再下重注,谷歌7500萬投資Forty,Seven開發(fā)腫瘤免疫療法

再下重注,谷歌7500萬投資Forty,Seven開發(fā)腫瘤免疫療法

2016年2月26日訊 近幾年來，腫瘤方面的研究成為了前所未有的熱點(diǎn)。而得益于高效的成果轉(zhuǎn)化，許多科研人員紛紛走出校門成立單獨(dú)的科技公司以期早日使其進(jìn)入臨床。

而最近來自斯坦福大學(xué)的Irv Weissman成立了一家名為Forty Seven的公司并獲得了高達(dá)7500萬美元的風(fēng)投資金。其中，巨頭谷歌旗下的風(fēng)投部門也參與其中。

能令眾多資本熱捧，Irv Weissman及其團(tuán)隊(duì)自然有其過人之處。Irv Weissman等人長期從事關(guān)于CD47分子的研究，這一分子在多種腫瘤細(xì)胞表面存在，并認(rèn)為與保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受破壞有著重要聯(lián)系。研究顯示，CD47分子主要是通過組織免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用來保護(hù)后者生存。此前，Irv Weissman等人已經(jīng)開發(fā)出了抗CD47分子的抗體Hu5F9-G4，并進(jìn)行了兩項(xiàng)早期研究的。

此次Forty Seven成立后，公司希望進(jìn)一步推動Hu5F9-G4單一療法的臨床一起研究。此外，研究人員還在進(jìn)行該抗體藥物與已經(jīng)獲批上市的藥物如rituximab、cetuximab、trastuzumab以及時下火爆的檢驗(yàn)點(diǎn)藥物的聯(lián)合研究。此外，研究人員還認(rèn)為該療法可以通過巨噬細(xì)胞交叉呈遞腫瘤細(xì)胞表面抗原而刺激T細(xì)胞識別攻擊腫瘤細(xì)胞。

Weissman認(rèn)為，以CD47為靶點(diǎn)的治療策略很好結(jié)合了主動免疫和天然免疫系統(tǒng)，并能夠與現(xiàn)存的腫瘤特異性抗體藥物起到很好的協(xié)同作用，而且有望通過交叉呈遞來與檢驗(yàn)點(diǎn)藥物實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的。

按照計劃，公司將于今年晚些時候展開關(guān)于Hu5F9-G4安全性的研究，目前公司已經(jīng)招募了20名志愿者參與研究。CD47抗體藥物存在的主要風(fēng)險是可能會對老年紅細(xì)胞產(chǎn)生作用。因此，下一步主要研究的目的是確定這種抗體藥物能夠精確靶向腫瘤細(xì)胞。

此輪融資是由 Lightspeed Venture Partners領(lǐng)銜，GV等公司共同參與完成的。

協(xié)同高瓴，牽手艾伯維的天境生物是怎樣一家公司？

02 一款“彎道超車”的產(chǎn)品

此次被艾伯維高度認(rèn)可的lemzoparlimab，是由天境生物自主研發(fā)、用于治療多種癌癥的創(chuàng)新型CD47單克隆抗體，也是天境生物眾多具有專利的創(chuàng)新研發(fā)管線中極具潛力的研究藥物之一。

目前以CD47為靶點(diǎn)的免疫療法被譽(yù)為繼PD-(L)1后，下一個攻克癌癥的重磅“希望”。

半年前，吉利德Gilead以總金額49億美元收購了專注研發(fā)CD47通路抑制劑的生物技術(shù)公司Forty Seven。一度轟動業(yè)界，成為2020年截止目前生物制藥第二大并購案。

雖然全球范圍尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計，已有約超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點(diǎn)的雙特異性抗體，其中有十幾款已邁入臨床研究階段，除了最有名的Forty Seven，還包括恒瑞、信達(dá)等。

在這眾多CD47里，為何天境生物的項(xiàng)目脫穎而出？

天境生物創(chuàng)始人、榮譽(yù)董事長主席兼董事臧敬五博士自豪的表示，天境生物的CD47抗體在全球是走在前列的。

因?yàn)椋m然對CD47進(jìn)行阻斷已被公認(rèn)為是破壞癌細(xì)胞逃避被檢測和攻擊的最具開發(fā)前景的方法之一。但是，由于CD47會與紅細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，從而在治療過程中可能會產(chǎn)生嚴(yán)重貧血等血液學(xué)副作用，這使得CD47抗體作為癌癥治療手段的研發(fā)和臨床應(yīng)用受到阻礙。

因此，全球多個藥企的CD47項(xiàng)目都受到了嚴(yán)重影響，有的甚至停止了開發(fā)。

而天境生物從四年前開始布局的時候就已經(jīng)意識到了這個副作用的嚴(yán)重挑戰(zhàn)，因而在研發(fā)的開始就做了差異化設(shè)計。

通過巧妙的抗體設(shè)計和篩選，天境生物科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為lemzoparlimab的CD47抗體，這種抗體與癌細(xì)胞有極強(qiáng)的結(jié)合力，同時能將對紅細(xì)胞的影響降至最低。lemzoparlimab通過一個獨(dú)特的識別區(qū)域因而結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47分子。令人欣喜的是，紅細(xì)胞表面CD47的同一區(qū)域被大量的糖鏈所屏蔽，糖鏈形成的天然屏障能夠阻止lemzoparlimab與紅細(xì)胞產(chǎn)生不必要的結(jié)合，從而避免因?yàn)榭贵w結(jié)合而被吞噬。

目前l(fā)emzoparlimab（TJC4）在美國已經(jīng)完成了一期臨床（爬坡試驗(yàn)），從臨床數(shù)據(jù)很明顯可以看出跟其他CD47抗體的差異化優(yōu)勢，證明已經(jīng)成功避免了產(chǎn)生嚴(yán)重貧血等血液學(xué)副作用。且在全球臨床研究階段，暫未發(fā)現(xiàn)其他具有類似屬性的CD47抗體。

據(jù)悉，具體的臨床數(shù)據(jù)將會在今年下半年舉行的全球癌癥免疫治療學(xué)會年會(SITC2020)上正式公布。其中，針對急性髓系白血?。ˋML）患者的爬坡試驗(yàn)中的部分?jǐn)?shù)據(jù)還將會在美國血液學(xué)會年會（ASH2020）上對外公布。

基于其藥物分子的優(yōu)勢，lemzoparlimab（TJC4）的全球及中國的臨床開發(fā)進(jìn)程將會更快。

除了單藥治療，目前l(fā)emzoparlimab和Keytruda?（派姆單抗）以及Rituxan?（利妥昔單抗）的聯(lián)合治療試驗(yàn)也正在中美兩國進(jìn)行，主要用于治療實(shí)體瘤或淋巴瘤患者。

跟艾伯維合作后，天境生物也會與其全球領(lǐng)先的venetoclax (Venclexta?)開展聯(lián)合開發(fā)方案。

03 三個與眾不同的創(chuàng)新

? “贏在起跑線上”的創(chuàng)新

據(jù)臧敬五博士介紹，天境生物從開始組建公司伊始，其定位就是聚焦全球創(chuàng)新生物藥，和全球生物制藥公司同臺競爭。

因此除了產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)對標(biāo)全球高度外，天境生物已經(jīng)成功構(gòu)建了全球和中國的兩條產(chǎn)品管線，即風(fēng)險較低、“快速產(chǎn)品上市”的 中國研發(fā)管線 ，和具有全球競爭力、風(fēng)險較高、“快速概念驗(yàn)證”的 全球研發(fā)管線 。

▲天境生物“雙輪”開發(fā)策略

雙輪研發(fā)策略驅(qū)動，通過全球的成熟系統(tǒng)快速完成臨床驗(yàn)證（I期臨床或部分II期臨床）；然后在中國加速進(jìn)行適合中國患者的臨床開發(fā)，讓新藥更早地在中國上市造?；颊?。

? “更快”惠及臨床的創(chuàng)新

創(chuàng)新之道，患者為先。所有的新藥創(chuàng)新只有惠及患者才是真正有價值。臧敬五博士表示。而天境生物也正在這樣做。

“

加速惠及臨床第一步： 從研發(fā)型公司轉(zhuǎn)型成集研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷售的全價值鏈公司。

”

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”自2003年由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）正式提出后，成為了全球頂級制藥企業(yè)的“開發(fā)密碼”。其降低新藥開發(fā)風(fēng)險、加快臨床速度的重要作用也越來越被證明。

作為全球化創(chuàng)新生物公司，天境生物除了中國上海已成立的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究部。

