PCMR：新研究為黑色素瘤精準(zhǔn)治療提供潛在靶點(diǎn)

PCMR：新研究為黑色素瘤精準(zhǔn)治療提供潛在靶點(diǎn)

2017年2月9日訊 /生物谷BIOON/ --一旦腫瘤消耗完原發(fā)灶所有的氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分就會(huì)向身體其他部位發(fā)生轉(zhuǎn)移尋找更多營(yíng)養(yǎng)供給。來自美國(guó)NIH的研究人員對(duì)HIF1a進(jìn)行了新的研究，該分子在許多種癌癥中發(fā)揮氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分感受器的作用。他們發(fā)現(xiàn)了40個(gè)新基因能夠被 HIF1a開啟或關(guān)閉，10個(gè)基因與黑色素瘤從原發(fā)灶向身體其他部位轉(zhuǎn)移所需要的時(shí)間有關(guān)。他們將最新研究成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Pigment Cell and Melanoma Research 上。

“這些在原發(fā)黑色素瘤中新發(fā)現(xiàn)的基因和信號(hào)通路可以幫助研究人員開發(fā)精準(zhǔn)治療所需要的新靶點(diǎn)，還可能用于其他癌癥的治療，”文章作者Stacie Loftus 博士這樣說道?！俺酥?，基因表達(dá)的變化（開啟或關(guān)閉）還可以在未來用于預(yù)測(cè)癌細(xì)胞如何以及何時(shí)發(fā)生擴(kuò)散，以及腫瘤的生長(zhǎng)速度?！?/p>

當(dāng)黑色素細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化就會(huì)出現(xiàn)黑色素瘤。紫外線可以損傷皮膚細(xì)胞的 DNA 引起黑色素瘤。如果能夠在黑色素瘤細(xì)胞離開皮膚進(jìn)入淋巴結(jié)以及身體其他部位之前發(fā)現(xiàn)它，病人的五年生存率可以達(dá)到91.5%。而如果在比較晚期發(fā)現(xiàn)這種癌癥，那么病人的五年生存率將只有30%~60%。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞生存的環(huán)境缺乏氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，它們就會(huì)收到信號(hào)告訴細(xì)胞是時(shí)候轉(zhuǎn)移到其他部位尋找新的營(yíng)養(yǎng)供給了。發(fā)現(xiàn)哪些基因能夠定義這個(gè)關(guān)鍵的階段可以為研究人員和醫(yī)生們提供確定這個(gè)階段的生物標(biāo)記物。這些生物標(biāo)記物可以幫助確定腫瘤的發(fā)展階段，幫助進(jìn)行診斷和治療方法的選擇以及監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)。

Dr. Loftus 表示：“在許多方面黑色素瘤的治療都是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的典型代表。目前的臨床治療方法主要聚焦在靶向腫瘤的基因變化，幫助免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞。而發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何應(yīng)答周圍環(huán)境也會(huì)獲得重要信息幫助指導(dǎo)治療方法的選擇?！?/p>

在他們下階段的工作中，研究人員將進(jìn)一步分析HIF1a 以及其他轉(zhuǎn)錄因子在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞中的作用。他們還會(huì)進(jìn)一步探索受低氧調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)基因幫助理解腫瘤的進(jìn)展過程。

