Nat,Genet：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞生存分裂的新機(jī)制

Nat,Genet：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞生存分裂的新機(jī)制

2017年2月8日訊 /生物谷BIOON /——2009年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了Elizabeth Blackburn、Carol Greider和Jack Szostak，以表彰他們對(duì)端粒和端粒酶在細(xì)胞和生物衰老過(guò)程中扮演角色的出色研究。而一些癌細(xì)胞已經(jīng)掌握了躲避細(xì)胞死亡的詭計(jì)：維持染色體保護(hù)帽——端粒的長(zhǎng)度，一項(xiàng)由Jackson實(shí)驗(yàn)室（JAX）Roel Verhaak教授領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)了一種維持端粒長(zhǎng)度的新機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Genetics》上。這項(xiàng)研究可能為未來(lái)研究如何讓癌細(xì)胞脫離永生之路回到正常的細(xì)胞死亡程序中開(kāi)啟了新方向。

大多數(shù)細(xì)胞的端粒會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)不斷縮短，當(dāng)細(xì)胞不能再分裂時(shí)就會(huì)死亡。某些特定細(xì)胞，如干細(xì)胞和生殖細(xì)胞可以不斷分裂的原因則是它們有活化的端粒酶，可以延長(zhǎng)端粒的長(zhǎng)度。此前研究人員已經(jīng)知道癌細(xì)胞可以通過(guò)端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（TERT）激活端粒酶，但是其中的機(jī)制并不清楚?！斑@些癌細(xì)胞劫持了一種機(jī)制以維持端粒的長(zhǎng)度，使它們能夠持續(xù)分裂?！盫erhaak說(shuō)道。

研究人員掃描了18430個(gè)腫瘤及正常組織樣品來(lái)確定和比較它們端粒的長(zhǎng)度以及端粒酶活性。通過(guò)對(duì)31種不同腫瘤組織的分析，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的端粒通常比正常組織短，而軟組織腫瘤和腦瘤的端粒比其他腫瘤的端粒更長(zhǎng)。

他們發(fā)現(xiàn)73%的腫瘤表達(dá)TERF（可以激活端粒酶）。除了發(fā)現(xiàn)了意料之中的促進(jìn)TERT表達(dá)的突變和基因重組之外，研究人員還意外地發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要的機(jī)制：TERT啟動(dòng)子甲基化。甲基化過(guò)程中，一種叫做甲基的基團(tuán)會(huì)結(jié)合在DNA片段上，從而在不影響基因序列的情況下改變?cè)揇NA片段的活性。啟動(dòng)子序列的甲基化通常會(huì)抑制基因轉(zhuǎn)錄，但是Verhaak卻說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)TERT DNA啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致了TERT的表達(dá)，我們認(rèn)為這是由于DNA甲基化導(dǎo)致mRNA轉(zhuǎn)錄抑制蛋白無(wú)法結(jié)合在DNA上。”

約有22%的腫瘤細(xì)胞的TERT表達(dá)水平在檢測(cè)極限之下?！斑@可能有很多原因?！盝AX博士后及研究第一作者Floris Barthel說(shuō)道，“也許不是所有永生的細(xì)胞都采用這種端粒維持機(jī)制，或者有其他的機(jī)制，或者我們的檢測(cè)極限以下濃度的TERT就足夠維持端粒的長(zhǎng)度了?！彼硎具€需要進(jìn)一步研究以揭示端粒維持機(jī)制或者缺乏該機(jī)制的原因。

細(xì)胞分裂到一定程度，就會(huì)自動(dòng)開(kāi)始死亡程序，為何癌細(xì)胞能打破規(guī)矩？

自然界中動(dòng)植物細(xì)胞分裂次數(shù)是有限的，只能分裂一定的次數(shù)，之后細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)凋亡程序。而癌細(xì)胞則不同，由于基因突變的關(guān)系，導(dǎo)致限制癌細(xì)胞分裂次數(shù)的基因無(wú)法被表達(dá)出來(lái)，最終癌細(xì)胞會(huì)一直執(zhí)行分裂命令，不會(huì)停止。其中，控制細(xì)胞分裂次數(shù)的基因，就是我們所說(shuō)的端粒DNA。

說(shuō)起端粒，這里我們必須先說(shuō)清楚一個(gè)生物學(xué)上的概念——“海佛烈克極限” ?？茖W(xué)家在上個(gè)世紀(jì)就做過(guò)實(shí)驗(yàn)，將人體胎兒的細(xì)胞提取出來(lái)，在體外培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)這些體細(xì)胞在生長(zhǎng)條件充足的環(huán)境下，最多只能分裂60次。隨后細(xì)胞群體就會(huì)停止分裂，進(jìn)入衰老狀態(tài)，最終死去。而體細(xì)胞只能分裂60次的現(xiàn)象，則被稱為“海佛烈克極限”。