生產(chǎn)基地：

2019年5月，天境生物確定在杭州建立研發(fā)及GMP生產(chǎn)基地，重點(diǎn)生產(chǎn)其創(chuàng)新藥管線在中美兩國的臨床開發(fā)成果。

商業(yè)化團(tuán)隊(duì)：

2020年7月，天境生物宣布任命朱益飛先生為首席商務(wù)官，向天境生物創(chuàng)始人、榮譽(yù)董事長主席兼董事臧敬五博士直接匯報，自2020年8月10日起正式生效。

新上任的首席商務(wù)官朱益飛歷任齊魯制藥集團(tuán)銷售總經(jīng)理、百濟(jì)神州首席商務(wù)官，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域擁有豐富商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，目前也正在快速組建天境生物的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。

臧敬五博士表示，自兩個里程碑事件，天境生物正式進(jìn)入2.0階段。也就是成為覆蓋研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷售全價值鏈的綜合性全球生物創(chuàng)新藥公司。真正將“創(chuàng)新”轉(zhuǎn)化為“價值”。

“

加速惠及臨床第二步 ：進(jìn)一步海外合作。

”

天境生物首席財務(wù)官朱杰倫介紹，比如此次跟艾伯維達(dá)成的合作，分別從資金、生產(chǎn)、數(shù)據(jù)等方面對天境生物新產(chǎn)品加速上市形成了重要合力。

資金： 用于推進(jìn)創(chuàng)新藥管線研發(fā)及全球臨床試驗(yàn)，拓展全球商業(yè)化能力，從而形成一個非常好的良性循環(huán)。

生產(chǎn)： 作為全球藥王修美樂的廠商，艾伯維已建立起非常強(qiáng)大的生物藥生產(chǎn)工藝體系?？梢詫⑻炀成锏纳a(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量更好提升，產(chǎn)生最大的商業(yè)化價值。

數(shù)據(jù)： 天境生物會分享艾伯維在全球的合作臨床數(shù)據(jù)。海外的這些數(shù)據(jù)能夠幫助更快速地推進(jìn)中國臨床開發(fā)，甚至有望先于全球上市。

臧敬五博士表示，與艾伯維的合作為今后中國創(chuàng)新藥企的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。不僅是業(yè)界對天境生物的認(rèn)可，更是全球?qū)χ袊鴦?chuàng)新藥進(jìn)一步認(rèn)可的開始。

中國整個創(chuàng)新藥行業(yè)在快速地發(fā)展，更多中國創(chuàng)新藥企業(yè)后續(xù)經(jīng)歷一段時間后也會銜接到全球銷售?！斑@種商業(yè)模式美國也在用，因?yàn)殇N售還是大公司的強(qiáng)項(xiàng)，所以不管是中國還是美國公司，選擇跟大公司合作，能夠把這些創(chuàng)新藥的產(chǎn)品商業(yè)價值最大化?！?/p>

據(jù)悉天境生物第一款產(chǎn)品——治療多發(fā)性骨髓瘤的TJ202（菲澤妥單抗）預(yù)計2022年將在中國首先上市。而隨著TJ202的上市，將會帶動其他產(chǎn)品形成協(xié)同價值。到2024年還會有三、四款新產(chǎn)品相繼上市。

? “創(chuàng)業(yè)合伙人”式的資本合作創(chuàng)新

自成立以來，天境生物備受優(yōu)質(zhì)資本青睞，三年內(nèi)已經(jīng)募集了來自中國及全球領(lǐng)先的醫(yī)療 健康 和生物技術(shù)資本超5億美元投資。如果加上本次4.18億美元的PIPE融資，累計募集資金接近10億美元。

▲天境生物融資進(jìn)程

2020年1月成功登錄NASDAQ，截止目前天境生物股價漲幅超過了170%。

臧敬五博士表示，做創(chuàng)新藥不是一個公司唱“獨(dú)角戲”，一定要有一個完整的生態(tài)系統(tǒng)，包括人才、資本。

而天境生物跟資本的合作也不僅是資金。

2016年10月19日，天境生物完成了1000萬美元A輪融資，投資方為康橋資本。此后康橋資本又連續(xù)三輪投資，成為天境生物最大投資人之一。

康橋資本更像是天境生物的聯(lián)合創(chuàng)業(yè)者，全鏈條全周期地推動其管線發(fā)展和團(tuán)隊(duì)建設(shè)。

就像此前跟康橋資本的合作，出于戰(zhàn)略方面的考慮，可以看到此次高瓴資本牽頭的財團(tuán)除了有新加坡政府投資公司GIC，還包括其他知名亞洲和美國生物 科技 投資基金。都是在大 健康 領(lǐng)域有成熟布局的投資人。同時高瓴將有權(quán)提名一位代表進(jìn)入天境生物的董事會。高瓴資本將在天境生物向綜合型藥企轉(zhuǎn)型的過程中為其出謀劃策。

高瓴資本是近年來在大 健康 領(lǐng)域布局非常優(yōu)秀的典范。除了完整的上中下游完整產(chǎn)業(yè)矩陣外，在資源整合方面也獨(dú)樹一幟。

▲高瓴資本大 健康 領(lǐng)域矩陣

利用高瓴的資源矩陣，天境生物可以找到更多伙伴及合作項(xiàng)目。

此外通過高瓴的醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源（包括血液腫瘤、實(shí)體腫瘤的研究性醫(yī)院），可以更多的結(jié)合產(chǎn)學(xué)研，與臨床專家合作，將新藥更好更快惠及中國患者。

創(chuàng)新藥是醫(yī)藥工業(yè)皇冠上的明珠，也是未來全球制藥產(chǎn)業(yè)的增長動力。

政策、資本、技術(shù)、人才紅利的共同推動下，中國創(chuàng)新藥進(jìn)入了百花齊放的黃金時代，我們看到許許多多公司，從產(chǎn)業(yè)鏈的各個維度正在貢獻(xiàn)自己的力量。

從研發(fā)到國際合作再到商業(yè)化和資本合作，天境生物為中國創(chuàng)新藥發(fā)展樹立了一個典范。

我們也看到了中國正逐步建立起更強(qiáng)大的創(chuàng)新藥生態(tài)系統(tǒng)，更好的推動中國創(chuàng)新藥在全球的崛起。

細(xì)胞免疫療法有效果嗎

細(xì)胞免疫治療是一種新興的、具有顯著療效的腫瘤治療模式，是一種自身免疫抗癌的新型治療方法。它是運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對從病人體內(nèi) 采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來激發(fā)，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。生物免疫治療是繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。
1概述
機(jī)體內(nèi)具有殺傷作用的淋巴細(xì)胞有自然殺傷細(xì)胞、殺傷細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞等，它們本身就能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察，一個腫瘤細(xì)胞需要上百個淋巴細(xì)胞對付它。而一立方厘米大小的瘤塊中約有10億個瘤細(xì)胞。因此，如果有大量的淋巴細(xì)胞，就能夠有效的消滅腫瘤細(xì)胞，對抗腫瘤細(xì)胞的生成，這就是細(xì)胞免疫療法的基本理念。[1]
2簡介
當(dāng)前，以特異性抗腫瘤免疫療法為首的細(xì)胞生物治療己經(jīng)初露鋒芒，成為腫瘤生物治療中重要的發(fā)展方向。細(xì)胞免疫療法，其全稱為過繼性免疫細(xì)胞療法，(adoptive cellular immunotherapy, ACI或AIT)，是指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞(特異性和非特異性的)，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床上是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的一種治療方式。
細(xì)胞免疫療法一直是腫瘤生物治療中最活躍的領(lǐng)域。細(xì)胞免疫療法對細(xì)胞免疫功能低下的患者，如大劑量化療、放療后、骨髓移植后、病毒感染損傷免疫細(xì)胞數(shù)量及功能的患者，尤其是血液/免疫系統(tǒng)腫瘤的患者更為適合。
3發(fā)展
細(xì)胞免疫治療可選擇性地抑制/殺傷腫瘤細(xì)胞,而且不依賴于荷瘤者的免疫功能,并可與放、化療合用,自上世紀(jì)80年代以來已進(jìn)行了大量研究。該療法歷經(jīng)NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、、EAAL等發(fā)展階段，其療效、特異性、整體有效率、副作用反應(yīng)等方面的情況逐步改善[2]。
4分類
NK細(xì)胞
NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞，它是人體防御體系的第一道屏障。它通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會滲透到大多數(shù)組織中攻擊腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。NK細(xì)胞是人體先天免疫的核心組成部分，是腫瘤細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)。
由于NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細(xì)胞作用于癌細(xì)胞后殺傷效果出現(xiàn)早，在體外1小時、體內(nèi)4小時即可見到殺傷效應(yīng)。同時NK細(xì)胞彌補(bǔ)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞時必須識別MHC-I類分子，而無法殺傷此類分子陰性的腫瘤細(xì)胞的缺陷。
NK細(xì)胞的特點(diǎn)
①、NK 細(xì)胞是人體內(nèi)抗癌活性最強(qiáng)的細(xì)胞，可直接識別、殺死癌細(xì)胞，抑制腫瘤的生長及擴(kuò)散;
②、NK 細(xì)胞會通過其分泌的因子抑制腫瘤附近新血管的增生，限制腫瘤生長;
③、NK 細(xì)胞可直接改善并調(diào)節(jié)患者的免疫力及神經(jīng)系統(tǒng)，間接提高患者之生活品質(zhì);
④、NK 細(xì)胞會分泌多種細(xì)胞因子，減少患者疼痛，間接提升生活品質(zhì);
⑤、NK 細(xì)胞治療無副作用。
γδT細(xì)胞
γδT細(xì)胞是介于特異性免疫與非特異性免疫之間的一種特殊類型的免疫細(xì)胞，主要分布于皮膚和黏膜組