科學(xué)家揭示肝硬化細(xì)胞水平發(fā)病機(jī)制 |“小柯”論文速遞

“小柯”是一個(gè)科學(xué)新聞寫作機(jī)器人，由中國(guó)科學(xué)報(bào)社聯(lián)合北京大學(xué)高水平科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)而成，旨在幫助科學(xué)家以中文方式快速獲取全球高水平英文論文發(fā)布的最新科研進(jìn)展。
《自然》
● 科學(xué)家揭示肝硬化細(xì)胞水平發(fā)病機(jī)制
英國(guó)愛丁堡大學(xué)炎癥研究中心N. C. Henderson和P. Ramachandran研究組合作發(fā)現(xiàn)在單細(xì)胞水平上肝硬化的纖維化生態(tài)位。相關(guān)論文2019年10月9日在線發(fā)表于《自然》。
為了獲得細(xì)胞水平的直接相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，并為治療設(shè)計(jì)提供依據(jù)，他們分析了超過100,000個(gè)人類單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，從而得出了健康和肝硬化人類肝臟中存在的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞類型的分子定義。
他們發(fā)現(xiàn)了一種新型的與疤痕相關(guān)的TREM2+CD9+巨噬細(xì)胞亞群，該亞群在肝纖維化中擴(kuò)展，從循環(huán)單核細(xì)胞分化，并且具有促纖維化作用。他們還定義了新型ACKR1+和PLVAP+內(nèi)皮細(xì)胞，它們?cè)诟斡不袛U(kuò)展，在形態(tài)構(gòu)造上受疤痕限制并增強(qiáng)白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。
新型疤痕相關(guān)巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與PDGFRα+膠原生成間充質(zhì)細(xì)胞之間相互作用的多譜系配體-受體模型揭示了包括TNFRSF12A，PDGFR和NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)在內(nèi)的幾種促纖維化途徑的疤痕內(nèi)活性。
他們的工作在單細(xì)胞水平上剖析了未曾被預(yù)料的人體器官纖維化的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，并提供了發(fā)現(xiàn)肝硬化合理治療目標(biāo)所需的概念框架。
據(jù)悉，目前尚無有效的抗肝纖維化療法治療肝硬化，肝硬化是全世界的主要?dú)⑹帧?br>相關(guān)論文信息：
● 研究解碼胎兒肝臟造血功能
劍橋大學(xué)Sam Behjati、Elisa Laurenti、Sarah A. Teichmann 和英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Muzlifah Haniffa研究組合作解碼了人類胎兒肝臟造血功能。 這一研究成果在線發(fā)表在2019年10月9號(hào)的《自然》上。
研究人員對(duì)約140,000個(gè)肝臟和74,000個(gè)皮膚以及腎臟和卵黃囊細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，確定了人類血液和免疫細(xì)胞在發(fā)育過程中的組成。
研究者從造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞推斷分化軌跡，并評(píng)估組織微環(huán)境對(duì)血液和免疫細(xì)胞發(fā)育的影響。
研究揭示了胎兒皮膚中的生理性紅細(xì)胞生成以及卵黃囊中肥大細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和先天性淋巴樣細(xì)胞前體的存在。
研究還證明了在妊娠過程中胎兒肝臟的造血成分發(fā)生了變化，其遠(yuǎn)離了主要的類紅細(xì)胞，同時(shí)伴隨著HSC / MPPs分化潛能的平行變化，研究人員并對(duì)此進(jìn)行了功能驗(yàn)證。
該研究揭示的胎兒肝臟造血綜合圖譜為研究?jī)嚎蒲汉兔庖呒膊√峁┝怂{(lán)圖，并為HSC / MPP的治療潛力提供了參考。
研究人員表示，胎兒肝臟中的決定性造血作用支持造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞的自我更新和分化，但其在人類中的作用仍然不清楚。
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● 新發(fā)現(xiàn)可作為黑色素瘤潛在療法
美國(guó)西雅圖福瑞德·哈金森癌癥中心Robert K. Bradley小組和紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Omar Abdel-Wahab小組合作，發(fā)現(xiàn)了癌癥中剪接體內(nèi)非典型BAF復(fù)合物的破壞，并基于這一機(jī)制提出了對(duì)待一類腫瘤惡化的治療方法。 這一研究成果在線發(fā)表在2019年10月9日的《自然》上。
研究人員結(jié)合泛癌剪接分析與陽性富集CRISPR篩選來優(yōu)化促進(jìn)腫瘤發(fā)生的拼接改變。
研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，多樣的SF3B1突變集中在對(duì)BRD9的抑制上，BRD9是最近描述的非典型BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的核心組成部分，該復(fù)合體也包含GLTSCR1和GLTSCR1L57。突變體SF3B1識(shí)別BRD9內(nèi)的異常的、深內(nèi)含子分支點(diǎn)，從而誘導(dǎo)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件衍生的毒性外顯子的包被和隨后BRD9 mRNA的降解。
BRD9的清除引起了CTCF相關(guān)基因座上非經(jīng)典BAF的減少，并促進(jìn)了黑色素瘤的發(fā)生。BRD9是葡萄膜黑色素瘤中一種強(qiáng)有力的抑制劑，利用反義寡核苷酸或CRISPR介導(dǎo)誘變?cè)赟F3B1變異細(xì)胞中糾正BRD9 的錯(cuò)剪接可以抑制腫瘤增長(zhǎng)。
