。第一，它起銜接蛋白的作用，將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的信號(hào)蛋白募集到膜上。第二，當(dāng)與BCR結(jié)合時(shí)作為CD19 / CD21復(fù)合物的信號(hào)亞基，補(bǔ)體通過(guò)BCR-CD19 / CD21結(jié)合增強(qiáng)B細(xì)胞活化。

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過(guò)優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準(zhǔn)、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。

在實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)人員通過(guò)基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，他利用其“定位導(dǎo)航裝置”CAR，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，它們能高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

1）評(píng)估病人是否符合CAR-T治療的適應(yīng)癥

2）分離T細(xì)胞：通過(guò)外周血血細(xì)胞分離機(jī)從腫瘤病人血液中分離出單個(gè)核細(xì)胞，進(jìn)一步磁珠純化T細(xì)胞。

3）改造T細(xì)胞：用基因工程技術(shù)，把一個(gè)含有能識(shí)別腫瘤細(xì)胞且激活T細(xì)胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，即把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞。

4）擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞：在體外培養(yǎng)以大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個(gè)病人需要幾千萬(wàn)，乃至幾億個(gè)CAR-T細(xì)胞，體重越大，需要細(xì)胞越多。

5）CAR-T細(xì)胞回輸入人體：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過(guò)靜脈回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，開(kāi)始進(jìn)行腫瘤細(xì)胞免疫治療。

6）監(jiān)控反應(yīng)：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人身體反應(yīng)，尤其是細(xì)胞輸入體內(nèi)后一至兩周內(nèi)可能發(fā)生劇烈不良反應(yīng)。

7）評(píng)估治療效果：多在回輸CAR-T細(xì)胞后第15天和第30天評(píng)估對(duì)原發(fā)病的治療效果。

整個(gè)療程持續(xù)5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。

CAR-T療法無(wú)疑為癌癥治療帶來(lái)新希望，然而，這種療法也有嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要是細(xì)胞因子釋放綜合征（也叫細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴，CRS）和神經(jīng)毒性。如果處理不及時(shí)可能會(huì)危及生命。所以輸注CAR-T細(xì)胞后必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生原因是由于大量CAR-T細(xì)胞輸入體內(nèi)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量炎性細(xì)胞因子，從而使人體產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括：高燒，發(fā)冷，惡心，疲勞，肌肉疼痛，毛細(xì)血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動(dòng)過(guò)速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。

神經(jīng)毒性發(fā)生臨床表現(xiàn)包括頭痛，語(yǔ)言的部分能力喪失，反應(yīng)遲鈍，癲癇發(fā)作，昏迷等，甚至因腦水腫引起死亡。過(guò)敏反應(yīng)也是可以預(yù)見(jiàn)的不良反應(yīng)等。

任喜梅? | ?文案

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