細(xì)胞免疫治療
織，一般不超過T細(xì)胞總數(shù)的5%，γδT細(xì)胞處于機(jī)體免疫防護(hù)系統(tǒng)的第一線，在抗腫瘤免疫中具有重要的作用，具有細(xì)胞毒性和分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子的功能。
γδT細(xì)胞特點(diǎn)
①、γδT細(xì)胞能夠與多種免疫細(xì)胞發(fā)生作用，參加抗腫瘤免疫應(yīng)答。
②、γδT細(xì)胞能夠在腫瘤發(fā)生的早期階段迅速引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答
③、γδT細(xì)胞在抗腫瘤免疫過程中具有重要的保護(hù)作用。
④、γδT能夠利用細(xì)胞毒效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生發(fā)展
⑤、γδT細(xì)胞能夠分泌相關(guān)因子使活化的淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、中性粒細(xì)胞募集到特定位置，產(chǎn)生效應(yīng)，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨化因子能夠放大腫瘤信號。
⑥、能分泌穿孔素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
由于γδT細(xì)胞具有獨(dú)特的抗原識別特性和組織分布，使其成為最合適的早期抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞之一，與其他天然免疫細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體防御惡變的第一道屏障，在抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。
CD3AK細(xì)胞免疫治療
CD3AK（Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells）是抗CD3單克隆抗體和IL-2共同激活的殺傷細(xì)胞，具有強(qiáng)體外增殖能力、高效細(xì)胞毒活性。是繼LAK、TIL細(xì)胞后又一具有殺傷腫瘤作用的免疫活性細(xì)胞，與LAK細(xì)胞及TIL細(xì)胞相比較,CD3AK細(xì)胞具有擴(kuò)增能力強(qiáng)、體外存活時間較長、細(xì)胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力強(qiáng)和體內(nèi)外抗腫瘤效果顯著等優(yōu)點(diǎn)，有報道稱其增殖能力及抗腫瘤細(xì)胞毒活性均顯著優(yōu)于LAK細(xì)胞。
根據(jù)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。CD3AK細(xì)胞可能通過兩種方式殺傷腫瘤細(xì)胞。
(1)直接殺傷作用：CD3AK細(xì)胞通過靶細(xì)胞受體，或不同于TCR復(fù)合體的識別機(jī)構(gòu)，識別靶細(xì)胞。并與其結(jié)合，CD3AK與靶細(xì)胞的結(jié)合。啟動細(xì)胞溶解反應(yīng)，釋放一些細(xì)胞毒顆?；蛞蜃?，從而溶解靶細(xì)胞；
(2)間接殺傷作用：CD3AK細(xì)胞除自身直接溶解靶細(xì)胞外，還能分泌IL-2，腫瘤壞死因子(TNF)，γ-干擾素(γ-TFN)等多種細(xì)胞因子對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接殺傷作用，此類因子對腫瘤細(xì)胞均有直接的細(xì)胞毒活性或抑制作用。
CD3AK和LAK細(xì)胞一樣具有廣譜的非MHC限制的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但兩者的殺瘤譜有所不同．CD3AK細(xì)胞有比LAK細(xì)胞和TIL細(xì)胞更強(qiáng)的擴(kuò)增及抗腫瘤能力，體外抗腫瘤能力比常規(guī)LAK高6～20倍，對NK細(xì)胞敏感和LAK細(xì)胞敏感的腫瘤細(xì)胞，如K562。YAC一1，Raji，P805等均有不同程度的殺傷效應(yīng)。
CD3AK細(xì)胞能夠有選擇地直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞，但對自體或舁體轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞。對正常組織細(xì)胞沒有殺傷活性。因此就CD3AK細(xì)胞而言。對人體沒有毒副作用。
CIK細(xì)胞免疫治療
繼淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)、浸潤腫瘤淋巴細(xì)胞(TIL)、及CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)后，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer ,CIK)的殺瘤作用日益受到重視。CIK細(xì)胞最早是1991年由美國斯坦福大學(xué)Schmidt Wolf等首次報道。他們發(fā)現(xiàn)在多種細(xì)胞因子(γ-干擾素、CD3單抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴細(xì)胞可以被定向誘導(dǎo)并大量增值成為腫瘤殺傷細(xì)胞。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK) 細(xì)胞是人外周血中單個核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子刺激后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。它具有增殖能力強(qiáng)、殺瘤活性高和殺瘤譜廣、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。是腫瘤過繼兔疫治療中更為有效的殺瘤效應(yīng)細(xì)胞。
作為一種新型的免疫活性細(xì)胞，CIK細(xì)胞是將人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體(major hismcompatibility complex, MHC)限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)，CD3+、CD56+、T淋巴細(xì)胞是CIK群體中主要效應(yīng)細(xì)胞，與其他過繼性免疫治療細(xì)胞相比，具有增殖速度更快、殺瘤活性更高、殺瘤譜更廣等優(yōu)點(diǎn)。
DC+CIK細(xì)胞免疫治療
DC+CIK(或DC/CIK)是指與DC細(xì)胞共培養(yǎng)的CIK細(xì)胞。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killers,CIK）是一類抗腫瘤抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，能在體外被誘導(dǎo)并大量增殖。樹突狀細(xì)胞（dendritic cell,DC）是有效的專職抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC可以通過Ⅱ型組織相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途徑提呈腫瘤抗原，有效抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞是細(xì)胞免疫治療的2個重要組成部分，兩者聯(lián)合可確保高效的免疫反應(yīng)。
將CIK細(xì)胞和同源DC細(xì)胞共培養(yǎng)后即可獲得DC-CIK細(xì)胞。它既可促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，更能促進(jìn)ClK的增殖，并加強(qiáng)其抗腫瘤活性。DC細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動者，能夠誘導(dǎo)持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)；CIK細(xì)胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除腫瘤患者體內(nèi)微小殘余病灶，所以負(fù)載腫瘤抗原的DC與CIK的有機(jī)結(jié)合（即DC-CIK細(xì)胞）能產(chǎn)生特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)。在CIK細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高了治療的特異性和有效性。
DC+CIK細(xì)胞免疫治療技術(shù)優(yōu)勢
1、各種免疫原性強(qiáng)的腫瘤患者(包括和黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系統(tǒng)惡性疾病患者;
2、原發(fā)灶祛除后(手術(shù)、放療)，可應(yīng)用細(xì)胞免疫治療預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;
3、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，無法進(jìn)行手術(shù)者，可以與化療配合使用;在化療間歇期應(yīng)用細(xì)胞免疫治療可以盡快恢復(fù)機(jī)體受損的免疫功能，與某些化療藥物聯(lián)合應(yīng)用還可同時增加化療與免疫治療的效果。某些免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞和T細(xì)胞等對產(chǎn)生耐藥基因的腫瘤細(xì)胞仍有殺傷作用。
4、對放化療不敏感者或無法耐受的腫瘤患者;部分不適宜做手術(shù)、介入治療和其他治療的晚期腫瘤病人進(jìn)行細(xì)胞免疫治療可以提高病人的免疫功能，改善生命質(zhì)量，延長帶瘤生存期;部分病人通過大劑量綜合性細(xì)胞免疫治療可明顯減少腫瘤的體積，爭取手術(shù)或其他治療機(jī)會，少數(shù)晚期腫瘤病人通過細(xì)胞免疫治療后也能達(dá)到部分或完全緩解。
LAK細(xì)胞免疫治療
LAK細(xì)胞即淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。將外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而擴(kuò)增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，把LAK輸給帶瘤小鼠，不但使原瘤消退，還可以使已確立的轉(zhuǎn)移瘤消失。LAK有廣譜抗瘤作用，LAK與IL-2合用比單用IL-2效果好，因?yàn)榻?jīng)IL-2激活的LAK在輸入人體后仍需IL-2才能維持其殺傷活性。
嚴(yán)格來說，LAK細(xì)胞并非是一個獨(dú)立的淋巴群或亞群，而是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。1982年Grimm等首先報道外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中加入IL-2體外培養(yǎng)4-6天，能誘導(dǎo)出一種非特異性的殺傷細(xì)胞，這類細(xì)胞可以殺傷多種對CTL、NK不敏感的腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)現(xiàn)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。
由于IL-2用量大，在治療過程中可出現(xiàn)毒副反應(yīng)，最常見和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào)，可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭。引起CLS的機(jī)理可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和產(chǎn)生血管活性物質(zhì)有關(guān)。
TIL細(xì)胞免疫治療
TIL細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），它是一種新型的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有高效、特異、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)測試TIL細(xì)胞的抗腫瘤效果是LAK的50—100倍，如把TIL細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)血液及腫瘤中可以存留達(dá)二月之久，因此它有著巨大的潛在治療價值。TIL已應(yīng)用于臨床，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。
1986年Rosenberg研究組首先報道了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性，一般來說，TIL中絕大多數(shù)細(xì)胞CD3陽性。不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主。新鮮分離的TIL中CD25+細(xì)胞百分率較低，隨著體外加IL-2培養(yǎng)時間的延長，CD25+細(xì)胞百分率逐漸升高。NK細(xì)胞的標(biāo)記（CD16，CD56）在TIL體外加IL-2培養(yǎng)過程中有先增高后降低的趨勢。
用機(jī)械處理和酶消化方法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，加入高劑量IL-2體外培養(yǎng)，殘存的腫瘤細(xì)胞7-13天全部死亡。經(jīng)IL-2活化的TIL與來自PBMC的LAK細(xì)胞比較，其特點(diǎn)是：
（1）50-100倍，因此在治療中可以減少效應(yīng)細(xì)胞和IL-2的用量，而且對LAK治療無效的晚期腫瘤仍有一定治療效果；
（2）主要由CD8陽性細(xì)胞誘導(dǎo)而來，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TIL殺傷腫瘤作用具有特異性；
（3）宿主的抑制狀態(tài)有利于TIL的殺傷作用，因此治療時加用環(huán)磷酰胺（Cy）100mg/kg可明顯提高療效，可能與免疫抑制藥能消除抑制性細(xì)胞或因子，增強(qiáng)過繼免疫治療作用有關(guān)，因而可減少IL-2的用量，降低毒副反應(yīng)；