據(jù)悉，SF3B1是癌癥中最常見的突變RNA剪接因子，但對(duì)SF3B1突變促進(jìn)惡性腫瘤的機(jī)制了解甚少。
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● 癌癥中U1剪接體RNA發(fā)生高頻突變
加拿大多倫多大學(xué)Lincoln D. Stein研究組研究顯示，U1剪接體RNA在多種癌癥中發(fā)生突變。該項(xiàng)研究成果在線發(fā)表于2019年10月9日的《自然》。
他們報(bào)告了在幾種腫瘤類型中，U1 snRNA的第三個(gè)堿基處高頻出現(xiàn)的Agt;C體細(xì)胞突變。 U1的主要功能是通過堿基配對(duì)識(shí)別5C突變與肝細(xì)胞癌的酗酒和慢性淋巴細(xì)胞性白血病的侵襲性IGHV基因未突變亞型相關(guān)。
U1突變還可以使CLL患者獨(dú)立接受不良預(yù)后。他們的研究證明了剪接體RNA中最早的非編碼驅(qū)動(dòng)程序之一，揭示了癌癥中異常剪接的新機(jī)制，可能代表了新的治療靶標(biāo)。
他們的發(fā)現(xiàn)還表明，驅(qū)動(dòng)程序的發(fā)現(xiàn)應(yīng)擴(kuò)展到更廣泛的基因組區(qū)域。
據(jù)悉，癌癥是由稱為驅(qū)動(dòng)因子的基因組改變引起的。已知有數(shù)百種編碼基因的驅(qū)動(dòng)程序，但盡管進(jìn)行了深入的搜索，但迄今為止僅發(fā)現(xiàn)了少數(shù)非編碼驅(qū)動(dòng)程序。
最近注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)移到改變的RNA剪接在癌癥中的作用。盡管僅在蛋白質(zhì)編碼剪接因子）中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)錄類型的異常剪接的驅(qū)動(dòng)子突變，但仍在多種癌癥類型中得到了證實(shí)。
相比之下，由于表征非編碼癌癥驅(qū)動(dòng)程序的綜合挑戰(zhàn)和snRNA基因的重復(fù)性，對(duì)剪接體非編碼成分，一系列小核RNA的癌癥相關(guān)改變的研究很少。
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● 非編碼RNA突變可引起Shh型髓母細(xì)胞瘤
近日，加拿大病童醫(yī)院Michael D. Taylor研究組發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性非編碼的U1-snRNA突變驅(qū)動(dòng)Shh型母細(xì)胞瘤的隱性剪接。2019年10月9日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了這一成果。
研究人員報(bào)道了約50％的Sonic hedgehog型髓母細(xì)胞瘤中U1剪接體小核RNA的高度復(fù)發(fā)性熱點(diǎn)突變，該突變?cè)谄渌枘讣?xì)胞瘤亞型中均不存在。
在其他36種其他腫瘤類型的2442例癌癥中，發(fā)現(xiàn)此U1-snRNA熱點(diǎn)突變小于0.1％。嬰兒Shh-MB基本上不存在這種突變，這種突變發(fā)生在97％的成年人和25％的青少年中。
U1-snRNA突變發(fā)生在5剪接位點(diǎn)結(jié)合區(qū)域，并且snRNA突變型腫瘤顯著破壞RNA剪接，并帶有過量的5隱性剪接事件。突變的U1-snRNA介導(dǎo)的可變剪接使腫瘤抑制基因失活，并激活癌基因，這是治療的新靶點(diǎn)，并造成了癌癥中非蛋白質(zhì)編碼基因的高度復(fù)發(fā)性和組織特異性突變。
據(jù)介紹，癌癥中的復(fù)發(fā)性體細(xì)胞單核苷酸變異很大程度上局限于蛋白質(zhì)編碼基因，在大多數(shù)兒童癌癥中很少見。
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《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》
● 非酒精性脂肪肝與急性心肌梗死和卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性
荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Naveed Sattar研究小組的一項(xiàng)最新研究分析了非酒精性脂肪性肝病與急性心肌梗死和卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。相關(guān)論文2019年10月8日在線發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組搜集了2015年12月31日前四個(gè)歐洲國(guó)家基于人口的電子基礎(chǔ)衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫(kù)，其中意大利1542672人，荷蘭2225925人，西班牙5488397人，英國(guó)12695046人。對(duì)120795名確診為NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎的患者平均隨訪了2.1-5.5年。
在校正年齡和吸煙因素后，與匹配的對(duì)照組相比，NAFLD或NASH患者的AMI風(fēng)險(xiǎn)比為1.17，卒中的綜合風(fēng)險(xiǎn)比為1.18。
而在風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)更為完整的組別中，在校正收縮壓、2型糖尿病、總膽固醇水平、他汀類藥物使用和高血壓等因素后，NAFLD或NASH患者的AMI的風(fēng)險(xiǎn)比為1.01，卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為1.04。
總之，對(duì)1770萬例患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，在排除心血管危險(xiǎn)因素后，NAFLD的診斷與AMI或卒中風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。NAFLD患者的成人心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估很重要，但無需以特殊方式進(jìn)行。
