從美國FDA審評角度探討新藥研發(fā)的風險控制(FDA認證是什么？)

從美國FDA審評角度探討新藥研發(fā)的風險控制

怎樣才能使自己的研發(fā)產(chǎn)品幸運成為這少數(shù)的成功者呢？美國FDA批準上市的新藥標準首先是安全、有效，同時綜合考慮其他各方面因素。隨著藥學研究技術的發(fā)展和成熟，由于藥學原因造成新藥開發(fā)失敗的案例越來越少，而新藥開發(fā)失敗的原因大多是由于毒性反應或療效未達到要求。

近年來，F(xiàn)DA對于新藥的開發(fā)越來越強調臨床需求，加大了對能滿足而未被滿足臨床需求的新藥開發(fā)的支持力度，從開發(fā)過程的早期介入，設置各種綠色通道，到最后審批階段的特殊加快等等，具有良好預期的新藥開發(fā)周期越來越短，其中不少品種基于Ⅱ期臨床的陽性數(shù)據(jù)即能獲準上市。在整個新藥開發(fā)過程中，F(xiàn)DA的早期介入，對新藥開發(fā)機構的幫助很大：對于安全及有效性存在問題、無開發(fā)價值的品種，建議盡早停止開發(fā)，以減少損失，避免資源浪費；而對于有明確優(yōu)勢、能滿足而未被滿足臨床需求的品種則給予更多的交流機會，幫助設計優(yōu)化的開發(fā)路徑，并采取特殊審評政策，可能基于Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)就批準上市，從而大大提高新藥成功率和開發(fā)效率。

筆者依據(jù)在美國FDA的10年新藥審評經(jīng)驗以及離開FDA后在新藥開發(fā)相關行業(yè)的8年實際工作經(jīng)驗，就如何控制新藥開發(fā)過程中的風險，發(fā)表一點粗淺的看法。

1、項目的選擇

若要有效降低新藥開發(fā)風險，首先要考慮項目的選擇是否能滿足未被滿足的臨床需求，這需要考慮時間和地域兩個緯度。其中，時限性指未被滿足的臨床需求是未來式的，即所開發(fā)品種如果在若干年后成功上市時是否還有臨床價值，所以，在新藥開發(fā)過程中，需密切關注市場競爭狀況，如果在相同領域中出現(xiàn)革命性、突破性的新品種，則需要對項目進行動態(tài)評估。例如，吉利德（Gilead）公司的抗丙型肝炎（簡稱丙肝）新藥索非布韋（sofosbuvir， Sovaldi）對99%的患者有效，且無明顯副作用，基本解決了多年來被視為不可治愈的丙肝治療難題，其在美國和歐盟上市后，基本沒有競爭對手。而地域性是指項目的目標區(qū)域，仍以索非布韋為例，盡管其安全有效，但對于高昂的價格，我國大量的丙肝病人是否能承受，醫(yī)保是否能覆蓋，這些都是值得考慮的問題。因此，開發(fā)出滿足我國丙肝病人需求的新藥，可能仍有一定空間。

2、分子結構最優(yōu)化

新藥的分子結構就像種子一樣，決定了其理化性質、溶解度、脂水分配系數(shù)、光學異構體、穩(wěn)定性、合成路徑等。優(yōu)良的分子結構，其合成原料易得、合成路徑簡單、制劑成熟，同時具有平衡的生物學活性、良好的代謝特性以及可控的毒性反應。所以，有經(jīng)驗的藥物化學家對新藥分子結構的精準設計以及反復篩選和優(yōu)化，是成功的關鍵。

3、靶點的選擇

目前，發(fā)現(xiàn)的各種疾病治療靶點已達2000多個，但是成功獲得FDA批準上市的新藥所涉及的新靶點也就只有400個。近年來，隨著人類基因組的數(shù)據(jù)量不斷增加，分析方法不斷進步，有越來越多的新靶點進入臨床研究階段。但是從新靶點發(fā)現(xiàn)，到其真正的藥物上市是一個漫長的過程。新靶點藥物，尤其是First in Class，其開發(fā)風險極大，因為是首創(chuàng)，沒有參照，所以其開發(fā)團隊不但要有堅實的科學基礎，還要有豐富的新藥開發(fā)經(jīng)驗，分析把握開發(fā)過程中出現(xiàn)的各種問題，同時還需要有與法規(guī)監(jiān)管部門的溝通交流能力，共同判斷并找出最佳開發(fā)路徑。

4、體外藥理學實驗結果與動物體內反應的一致性

在藥物早期研發(fā)階段，我們會開展大量分子和細胞水平的研究，比如與受體的結合、對激酶的活性（包括特異性、可逆/不可逆性、時間依賴性等）以及對不同腫瘤細胞系細胞生長抑制的活性與靶向性等。隨后，即開展動物藥效學研究，利用動物疾病模型，如腫瘤、糖尿病、炎癥等，評估藥物體內藥效。這些研究對探討藥物作用機制，預測臨床適應證、量效關系（有效暴露量、臨床劑量范圍等）、時效關系（臨床給藥周期）、給藥途徑、藥效指標等，分析影響藥效因素，幫助設計臨床試驗，都具有重要意義。但是，需要注意的是，藥物活性在體外與在體內可以相差很大，其臨床意義不可過度解讀。例如，達沙替尼在體外對BCR-ABL激酶的活性為伊馬替尼的325倍，但它們的臨床劑量僅僅相差4倍，即達沙替尼劑量為100 mg（qd），而伊馬替尼劑量為400 mg（qd）。