（4）可從手術(shù)切下腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得淋巴細(xì)胞，經(jīng)加IL-2培養(yǎng)后，其生長、擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞。已有報道應(yīng)用TIL治療14例轉(zhuǎn)移性肺癌等晚期腫患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低于IL-2/LAK療法。
EAAL細(xì)胞免疫治療
EAAL，是擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的縮寫，是在傳統(tǒng)的抗CD3抗體和IL-2體外擴(kuò)增活化淋巴細(xì)胞方法的基礎(chǔ)上，開發(fā)的一種新的腫瘤細(xì)胞免疫治療方法。這種方法所擴(kuò)增的細(xì)胞主要為殺傷性淋巴細(xì)胞，其中主要成分為CD8+的殺傷性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，CD8+ T淋巴細(xì)胞為機(jī)體最主要的抗腫瘤淋巴細(xì)胞群體，其中含有識別腫瘤抗原的特異性殺傷性T細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性的殺傷；而NK細(xì)胞對HLA表達(dá)下調(diào)的腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用。
EAAL細(xì)胞技術(shù)是治療腫瘤和慢性傳染性病毒感染的細(xì)胞免疫治療方法之一。EAAL治療效果與回輸次數(shù)、患者病情及個體差異等因素有關(guān)。日本在治療肝癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，使用EAAL進(jìn)行的免疫治療可提高患者的無復(fù)發(fā)存活率，與無該治療的病人相比，EAAL治療組肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率降低18%，復(fù)發(fā)的危險率減少了41%。日本和韓國截止到2004年為止有2134例不同系統(tǒng)的腫瘤患者參加了這項(xiàng)治療，其中完全緩解的患者為5%，部分緩解的患者是17%，長期病情穩(wěn)定的患者16%?；颊叩呐R床總受益率大約為38%。EAAL治療可能控制腫瘤生長，延長患者生命，改善病人生存質(zhì)量。治療副作用很小。
目前尚未見由于EAAL治療引起的明顯不良反應(yīng)或?qū)е滤劳龅牟±??；剌敿?xì)胞是患者自身淋巴細(xì)胞，因此，沒有免疫排斥反應(yīng)。
5優(yōu)勢
在各種腫瘤免疫治療方法中，細(xì)胞免疫療法因具有以下的優(yōu)點(diǎn)而受到人們的重視，為近十多年腫瘤免疫治療中十分活躍的研究領(lǐng)域：
(1)免疫細(xì)胞在體外處理，可繞過體內(nèi)腫瘤免疫障礙的種種機(jī)制，從而選擇性地發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)。如新鮮分離的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗腫瘤效應(yīng)，而在體外一定條件下培養(yǎng)一段時間后可恢復(fù)特異性抗腫瘤作用；在體外培養(yǎng)條件下，腫瘤抗原特異性耐受的免疫細(xì)胞可被逆轉(zhuǎn)。
(2)免疫細(xì)胞的活化及效應(yīng)過程往往由一些細(xì)胞因子介導(dǎo)，而基因工程可大量克隆不同的細(xì)胞因子，也可大量克隆腫瘤抗原或多肽，這使體外活化擴(kuò)增大量的抗腫瘤免疫細(xì)胞更為可行方便。
(3)免疫細(xì)胞的體外活化擴(kuò)增可避免一些制劑體內(nèi)大量應(yīng)用帶來的嚴(yán)重毒副作用，如：IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗腫瘤作用，抗CD3單克隆抗體(MabCD3)的體內(nèi)應(yīng)用可激活T淋巴細(xì)胞，但這些制劑由于其復(fù)雜的多種作用，在體內(nèi)大量應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性副作用，這也是這些因子難以被批準(zhǔn)臨床使用的重要原因，而在體外操作可避免這些副作用。
(4)已能在體外大量擴(kuò)增自體或異基因的抗腫瘤免疫細(xì)胞，其數(shù)量大于腫瘤疫苗在體內(nèi)激活的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)，一些體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞已進(jìn)入臨床治療。實(shí)驗(yàn)顯示腫瘤疫苗在體內(nèi)應(yīng)用可增加體內(nèi)的腫瘤特異性CTL數(shù)量，但到一定時候，體內(nèi)的CTL到達(dá)平臺期而不再增加，這主要由體內(nèi)存在的特異性及非特異性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)限制了CTL克隆的擴(kuò)增。而在體外培養(yǎng)可突破此調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，大量擴(kuò)增免疫效應(yīng)細(xì)胞。
6適應(yīng)時期
DC-CIK細(xì)胞治療三大黃金期
一.在腫瘤確診、未轉(zhuǎn)移時，單獨(dú)進(jìn)行DC-CIK腫瘤生物治療或配合手術(shù)治療，可以較好的、系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞。
二.術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，DC-CIK腫瘤生物治療聯(lián)合放、化療，全面清除殘余細(xì)胞，建立免疫屏障，防止轉(zhuǎn)移!
三.中晚期病情較重不能耐受放、化療，DC-CIK腫瘤生物治療能減輕各種痛苦，確?；颊唛L期帶瘤生存。放化療是全身性地殺死癌細(xì)胞，但治療的同時全身的有益細(xì)胞也在被殺死，化療毒副作用大，產(chǎn)生的惡心、嘔吐、食欲不振、脫發(fā)等癥狀反而會加重患者病情，造成人體免疫功能損傷。
7適應(yīng)癥
因DC-CIK細(xì)胞發(fā)揮識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能不受MHC等因素限制，因此有廣譜抗腫瘤作用，臨床可應(yīng)用于多種腫瘤不同階段的治療。
呼吸系統(tǒng)：肺癌（小細(xì)胞肺癌、鱗癌、腺癌）等；
消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌等；
泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等；
血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴癌（除T細(xì)胞淋巴癌）及其轉(zhuǎn)移癌等；
其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等；
還包括腫瘤轉(zhuǎn)移，以及惡性胸水、惡性腹水等治療。
8適合人群
早期腫瘤患者
早期腫瘤患者的局部腫瘤病灶需首先采用手術(shù)切除，之后應(yīng)立即采用過繼細(xì)胞免疫治療，殺死殘留微小病灶及血管夜淋巴中的癌細(xì)胞，同事提高患者自體免疫力，恢復(fù)患者機(jī)體自然的識別，殺死癌細(xì)胞的免疫力。
從根本上，全面防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而提高治愈率，過繼細(xì)胞免疫治療防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果優(yōu)于放療、化療，且對患者無毒副作用。
中晚期患者
中晚期患者適合不能手術(shù)的中晚期或不愿意手術(shù)的患者。可首先采用氬氦刀微創(chuàng)靶向治療。微創(chuàng)靶向治療效果相當(dāng)于姑息性手術(shù)，且創(chuàng)傷小，副作用低?？煽焖贇⑺垒^大的腫瘤病灶，降低腫瘤負(fù)荷。然后采用預(yù)防性化療及DC-CIK生物治療，死殘留病灶及血管夜淋巴中的癌細(xì)胞，同時提高免疫力，恢復(fù)患者機(jī)體自然較大的識別，殺死癌細(xì)胞的免疫功能，從根本上阻止和控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
9飲食護(hù)理
增加食欲
更換食譜，改變烹調(diào)方法：一種新的食物可促進(jìn)食欲，比如常吃豬肉類食物的病人可更換吃魚、蝦、蟹、雞等，有條件的可吃一些龜、甲魚。改變烹調(diào)方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但無論哪一種食物，烹調(diào)時一定要達(dá)到食物比較熟爛的程度，方能順利地消化吸收。
藥膳開胃健脾：山楂肉丁：山楂100克，瘦豬(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、蔥、胡椒、
食療
料酒、味精、白糖各適量。先將瘦肉切成片，油爆過，再用山楂調(diào)料等囟透燒干，即可食用。既可開胃又可抗癌；
黃芪山藥羹：用黃芪30克，加水煮半小時，去渣，加入山藥片60克，再煮30分鐘，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益氣活血，增加食欲，提高胃腸吸收功能的作用；
病友之間交流飲食經(jīng)驗(yàn)：病友之間交流飲食經(jīng)驗(yàn)不但可以取長補(bǔ)短，還有利于增加食欲，這對癌癥患者是十分必要的；
多吃維生素含量高的新鮮蔬菜和水果：這類食物不但可以增加抵抗力，而且還可增加食欲。有些病人認(rèn)為應(yīng)忌食生、冷食物，但對水果蔬菜類應(yīng)視情況對待。術(shù)后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，應(yīng)少量多餐。胃腸功能基本恢復(fù)后可以吃一些清淡爽口的生拌涼菜和水果，特別是化療、放療期，具有明顯的開胃作用。
增加營養(yǎng)
腫瘤屬于慢性消耗性疾病，在腫瘤病人中營養(yǎng)不均衡、營養(yǎng)不良是常見的。因此，增進(jìn)食欲、加強(qiáng)營養(yǎng)對腫瘤病人的康復(fù)十分重要。日常生活中要注意營養(yǎng)合理，食物盡量做到移樣化，多吃高蛋白、多維生素、低動物脂肪、易消化的食物及新鮮水果、蔬菜，不吃陳舊變質(zhì)或刺激性的東西，少吃薰、烤、腌泡、油炸、過咸的食品，主食粗細(xì)糧搭配，以保證營養(yǎng)平衡。
富有營養(yǎng)的食品種類繁多，除大米、小麥、小米、大豆等外，雞、羊、牛肉是補(bǔ)氣的食品，體虛的腫瘤病人可食用。鴨子、烏龜、鱉、鯽魚、娼魚是具有補(bǔ)益健脾的食品，海參、海蜇、鮑魚、海帶、荸薺、菱角能軟堅(jiān)散結(jié)，可以消“痞塊”，木耳、猴頭蘑、香菇、金針菇等多種食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的營養(yǎng)價值超過所有的蘑菇，含有7種人體所必需的氨基酸，含有鈣、銅、鐵、錳等徽量元素，還含有多種糖和酶，能提高和增強(qiáng)人體免疫力。
酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收斂，生津開胃；甜能補(bǔ)益脾胃；苦能泄下、燥濕，少量可開胃；辣也能開胃；咸能通下、軟堅(jiān)。食品基本上都是以上五味，或幾味混合在一起，腫瘤康復(fù)期病人應(yīng)選擇有一定抗癌成分和有軟堅(jiān)散結(jié)作用的食品。
蔬菜、瓜果、豆類等含有豐富的多種維生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黃豆、卷心菜、大白菜均合有豐富的微量元素鉬，西紅柿、胡蘿卜、空心菜、大棗含有豐富的維生素A、C和B民等，其中空心菜營養(yǎng)最好，它含有多種維生素，超過西紅柿數(shù)倍。蒜苔、韭黃、菜花、包心菜除含有豐富的維生素外，還含有可增高芳基烴羥基化酶活性的靛基質(zhì)，可抗御化學(xué)致癌物質(zhì)的致癌作用。[3]
10副作用
生物免疫療法也有一些缺點(diǎn)與不足，可能會出現(xiàn)以下一些副反應(yīng)：
①體外人為增生免疫細(xì)胞，如果實(shí)驗(yàn)室環(huán)節(jié)操控不好，會增加感染和細(xì)胞變異的風(fēng)險。體外培養(yǎng)的細(xì)胞有污染病毒、支原體等病原微生物的可能性，會增加食道癌患者感染的風(fēng)險。
②食道癌生物免疫療法還會造成食道癌患者出現(xiàn)低熱、寒戰(zhàn)、皮膚潮紅、肌痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹等不良反應(yīng)。
③體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞，在回輸人體之后，容易遭到自身免疫細(xì)胞的排斥。
④回輸后的免疫細(xì)胞同樣也有一個生命周期，過一段時間后，自身也會凋亡，需要每隔幾天就做一次，治療成本較高。另外，培養(yǎng)出來的免疫細(xì)胞還未達(dá)到能精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞的階段。
11總結(jié)
腫瘤的細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)，是機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有的監(jiān)視和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。相比較于化療和放射治療，細(xì)胞免疫治療具有特異性高，副作用小的特點(diǎn)。理論上來說，每一位腫瘤病人都可從免疫治療中獲益，并且早期病人由于機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未受到腫瘤的嚴(yán)重影響，對免疫治療的應(yīng)答較好，療效相對也會加強(qiáng)。而免疫治療的對象往往是晚期無法進(jìn)行其它治療的病人。即使在這些病人群體中，免疫治療所顯現(xiàn)的療效，已足以使其成為繼手術(shù)、放化療之后的第四種腫瘤治療手段。
需要注意的是，細(xì)胞免疫療法并不是所謂“最佳”治療方式，而是一種新的腫瘤治療手段，是醫(yī)學(xué)科研人員為了滿足臨床需求，填補(bǔ)臨床空白開發(fā)出的新療法，具有其他療法所不具備的一些優(yōu)勢，但并不能完全替代其他治療手段。在惡性腫瘤的治療之中，應(yīng)當(dāng)提倡綜合、立體的治療方針，希望腫瘤患者及家屬不要被一些夸大的宣傳所誤導(dǎo)，走入治療的誤區(qū)。