端粒就是其中控制細(xì)胞分裂的DNA，在細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)，染色體需要進(jìn)行復(fù)制，在復(fù)制的過(guò)程中，端粒以及端粒酶都會(huì)參與其中。細(xì)胞每分裂一次，染色體兩端的端粒就是縮小一段。而端粒之所以會(huì)變短，取決于DNA轉(zhuǎn)錄時(shí)，參與轉(zhuǎn)錄的端粒酶活性有關(guān)。

正常的細(xì)胞，內(nèi)部的端粒酶活性是受到管控的，不能隨意開(kāi)啟，是細(xì)胞最重要的催化酶之一。只有在生殖細(xì)胞、干細(xì)胞這種需要不斷分裂的增殖細(xì)胞里，端粒酶的催化活性才會(huì)被激活。

而那些經(jīng)過(guò)分化，進(jìn)化出特定功能的成熟細(xì)胞，不再需要增殖了，此時(shí)端粒酶的活性就會(huì)被抑制。此時(shí)你再將它們移到體外培養(yǎng)，就會(huì)因?yàn)槎肆Ｃ富钚詥适?，?dǎo)致端粒復(fù)制過(guò)短，最終細(xì)胞進(jìn)入衰老期，只能被迫死去。

與這些正常分裂、分化的細(xì)胞不同，癌細(xì)胞內(nèi)部的遺傳物質(zhì)在轉(zhuǎn)錄時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤，也就是基因突變，導(dǎo)致DNA內(nèi)的一些基因片段被抑制或者缺少，使得癌細(xì)胞獲得了無(wú)限分裂的能力。在細(xì)胞癌變的過(guò)程中，最開(kāi)始內(nèi)部的抑癌基因和癌基因都是正常運(yùn)轉(zhuǎn)的，只不過(guò)隨著抑癌基因的缺失以及癌基因的激活，讓癌細(xì)胞越來(lái)越剎不住車了。

不過(guò)癌細(xì)胞染色體兩端的端粒也是會(huì)變短的，但“聰明”的癌細(xì)胞學(xué)會(huì)了如何“重新激活端粒酶活性”，這是現(xiàn)如今發(fā)現(xiàn)的所有癌細(xì)胞中，90%的癌細(xì)胞選擇的策略。讓端粒酶重新激活，使得癌細(xì)胞在分裂時(shí)，能完整地復(fù)制染色體兩端的端粒，從而突破規(guī)則，實(shí)現(xiàn)無(wú)限分裂。

癌細(xì)胞依靠基因突變重新激活了端粒酶，這讓人類科學(xué)家們看到了人類“永生”的機(jī)會(huì)。不過(guò)癌細(xì)胞的這種方法很危險(xiǎn)，由于突破了規(guī)則，使得人體內(nèi)部的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量會(huì)在短時(shí)間內(nèi)被癌細(xì)胞消耗，最終身體其它組織無(wú)法正常運(yùn)轉(zhuǎn)，導(dǎo)致機(jī)體死亡。

所以說(shuō)，打破規(guī)則是要付出代價(jià)的，癌細(xì)胞最后的下場(chǎng)，就是和宿主同歸于盡。這顯然不是人類希望看到的，因此，科學(xué)家的目標(biāo)，是如何有效地增加細(xì)胞分裂能力。這一天如果到來(lái)，人類或許就能實(shí)現(xiàn)“永生”。?