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● 中國(guó)科學(xué)家系統(tǒng)評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行教授研究組對(duì)晚期表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。這一研究成果于2019年10月7日在線發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組在PubMed、Embase、Cochrane中央對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)中心和ClnicalTrials.gov等知名數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2019年5月20日之前符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。
入選研究均比較了晚期EGFR突變NSCLC患者一線治療中兩種以上的療法，且至少報(bào)告以下臨床結(jié)果指標(biāo)之一：無進(jìn)展生存、總生存、客觀緩解率和3級(jí)及以上不良反應(yīng)。
18項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)包括4628例患者和12種治療方法：EGFR酪氨酸激酶抑制劑，基于培美曲塞的化療，培美曲塞游離化療以及聯(lián)合治療。
與吉非替尼+培美曲塞化療的療效相當(dāng)，奧希替尼顯示出最有利的無進(jìn)展生存期，顯著優(yōu)于達(dá)克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、培美曲塞為基礎(chǔ)的化療、培美曲塞游離化療、阿法替尼+西妥昔單抗和吉非替尼+培美曲塞。
奧希替尼和吉非替尼聯(lián)合以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療在提供最佳總體生存效益方面也大致相當(dāng)。
但聯(lián)合治療引起的毒性更大，尤其是厄洛替尼+貝伐單抗，易導(dǎo)致3級(jí)以上的嚴(yán)重不良事件。
不同的EGFR-TKIs顯示出不同毒性譜。兩種最常見的EGFR突變類型的亞組分析表明，在外顯子19缺失的患者中，奧希替尼與最佳無進(jìn)展生存相關(guān)，而在Leu858Arg突變患者中，吉非替尼+培美曲塞化療與最佳無進(jìn)展生存相關(guān)。
總之，與其他一線治療相比，奧希替尼和吉非替尼+培美曲塞化療可顯著提高晚期EGFR突變的NSCLC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。
對(duì)于外顯子19缺失和Leu858Arg突變的患者，奧希替尼和吉非替尼+培美曲塞化療的無進(jìn)展生存最優(yōu)。
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● 慢性阻塞性肺病患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的系統(tǒng)評(píng)價(jià)
希臘約阿尼納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evangelos Evangelou研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析和批判評(píng)價(jià)了慢性阻塞性肺病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)模型。這一研究成果于2019年10月4日在線發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》。
研究組系統(tǒng)搜索了228篇符合條件的文獻(xiàn)，描述了408個(gè)預(yù)后模型的開發(fā)，38個(gè)模型的外部驗(yàn)證，以及20個(gè)針對(duì)COPD以外疾病預(yù)后模型的驗(yàn)證。
408個(gè)預(yù)后模型建立于三個(gè)臨床環(huán)境：239個(gè)針對(duì)門診患者，155個(gè)針對(duì)住院患者，14個(gè)針對(duì)急診患者。
這408個(gè)預(yù)后模型中，最普遍的終點(diǎn)是死亡率、COPD急性加重和再次住院的風(fēng)險(xiǎn)。
總體來說，最常用的預(yù)測(cè)因素是年齡、一秒用力呼氣量、性別、體重指數(shù)和吸煙。在408個(gè)預(yù)后模型中，100個(gè)得到了內(nèi)部驗(yàn)證，91個(gè)檢測(cè)了校準(zhǔn)開發(fā)模型。
286個(gè)模型無法展示，只有56個(gè)模型可通過完整方程式展示。C統(tǒng)計(jì)模型可對(duì)311個(gè)模型進(jìn)行判別。
38個(gè)模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證，但其中只有12個(gè)由一個(gè)完全獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行驗(yàn)證。只有7個(gè)預(yù)后模型的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。
總之，該研究對(duì)COPD患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了詳細(xì)的描繪和評(píng)估，發(fā)現(xiàn)它們的開發(fā)過程存在一些方法上的缺陷，且外部驗(yàn)證率較低。
未來的研究應(yīng)著眼于通過更新和外部驗(yàn)證來對(duì)現(xiàn)有的這些模型進(jìn)行改進(jìn)，并在臨床實(shí)踐中對(duì)它們的安全性、臨床有效性和成本效益進(jìn)行評(píng)估。
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