免疫療法有副作用嗎？

細(xì)胞免疫治療是一種新興的、具有顯著療效的腫瘤治療模式，是一種自身免疫抗癌的新型治療方法。它是運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對從病人體內(nèi) 采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來激發(fā)，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。生物免疫治療是繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術(shù)。
1概述
機(jī)體內(nèi)具有殺傷作用的淋巴細(xì)胞有自然殺傷細(xì)胞、殺傷細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞等，它們本身就能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察，一個腫瘤細(xì)胞需要上百個淋巴細(xì)胞對付它。而一立方厘米大小的瘤塊中約有10億個瘤細(xì)胞。因此，如果有大量的淋巴細(xì)胞，就能夠有效的消滅腫瘤細(xì)胞，對抗腫瘤細(xì)胞的生成，這就是細(xì)胞免疫療法的基本理念。[1]
2簡介
當(dāng)前，以特異性抗腫瘤免疫療法為首的細(xì)胞生物治療己經(jīng)初露鋒芒，成為腫瘤生物治療中重要的發(fā)展方向。細(xì)胞免疫療法，其全稱為過繼性免疫細(xì)胞療法，(adoptive cellular immunotherapy, ACI或AIT)，是指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞(特異性和非特異性的)，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床上是指將體外激活的自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的一種治療方式。
細(xì)胞免疫療法一直是腫瘤生物治療中最活躍的領(lǐng)域。細(xì)胞免疫療法對細(xì)胞免疫功能低下的患者，如大劑量化療、放療后、骨髓移植后、病毒感染損傷免疫細(xì)胞數(shù)量及功能的患者，尤其是血液/免疫系統(tǒng)腫瘤的患者更為適合。
3發(fā)展
細(xì)胞免疫治療可選擇性地抑制/殺傷腫瘤細(xì)胞,而且不依賴于荷瘤者的免疫功能,并可與放、化療合用,自上世紀(jì)80年代以來已進(jìn)行了大量研究。該療法歷經(jīng)NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、、EAAL等發(fā)展階段，其療效、特異性、整體有效率、副作用反應(yīng)等方面的情況逐步改善[2]。
4分類
NK細(xì)胞
NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞，它是人體防御體系的第一道屏障。它通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會滲透到大多數(shù)組織中攻擊腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。NK細(xì)胞是人體先天免疫的核心組成部分，是腫瘤細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)。
由于NK細(xì)胞的殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。NK細(xì)胞作用于癌細(xì)胞后殺傷效果出現(xiàn)早，在體外1小時、體內(nèi)4小時即可見到殺傷效應(yīng)。同時NK細(xì)胞彌補(bǔ)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞時必須識別MHC-I類分子，而無法殺傷此類分子陰性的腫瘤細(xì)胞的缺陷。
NK細(xì)胞的特點(diǎn)
①、NK 細(xì)胞是人體內(nèi)抗癌活性最強(qiáng)的細(xì)胞，可直接識別、殺死癌細(xì)胞，抑制腫瘤的生長及擴(kuò)散;
②、NK 細(xì)胞會通過其分泌的因子抑制腫瘤附近新血管的增生，限制腫瘤生長;
③、NK 細(xì)胞可直接改善并調(diào)節(jié)患者的免疫力及神經(jīng)系統(tǒng)，間接提高患者之生活品質(zhì);
④、NK 細(xì)胞會分泌多種細(xì)胞因子，減少患者疼痛，間接提升生活品質(zhì);
⑤、NK 細(xì)胞治療無副作用。
γδT細(xì)胞
γδT細(xì)胞是介于特異性免疫與非特異性免疫之間的一種特殊類型的免疫細(xì)胞，主要分布于皮膚和黏膜組