DNA的原癌細(xì)胞？

癌細(xì)胞是一種變異的細(xì)胞，是產(chǎn)生癌癥的病源，癌細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，有無(wú)限生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移三大特點(diǎn)，也因此難以消滅。
　　癌細(xì)胞由“叛變”的正常細(xì)胞衍生而來(lái)，經(jīng)過(guò)很多年才長(zhǎng)成腫瘤。“叛變”細(xì)胞脫離正軌，自行設(shè)定增殖速度，累積到10億個(gè)以上我們才會(huì)察覺(jué)。癌細(xì)胞的增殖速度用倍增時(shí)間計(jì)算，1個(gè)變2個(gè)，2個(gè)變4個(gè)，以此類推。比如，胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增時(shí)間平均是33天；乳腺癌倍增時(shí)間是40多天。由于癌細(xì)胞不斷倍增，癌癥越往晚期發(fā)展得越快。
　　癌細(xì)胞的內(nèi)外潛藏著自身無(wú)法克服和無(wú)法排除的逆轉(zhuǎn)因素，這是它的特點(diǎn)，也是它的缺點(diǎn)，造就了它的不穩(wěn)定性。
　　科學(xué)家指出，癌癥細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中會(huì)遇到很多困難，首先要經(jīng)過(guò)數(shù)十次變異，然后要克服細(xì)胞間粘附作用脫離出來(lái)，并改變形狀穿過(guò)致密的結(jié)締組織。成功逃逸后，癌癥細(xì)胞將通過(guò)微血管進(jìn)入血液，在那里它還可能遭到白細(xì)胞的攻擊。 接下來(lái)癌細(xì)胞將通過(guò)微血管進(jìn)入一個(gè)新器官（現(xiàn)被稱為“微轉(zhuǎn)移”）。在這里，癌細(xì)胞面臨著并不友好的環(huán)境（稱作“微環(huán)境”），有些細(xì)胞當(dāng)即死亡，有些分裂數(shù)次后死亡，還有一些保持休眠狀態(tài)，存活率僅為數(shù)億分之一。 存活下來(lái)的癌細(xì)胞能夠再生和定植，成為化驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)的“肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移”。隨著轉(zhuǎn)移的發(fā)展,它擠走了正常的細(xì)胞,破壞了器官的功能,最后足以致命。

【分裂方式】
　　癌細(xì)胞是一種變異的細(xì)胞，是產(chǎn)生癌癥的病源，癌細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，有無(wú)限生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移三大特點(diǎn)，也因此難以消滅。
　　癌細(xì)胞由“叛變”的正常細(xì)胞衍生而來(lái)，經(jīng)過(guò)很多年才長(zhǎng)成腫瘤?！芭炎儭奔?xì)胞脫離正軌，自行設(shè)定增殖速度，累積到10億個(gè)以上我們才會(huì)察覺(jué)。癌細(xì)胞的增殖速度用倍增時(shí)間計(jì)算，1個(gè)變2個(gè)，2個(gè)變4個(gè)，以此類推。比如，胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增時(shí)間平均是33天；奶癌倍增時(shí)間是40多天。由于癌細(xì)胞不斷倍增，癌癥越往晚期發(fā)展得越快。
　　癌細(xì)胞的內(nèi)外潛藏著自身無(wú)法克服和無(wú)法排除的逆轉(zhuǎn)因素，這是它的特點(diǎn)，也是它的缺點(diǎn)，造就了它的不穩(wěn)定性。
　　科學(xué)家指出，癌癥細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中會(huì)遇到很多困難，首先要經(jīng)過(guò)數(shù)十次變異，然后要克服細(xì)胞間粘附作用脫離出來(lái)，并改變形狀穿過(guò)致密的結(jié)締組織。成功逃逸后，癌癥細(xì)胞將通過(guò)微血管進(jìn)入血液，在那里它還可能遭到白細(xì)胞的攻擊。 接下來(lái)癌細(xì)胞將通過(guò)微血管進(jìn)入一個(gè)新器官（現(xiàn)被稱為“微轉(zhuǎn)移”）。在這里，癌細(xì)胞面臨著并不友好的環(huán)境（稱作“微環(huán)境”），有些細(xì)胞當(dāng)即死亡，有些分裂數(shù)次后死亡，還有一些保持休眠狀態(tài)，存活率僅為數(shù)億分之一。 存活下來(lái)的癌細(xì)胞能夠再生和定植，成為化驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)的“肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移”。隨著轉(zhuǎn)移的發(fā)展,它擠走了正常的細(xì)胞,破壞了器官的功能,最后足以致命。

【組成】
　　1、在細(xì)胞膜上
　　癌細(xì)胞的生存和發(fā)展離不開(kāi)蛋白質(zhì)的合成，然而，癌細(xì)胞在合成蛋白質(zhì)時(shí)，則必須從健康細(xì)胞中奪取門冬酰胺，可是，與門冬酰胺共生的門冬酰胺酶卻能控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這是它無(wú)法克服的第一個(gè)矛盾。
　　在大量的科學(xué)驗(yàn)證明，人體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在著一種C-Amp（環(huán)式磷酸腺苷）的物質(zhì)，這種物質(zhì)是控制或調(diào)整細(xì)胞新陳代謝的主要成份（并不因?yàn)榘┗В?，有趣的是C-Amp還有一個(gè)最顯著的能力，就是使癌細(xì)胞變成健康細(xì)胞（這是難能可貴的）。
　　癌細(xì)胞的表面有一種腫瘤抗原（CEA），它能生成相應(yīng)的抗體阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)展，這種自我免疫力是癌細(xì)胞與生俱來(lái)的又一矛盾。
　　2、在細(xì)胞質(zhì)中
　　美國(guó)科學(xué)家謝伊1994年12月發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中有一種能使癌細(xì)胞不斷復(fù)制并保持其遺傳特性的酶（Telomerase）。此酶的活性若被抑制和破壞，癌細(xì)胞的復(fù)制工程，也只好終止和結(jié)束。
　　3、在細(xì)胞核內(nèi)
　　當(dāng)代分子生物學(xué)的卓絕成就，已經(jīng)證實(shí)了細(xì)胞核結(jié)構(gòu)中的DNA（脫氧核糖核酸）分子在鏈腱排列上發(fā)生了改變時(shí)，就能立即向RNA發(fā)出“遺傳信息”的變異電報(bào)，于是細(xì)胞就發(fā)生了癌變，然而，在細(xì)胞核中還存在著一種與之特性相反的逆轉(zhuǎn)錄酶，這種逆轉(zhuǎn)錄酶的作用是使RNA再把自己所收到的DNA發(fā)來(lái)的變電異報(bào)返送回去，迫使DNA恢復(fù)正常的復(fù)制功能，這樣，癌細(xì)胞就變成了健康細(xì)胞。
　　人體其實(shí)是由一個(gè)個(gè)細(xì)胞組成的社區(qū)。每個(gè)細(xì)胞照章行事，知道何時(shí)該生長(zhǎng)分裂，也知道怎樣和別的細(xì)胞結(jié)合，形成組織和器官。而構(gòu)建不同組織的“圖紙”，就是基因。
　　現(xiàn)在醫(yī)學(xué)家認(rèn)為：人人體內(nèi)都有原癌基因，絕對(duì)不是人人體內(nèi)都有癌細(xì)胞。原癌基因主管細(xì)胞分裂、增殖，人的生長(zhǎng)需要它。為了“管束”它，人體里還有抑癌基因。平時(shí)，原癌基因和抑癌基因維持著平衡，但在致癌因素作用下，原癌基因的力量會(huì)變大，而抑癌基因卻變得較弱。因此，致癌因素是啟動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的“鑰匙”，主要包括精神因素、遺傳因素、生活方式、某些化學(xué)物質(zhì)等。多把“鑰匙”一起用，才能啟動(dòng)“癌癥程序”；“鑰匙”越多，啟動(dòng)機(jī)會(huì)越大。我們還無(wú)法破解所有“鑰匙”，因此還無(wú)法攻克癌癥。