細(xì)胞免疫治療
織，一般不超過T細(xì)胞總數(shù)的5%，γδT細(xì)胞處于機(jī)體免疫防護(hù)系統(tǒng)的第一線，在抗腫瘤免疫中具有重要的作用，具有細(xì)胞毒性和分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子的功能。
γδT細(xì)胞特點(diǎn)
①、γδT細(xì)胞能夠與多種免疫細(xì)胞發(fā)生作用，參加抗腫瘤免疫應(yīng)答。
②、γδT細(xì)胞能夠在腫瘤發(fā)生的早期階段迅速引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答
③、γδT細(xì)胞在抗腫瘤免疫過程中具有重要的保護(hù)作用。
④、γδT能夠利用細(xì)胞毒效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生發(fā)展
⑤、γδT細(xì)胞能夠分泌相關(guān)因子使活化的淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、中性粒細(xì)胞募集到特定位置，產(chǎn)生效應(yīng)，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的趨化因子能夠放大腫瘤信號。
⑥、能分泌穿孔素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡
由于γδT細(xì)胞具有獨(dú)特的抗原識別特性和組織分布，使其成為最合適的早期抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞之一，與其他天然免疫細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體防御惡變的第一道屏障，在抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。
CD3AK細(xì)胞免疫治療
CD3AK（Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells）是抗CD3單克隆抗體和IL-2共同激活的殺傷細(xì)胞，具有強(qiáng)體外增殖能力、高效細(xì)胞毒活性。是繼LAK、TIL細(xì)胞后又一具有殺傷腫瘤作用的免疫活性細(xì)胞，與LAK細(xì)胞及TIL細(xì)胞相比較,CD3AK細(xì)胞具有擴(kuò)增能力強(qiáng)、體外存活時間較長、細(xì)胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力強(qiáng)和體內(nèi)外抗腫瘤效果顯著等優(yōu)點(diǎn)，有報道稱其增殖能力及抗腫瘤細(xì)胞毒活性均顯著優(yōu)于LAK細(xì)胞。
根據(jù)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。CD3AK細(xì)胞可能通過兩種方式殺傷腫瘤細(xì)胞。
(1)直接殺傷作用：CD3AK細(xì)胞通過靶細(xì)胞受體，或不同于TCR復(fù)合體的識別機(jī)構(gòu)，識別靶細(xì)胞。并與其結(jié)合，CD3AK與靶細(xì)胞的結(jié)合。啟動細(xì)胞溶解反應(yīng)，釋放一些細(xì)胞毒顆?；蛞蜃樱瑥亩芙獍屑?xì)胞；
(2)間接殺傷作用：CD3AK細(xì)胞除自身直接溶解靶細(xì)胞外，還能分泌IL-2，腫瘤壞死因子(TNF)，γ-干擾素(γ-TFN)等多種細(xì)胞因子對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接殺傷作用，此類因子對腫瘤細(xì)胞均有直接的細(xì)胞毒活性或抑制作用。
CD3AK和LAK細(xì)胞一樣具有廣譜的非MHC限制的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，但兩者的殺瘤譜有所不同．CD3AK細(xì)胞有比LAK細(xì)胞和TIL細(xì)胞更強(qiáng)的擴(kuò)增及抗腫瘤能力，體外抗腫瘤能力比常規(guī)LAK高6～20倍，對NK細(xì)胞敏感和LAK細(xì)胞敏感的腫瘤細(xì)胞，如K562。YAC一1，Raji，P805等均有不同程度的殺傷效應(yīng)。
CD3AK細(xì)胞能夠有選擇地直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞，但對自體或舁體轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞。對正常組織細(xì)胞沒有殺傷活性。因此就CD3AK細(xì)胞而言。對人體沒有毒副作用。
CIK細(xì)胞免疫治療
繼淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)、浸潤腫瘤淋巴細(xì)胞(TIL)、及CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)后，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer ,CIK)的殺瘤作用日益受到重視。CIK細(xì)胞最早是1991年由美國斯坦福大學(xué)Schmidt Wolf等首次報道。他們發(fā)現(xiàn)在多種細(xì)胞因子(γ-干擾素、CD3單抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴細(xì)胞可以被定向誘導(dǎo)并大量增值成為腫瘤殺傷細(xì)胞。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK) 細(xì)胞是人外周血中單個核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子刺激后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。它具有增殖能力強(qiáng)、殺瘤活性高和殺瘤譜廣、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。是腫瘤過繼兔疫治療中更為有效的殺瘤效應(yīng)細(xì)胞。
作為一種新型的免疫活性細(xì)胞，CIK細(xì)胞是將人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體(major hismcompatibility complex, MHC)限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)，CD3+、CD56+、T淋巴細(xì)胞是CIK群體中主要效應(yīng)細(xì)胞，與其他過繼性免疫治療細(xì)胞相比，具有增殖速度更快、殺瘤活性更高、殺瘤譜更廣等優(yōu)點(diǎn)。
DC+CIK細(xì)胞免疫治療
DC+CIK(或DC/CIK)是指與DC細(xì)胞共培養(yǎng)的CIK細(xì)胞。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killers,CIK）是一類抗腫瘤抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，能在體外被誘導(dǎo)并大量增殖。樹突狀細(xì)胞（dendritic cell,DC）是有效的專職抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC可以通過Ⅱ型組織相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途徑提呈腫瘤抗原，有效抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞是細(xì)胞免疫治療的2個重要組成部分，兩者聯(lián)合可確保高效的免疫反應(yīng)。
將CIK細(xì)胞和同源DC細(xì)胞共培養(yǎng)后即可獲得DC-CIK細(xì)胞。它既可促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，更能促進(jìn)ClK的增殖，并加強(qiáng)其抗腫瘤活性。DC細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動者，能夠誘導(dǎo)持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)；CIK細(xì)胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除腫瘤患者體內(nèi)微小殘余病灶，所以負(fù)載腫瘤抗原的DC與CIK的有機(jī)結(jié)合（即DC-CIK細(xì)胞）能產(chǎn)生特異性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)。在CIK細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高了治療的特異性和有效性。
DC+CIK細(xì)胞免疫治療技術(shù)優(yōu)勢
1、各種免疫原性強(qiáng)的腫瘤患者(包括和黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系統(tǒng)惡性疾病患者;
2、原發(fā)灶祛除后(手術(shù)、放療)，可應(yīng)用細(xì)胞免疫治療預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;
3、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，無法進(jìn)行手術(shù)者，可以與化療配合使用;在化療間歇期應(yīng)用細(xì)胞免疫治療可以盡快恢復(fù)機(jī)體受損的免疫功能，與某些化療藥物聯(lián)合應(yīng)用還可同時增加化療與免疫治療的效果。某些免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞和T細(xì)胞等對產(chǎn)生耐藥基因的腫瘤細(xì)胞仍有殺傷作用。