癌細(xì)胞的主要特征
　　癌細(xì)胞是由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，它除了仍具有來(lái)源細(xì)胞的某些特性（如上皮癌仍可合成角質(zhì)蛋白）外，還表現(xiàn)出癌細(xì)胞獨(dú)具的特性。
　　（1）無(wú)限增殖
　　在適宜條件下，癌細(xì)胞能無(wú)限增殖，成為“不死”的永生細(xì)胞。正常細(xì)胞都具有一定的最高分裂次數(shù)，如人的細(xì)胞一生只能分裂50～60次。然而癌細(xì)胞卻失去了最高分裂次數(shù)。如在1951年由一位黑人婦女（名叫Henrietta Lacks)的宮頸癌細(xì)胞分離建立的HeLa細(xì)胞系，至今仍在世界許多實(shí)驗(yàn)室中廣泛傳代使用。
　?。?）接觸抑制現(xiàn)象喪失
　　正常細(xì)胞生長(zhǎng)相互接觸后，其運(yùn)動(dòng)和分裂活動(dòng)都要停頓下來(lái)。在體外培養(yǎng)條件下則表現(xiàn)為細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)匯合成單層后即停止生長(zhǎng)。癌細(xì)胞則不同，其分裂和增殖并不因細(xì)胞相互接觸而終止，在體外培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞可堆累成立體細(xì)胞群，故癌細(xì)胞接觸對(duì)癌細(xì)胞的增殖無(wú)抑制作用。
　　（3）癌細(xì)胞間粘著性減弱
　　癌細(xì)胞與其同源正常組織相比，細(xì)胞間的粘著性降低，故癌細(xì)胞在體內(nèi)容易分散和轉(zhuǎn)移。在正常細(xì)胞外被中的纖粘連蛋白是一種細(xì)胞外粘著糖蛋白，它增強(qiáng)了細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的粘著。癌細(xì)胞的纖連粘蛋白顯著減少或缺失，鈣粘蛋白合成發(fā)生障礙，從而破壞了細(xì)胞與基質(zhì)之間和細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘著，因此癌細(xì)胞具有易于侵潤(rùn)組織和轉(zhuǎn)移的屬性。
　?。?）易于被凝集素凝集
　　與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞更容易被凝集素所凝集，故引起癌細(xì)胞凝集所需的凝集素濃度要比正常細(xì)胞的低得多。癌細(xì)胞凝集性增強(qiáng)是由于質(zhì)膜結(jié)構(gòu)發(fā)生深刻變化所致。糖蛋白在質(zhì)膜中的運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)，因而凝集素更容易將其受體（糖蛋白）簇集，形成更多的橫橋。質(zhì)膜糖蛋白運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)還可能是由于與其相連的微絲受到破壞所致。
　?。?）粘壁性下降
　　在體外培養(yǎng)中，細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)，這與細(xì)胞分泌葡糖胺聚糖粘性物質(zhì)有關(guān)。葡糖胺聚糖是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，可形成水合凝膠。癌細(xì)胞合成葡糖胺聚糖減少，導(dǎo)致細(xì)胞粘壁性能下降。
　?。?）細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂
　　癌細(xì)胞中微管變短，排列紊亂，微絲亦發(fā)生結(jié)構(gòu)異常。src基因（即誘發(fā)肉瘤的基因）的產(chǎn)物PP60src是一種蛋白質(zhì)激酶，該酶可使張力纖維兩端的粘著斑蛋白磷酸化，而使張力纖維與質(zhì)膜脫離。肌動(dòng)蛋白絲的量減少，引起質(zhì)膜流動(dòng)性增強(qiáng)，細(xì)胞屬性發(fā)生改變。由于細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞外形亦發(fā)生改變。例如培養(yǎng)中的正常成纖維細(xì)胞呈扁平梭形，但被鳥(niǎo)類肉瘤病毒（含src癌基因）轉(zhuǎn)化后，則變成球形，表面出現(xiàn)小泡，此即由于細(xì)胞骨架成分紊亂所致。
　?。?）產(chǎn)生新的膜抗原
　　癌細(xì)胞丟失了質(zhì)膜上的主要組織相容性抗原，而出現(xiàn)了一些新的相關(guān)性膜抗原。這些新的膜抗原是由正常細(xì)胞表面的糖蛋白修飾而成。同時(shí)由于表面蛋白質(zhì)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，使表面蛋白更易被相應(yīng)抗體所凝集。
　　（8）對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低
　　正常細(xì)胞在體外一般要在含有10%以上的血清的培養(yǎng)液中才能生長(zhǎng)，血清中含有一些細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子（PGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PGDF）、胰島素等。而轉(zhuǎn)化細(xì)胞卻能在血清濃度很低的培養(yǎng)液中生長(zhǎng)，對(duì)生長(zhǎng)因子的需求量大大降低。
　　此外，癌細(xì)胞還有許多不同于正常細(xì)胞的屬性，如葡萄糖運(yùn)輸增加，產(chǎn)生新的細(xì)胞分泌物等

單個(gè)癌細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)
　　主要表現(xiàn)在細(xì)胞核上，可歸納為五大特征：
　　(1)核大：癌細(xì)胞核可比正常大1-5倍。
　　(2)核大小不等：由于各個(gè)癌細(xì)胞核增大程度不一致，同一視野的癌細(xì)胞核，大小相差懸殊。
　　(3)核畸形核膜增厚：癌細(xì)胞核可出現(xiàn)明顯的畸形，表現(xiàn)為細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則，呈結(jié)節(jié)狀、分葉狀等，核膜出現(xiàn)凹陷、皺褶，使核膜呈鋸齒狀。
　　(4)核深染：由于癌細(xì)胞核染色質(zhì)增多，顆粒變粗，核深染，有的可呈墨水滴樣，同時(shí)因核內(nèi)染色質(zhì)分布不均，核的染色深淺不一。
　　(5)核質(zhì)比例失常：癌細(xì)胞核增大明顯，超過(guò)細(xì)胞體積的增大，故核質(zhì)比例失常。并且癌細(xì)胞分化愈差，核質(zhì)比例失常愈明顯。
　　此外，細(xì)胞核染色質(zhì)邊移，出現(xiàn)巨大核仁，異常核分裂，以及細(xì)胞體積增大，且大小不等，并出現(xiàn)梭形、蝌蚪形、星形等異常形態(tài)，亦可作為癌細(xì)胞的輔助診斷依據(jù)。

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