4、對放化療不敏感者或無法耐受的腫瘤患者;部分不適宜做手術(shù)、介入治療和其他治療的晚期腫瘤病人進(jìn)行細(xì)胞免疫治療可以提高病人的免疫功能，改善生命質(zhì)量，延長帶瘤生存期;部分病人通過大劑量綜合性細(xì)胞免疫治療可明顯減少腫瘤的體積，爭取手術(shù)或其他治療機(jī)會，少數(shù)晚期腫瘤病人通過細(xì)胞免疫治療后也能達(dá)到部分或完全緩解。
LAK細(xì)胞免疫治療
LAK細(xì)胞即淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞。將外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而擴(kuò)增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，把LAK輸給帶瘤小鼠，不但使原瘤消退，還可以使已確立的轉(zhuǎn)移瘤消失。LAK有廣譜抗瘤作用，LAK與IL-2合用比單用IL-2效果好，因?yàn)榻?jīng)IL-2激活的LAK在輸入人體后仍需IL-2才能維持其殺傷活性。
嚴(yán)格來說，LAK細(xì)胞并非是一個獨(dú)立的淋巴群或亞群，而是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。1982年Grimm等首先報道外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中加入IL-2體外培養(yǎng)4-6天，能誘導(dǎo)出一種非特異性的殺傷細(xì)胞，這類細(xì)胞可以殺傷多種對CTL、NK不敏感的腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)現(xiàn)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。
由于IL-2用量大，在治療過程中可出現(xiàn)毒副反應(yīng)，最常見和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào)，可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭。引起CLS的機(jī)理可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和產(chǎn)生血管活性物質(zhì)有關(guān)。
TIL細(xì)胞免疫治療
TIL細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），它是一種新型的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有高效、特異、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)測試TIL細(xì)胞的抗腫瘤效果是LAK的50—100倍，如把TIL細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)血液及腫瘤中可以存留達(dá)二月之久，因此它有著巨大的潛在治療價值。TIL已應(yīng)用于臨床，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。
1986年Rosenberg研究組首先報道了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性，一般來說，TIL中絕大多數(shù)細(xì)胞CD3陽性。不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主。新鮮分離的TIL中CD25+細(xì)胞百分率較低，隨著體外加IL-2培養(yǎng)時間的延長，CD25+細(xì)胞百分率逐漸升高。NK細(xì)胞的標(biāo)記（CD16，CD56）在TIL體外加IL-2培養(yǎng)過程中有先增高后降低的趨勢。
用機(jī)械處理和酶消化方法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，加入高劑量IL-2體外培養(yǎng)，殘存的腫瘤細(xì)胞7-13天全部死亡。經(jīng)IL-2活化的TIL與來自PBMC的LAK細(xì)胞比較，其特點(diǎn)是：
（1）50-100倍，因此在治療中可以減少效應(yīng)細(xì)胞和IL-2的用量，而且對LAK治療無效的晚期腫瘤仍有一定治療效果；
（2）主要由CD8陽性細(xì)胞誘導(dǎo)而來，在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TIL殺傷腫瘤作用具有特異性；
（3）宿主的抑制狀態(tài)有利于TIL的殺傷作用，因此治療時加用環(huán)磷酰胺（Cy）100mg/kg可明顯提高療效，可能與免疫抑制藥能消除抑制性細(xì)胞或因子，增強(qiáng)過繼免疫治療作用有關(guān)，因而可減少IL-2的用量，降低毒副反應(yīng)；
（4）可從手術(shù)切下腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得淋巴細(xì)胞，經(jīng)加IL-2培養(yǎng)后，其生長、擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞。已有報道應(yīng)用TIL治療14例轉(zhuǎn)移性肺癌等晚期腫患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低于IL-2/LAK療法。
EAAL細(xì)胞免疫治療
EAAL，是擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的縮寫，是在傳統(tǒng)的抗CD3抗體和IL-2體外擴(kuò)增活化淋巴細(xì)胞方法的基礎(chǔ)上，開發(fā)的一種新的腫瘤細(xì)胞免疫治療方法。這種方法所擴(kuò)增的細(xì)胞主要為殺傷性淋巴細(xì)胞，其中主要成分為CD8+的殺傷性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，CD8+ T淋巴細(xì)胞為機(jī)體最主要的抗腫瘤淋巴細(xì)胞群體，其中含有識別腫瘤抗原的特異性殺傷性T細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性的殺傷；而NK細(xì)胞對HLA表達(dá)下調(diào)的腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用。
EAAL細(xì)胞技術(shù)是治療腫瘤和慢性傳染性病毒感染的細(xì)胞免疫治療方法之一。EAAL治療效果與回輸次數(shù)、患者病情及個體差異等因素有關(guān)。日本在治療肝癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，使用EAAL進(jìn)行的免疫治療可提高患者的無復(fù)發(fā)存活率，與無該治療的病人相比，EAAL治療組肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率降低18%，復(fù)發(fā)的危險率減少了41%。日本和韓國截止到2004年為止有2134例不同系統(tǒng)的腫瘤患者參加了這項(xiàng)治療，其中完全緩解的患者為5%，部分緩解的患者是17%，長期病情穩(wěn)定的患者16%?；颊叩呐R床總受益率大約為38%。EAAL治療可能控制腫瘤生長，延長患者生命，改善病人生存質(zhì)量。治療副作用很小。
目前尚未見由于EAAL治療引起的明顯不良反應(yīng)或?qū)е滤劳龅牟±?。回輸?xì)胞是患者自身淋巴細(xì)胞，因此，沒有免疫排斥反應(yīng)。
5優(yōu)勢
在各種腫瘤免疫治療方法中，細(xì)胞免疫療法因具有以下的優(yōu)點(diǎn)而受到人們的重視，為近十多年腫瘤免疫治療中十分活躍的研究領(lǐng)域：
(1)免疫細(xì)胞在體外處理，可繞過體內(nèi)腫瘤免疫障礙的種種機(jī)制，從而選擇性地發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)。如新鮮分離的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗腫瘤效應(yīng)，而在體外一定條件下培養(yǎng)一段時間后可恢復(fù)特異性抗腫瘤作用；在體外培養(yǎng)條件下，腫瘤抗原特異性耐受的免疫細(xì)胞可被逆轉(zhuǎn)。
(2)免疫細(xì)胞的活化及效應(yīng)過程往往由一些細(xì)胞因子介導(dǎo)，而基因工程可大量克隆不同的細(xì)胞因子，也可大量克隆腫瘤抗原或多肽，這使體外活化擴(kuò)增大量的抗腫瘤免疫細(xì)胞更為可行方便。
(3)免疫細(xì)胞的體外活化擴(kuò)增可避免一些制劑體內(nèi)大量應(yīng)用帶來的嚴(yán)重毒副作用，如：IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗腫瘤作用，抗CD3單克隆抗體(MabCD3)的體內(nèi)應(yīng)用可激活T淋巴細(xì)胞，但這些制劑由于其復(fù)雜的多種作用，在體內(nèi)大量應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性副作用，這也是這些因子難以被批準(zhǔn)臨床使用的重要原因，而在體外操作可避免這些副作用。
(4)已能在體外大量擴(kuò)增自體或異基因的抗腫瘤免疫細(xì)胞，其數(shù)量大于腫瘤疫苗在體內(nèi)激活的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)，一些體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞已進(jìn)入臨床治療。實(shí)驗(yàn)顯示腫瘤疫苗在體內(nèi)應(yīng)用可增加體內(nèi)的腫瘤特異性CTL數(shù)量，但到一定時候，體內(nèi)的CTL到達(dá)平臺期而不再增加，這主要由體內(nèi)存在的特異性及非特異性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)限制了CTL克隆的擴(kuò)增。而在體外培養(yǎng)可突破此調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，大量擴(kuò)增免疫效應(yīng)細(xì)胞。
6適應(yīng)時期
DC-CIK細(xì)胞治療三大黃金期
一.在腫瘤確診、未轉(zhuǎn)移時，單獨(dú)進(jìn)行DC-CIK腫瘤生物治療或配合手術(shù)治療，可以較好的、系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞。
二.術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，DC-CIK腫瘤生物治療聯(lián)合放、化療，全面清除殘余細(xì)胞，建立免疫屏障，防止轉(zhuǎn)移!
三.中晚期病情較重不能耐受放、化療，DC-CIK腫瘤生物治療能減輕各種痛苦，確?；颊唛L期帶瘤生存。放化療是全身性地殺死癌細(xì)胞，但治療的同時全身的有益細(xì)胞也在被殺死，化療毒副作用大，產(chǎn)生的惡心、嘔吐、食欲不振、脫發(fā)等癥狀反而會加重患者病情，造成人體免疫功能損傷。
7適應(yīng)癥
因DC-CIK細(xì)胞發(fā)揮識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能不受MHC等因素限制，因此有廣譜抗腫瘤作用，臨床可應(yīng)用于多種腫瘤不同階段的治療。
呼吸系統(tǒng)：肺癌（小細(xì)胞肺癌、鱗癌、腺癌）等；
消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌等；
泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等；
血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴癌（除T細(xì)胞淋巴癌）及其轉(zhuǎn)移癌等；
其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等；
還包括腫瘤轉(zhuǎn)移，以及惡性胸水、惡性腹水等治療。
8適合人群
早期腫瘤患者
早期腫瘤患者的局部腫瘤病灶需首先采用手術(shù)切除，之后應(yīng)立即采用過繼細(xì)胞免疫治療，殺死殘留微小病灶及血管夜淋巴中的癌細(xì)胞，同事提高患者自體免疫力，恢復(fù)患者機(jī)體自然的識別，殺死癌細(xì)胞的免疫力。
從根本上，全面防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而提高治愈率，過繼細(xì)胞免疫治療防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效果優(yōu)于放療、化療，且對患者無毒副作用。
中晚期患者
中晚期患者適合不能手術(shù)的中晚期或不愿意手術(shù)的患者。可首先采用氬氦刀微創(chuàng)靶向治療。微創(chuàng)靶向治療效果相當(dāng)于姑息性手術(shù)，且創(chuàng)傷小，副作用低?？煽焖贇⑺垒^大的腫瘤病灶，降低腫瘤負(fù)荷。然后采用預(yù)防性化療及DC-CIK生物治療，死殘留病灶及血管夜淋巴中的癌細(xì)胞，同時提高免疫力，恢復(fù)患者機(jī)體自然較大的識別，殺死癌細(xì)胞的免疫功能，從根本上阻止和控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
9飲食護(hù)理
增加食欲
更換食譜，改變烹調(diào)方法：一種新的食物可促進(jìn)食欲，比如常吃豬肉類食物的病人可更換吃魚、蝦、蟹、雞等，有條件的可吃一些龜、甲魚。改變烹調(diào)方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但無論哪一種食物，烹調(diào)時一定要達(dá)到食物比較熟爛的程度，方能順利地消化吸收。
藥膳開胃健脾：山楂肉?。荷介?00克，瘦豬(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、蔥、胡椒、
食療
料酒、味精、白糖各適量。先將瘦肉切成片，油爆過，再用山楂調(diào)料等囟透燒干，即可食用。既可開胃又可抗癌；
黃芪山藥羹：用黃芪30克，加水煮半小時，去渣，加入山藥片60克，再煮30分鐘，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益氣活血，增加食欲，提高胃腸吸收功能的作用；
病友之間交流飲食經(jīng)驗(yàn)：病友之間交流飲食經(jīng)驗(yàn)不但可以取長補(bǔ)短，還有利于增加食欲，這對癌癥患者是十分必要的；
多吃維生素含量高的新鮮蔬菜和水果：這類食物不但可以增加抵抗力，而且還可增加食欲。有些病人認(rèn)為應(yīng)忌食生、冷食物，但對水果蔬菜類應(yīng)視情況對待。術(shù)后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，應(yīng)少量多餐。胃腸功能基本恢復(fù)后可以吃一些清淡爽口的生拌涼菜和水果，特別是化療、放療期，具有明顯的開胃作用。
增加營養(yǎng)
腫瘤屬于慢性消耗性疾病，在腫瘤病人中營養(yǎng)不均衡、營養(yǎng)不良是常見的。因此，增進(jìn)食欲、加強(qiáng)營養(yǎng)對腫瘤病人的康復(fù)十分重要。日常生活中要注意營養(yǎng)合理，食物盡量做到移樣化，多吃高蛋白、多維生素、低動物脂肪、易消化的食物及新鮮水果、蔬菜，不吃陳舊變質(zhì)或刺激性的東西，少吃薰、烤、腌泡、油炸、過咸的食品，主食粗細(xì)糧搭配，以保證營養(yǎng)平衡。
富有營養(yǎng)的食品種類繁多，除大米、小麥、小米、大豆等外，雞、羊、牛肉是補(bǔ)氣的食品，體虛的腫瘤病人可食用。鴨子、烏龜、鱉、鯽魚、娼魚是具有補(bǔ)益健脾的食品，海參、海蜇、鮑魚、海帶、荸薺、菱角能軟堅(jiān)散結(jié)，可以消“痞塊”，木耳、猴頭蘑、香菇、金針菇等多種食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的營養(yǎng)價值超過所有的蘑菇，含有7種人體所必需的氨基酸，含有鈣、銅、鐵、錳等徽量元素，還含有多種糖和酶，能提高和增強(qiáng)人體免疫力。
酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收斂，生津開胃；甜能補(bǔ)益脾胃；苦能泄下、燥濕，少量可開胃；辣也能開胃；咸能通下、軟堅(jiān)。食品基本上都是以上五味，或幾味混合在一起，腫瘤康復(fù)期病人應(yīng)選擇有一定抗癌成分和有軟堅(jiān)散結(jié)作用的食品。
蔬菜、瓜果、豆類等含有豐富的多種維生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黃豆、卷心菜、大白菜均合有豐富的微量元素鉬，西紅柿、胡蘿卜、空心菜、大棗含有豐富的維生素A、C和B民等，其中空心菜營養(yǎng)最好，它含有多種維生素，超過西紅柿數(shù)倍。蒜苔、韭黃、菜花、包心菜除含有豐富的維生素外，還含有可增高芳基烴羥基化酶活性的靛基質(zhì)，可抗御化學(xué)致癌物質(zhì)的致癌作用。[3]
10副作用
生物免疫療法也有一些缺點(diǎn)與不足，可能會出現(xiàn)以下一些副反應(yīng)：
①體外人為增生免疫細(xì)胞，如果實(shí)驗(yàn)室環(huán)節(jié)操控不好，會增加感染和細(xì)胞變異的風(fēng)險。體外培養(yǎng)的細(xì)胞有污染病毒、支原體等病原微生物的可能性，會增加食道癌患者感染的風(fēng)險。
②食道癌生物免疫療法還會造成食道癌患者出現(xiàn)低熱、寒戰(zhàn)、皮膚潮紅、肌痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹等不良反應(yīng)。
③體外培養(yǎng)的免疫細(xì)胞，在回輸人體之后，容易遭到自身免疫細(xì)胞的排斥。
④回輸后的免疫細(xì)胞同樣也有一個生命周期，過一段時間后，自身也會凋亡，需要每隔幾天就做一次，治療成本較高。另外，培養(yǎng)出來的免疫細(xì)胞還未達(dá)到能精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞的階段。
11總結(jié)
腫瘤的細(xì)胞免疫治療的基礎(chǔ)，是機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有的監(jiān)視和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。相比較于化療和放射治療，細(xì)胞免疫治療具有特異性高，副作用小的特點(diǎn)。理論上來說，每一位腫瘤病人都可從免疫治療中獲益，并且早期病人由于機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未受到腫瘤的嚴(yán)重影響，對免疫治療的應(yīng)答較好，療效相對也會加強(qiáng)。而免疫治療的對象往往是晚期無法進(jìn)行其它治療的病人。即使在這些病人群體中，免疫治療所顯現(xiàn)的療效，已足以使其成為繼手術(shù)、放化療之后的第四種腫瘤治療手段。
需要注意的是，細(xì)胞免疫療法并不是所謂“最佳”治療方式，而是一種新的腫瘤治療手段，是醫(yī)學(xué)科研人員為了滿足臨床需求，填補(bǔ)臨床空白開發(fā)出的新療法，具有其他療法所不具備的一些優(yōu)勢，但并不能完全替代其他治療手段。在惡性腫瘤的治療之中，應(yīng)當(dāng)提倡綜合、立體的治療方針，希望腫瘤患者及家屬不要被一些夸大的宣傳所誤導(dǎo)，走入治療的誤區(qū)。

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