5、體外代謝試驗結果與體內代謝過程的一致性

在藥物早期開發(fā)階段，我們會開展體外代謝研究，包括利用人和不同動物種屬的肝微粒體、肝細胞、重組人CYP代謝酶等，考察藥物穩(wěn)定性、代謝途徑與產(chǎn)物、CYP酶的抑制和誘導、Caco-2細胞滲透性、血液-血漿濃度比、血漿蛋白結合率等。然后，即開展體內代謝研究，包括嚙齒類和非嚙齒類動物體內單劑量及多劑量藥動學以及體內藥物在器官組織中的分布、各排泄途徑下的排泄、體內代謝產(chǎn)物的鑒定等，從而獲得藥物生物利用度、半衰期，代謝產(chǎn)物等重要信息。尤其要關注人體特殊代謝產(chǎn)物，由于動物代謝產(chǎn)物濃度很低，常規(guī)的實驗不能充分體現(xiàn)人體反應，可能需要進行針對代謝產(chǎn)物特殊設計的實驗。這些研究對比較人和動物代謝異同、判斷藥物對代謝酶活性的影響、預測藥物相互作用以及了解藥物體內過程、代謝產(chǎn)物、與血漿蛋白的結合和靶器官濃度等有重要意義，為臨床試驗設計提供依據(jù)。

6、藥物毒性的可控性

早在1538年，瑞士藥物學家帕拉薩爾蘇斯（Paracelsus）便指出：藥物劑量決定其毒性（The dose makes the poison）。藥物在低劑量下可能很安全，但高劑量時可能會引起嚴重副作用。在新藥研發(fā)過程中，藥物發(fā)明者和早期研究者關注更多的可能是藥效，而往往客觀上看不到或主觀上忽視毒性，但毒理學家所關注的是藥物的潛在毒性及其與人的關系。通常，只有新藥從早期研究正式進入臨床前開發(fā)階段時，才開展系統(tǒng)的安全性評價，相關研究包括安全藥理試驗、遺傳毒性試驗、急性毒性試驗、反復給藥毒性試驗、局部毒性試驗、免疫毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗、藥物依賴性試驗、特殊毒理及伴隨的毒代動力學試驗。這些研究對判斷新藥是否真正有毒性及其毒性靶器官以及毒性的嚴重程度有無生物學統(tǒng)計學或毒理學意義，探討藥物毒性與劑量關系，確定藥物安全劑量（NOAEL，no observed adverse effect level）、藥物的速發(fā)與延遲毒性（immediate and delayed）、藥物毒性能否消除以及其毒性反應是否有預測指標，有重要意義。

7、臨床前實驗數(shù)據(jù)對Ⅰ期臨床試驗的支持

在開展系統(tǒng)的體內外藥效試驗、藥代動力學試驗及毒理學安全評價試驗以后，需要對這些試驗數(shù)據(jù)做系統(tǒng)分析，并結合文獻資料，判斷哪些發(fā)現(xiàn)與人體有關，是否可臨床檢測，從而預測人體的藥效劑量、藥動學參數(shù)以及安全系數(shù)，為新藥臨床試驗做準備。根據(jù)臨床前實驗數(shù)據(jù)，計算出新藥的首次人體試驗（FIH）劑量，并做好Ⅰ期臨床試驗方案，提交FDA審批。

8、臨床試驗的代表性與設計優(yōu)化

從少數(shù)受試者參與的Ⅰ期臨床試驗到涉及數(shù)千受試者的Ⅲ期臨床試驗，隨著各種試驗數(shù)據(jù)逐漸增加，我們對藥物的安全性和有效性的了解也越來越多。早期臨床試驗可以指導后期試驗研究的最優(yōu)臨床設計，包括藥物的治療劑量、臨床有效性指標，安全性檢測指標等。臨床試驗目標受試人群的選擇對新藥開發(fā)成功率的影響很大，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在過去10年里，抗腫瘤新藥Ⅲ期臨床開發(fā)的失敗率仍高于50%，其主要原因是沒有找到合適的目標受試人群。所以，利用先進的技術手段找到合適的目標受試人群，是新藥臨床開發(fā)面臨的最大挑戰(zhàn)之一。而且，新藥獲FDA批準，是基于對病人人群反應的統(tǒng)計學分析，即預設的指標必須達到統(tǒng)計學意義，才能獲得批準。因此，統(tǒng)計學家全程參與臨床試驗，對新藥獲批至關重要。

FDA認證是什么？

嚴格來講并沒有FDA認證的叫法，這個FDA自己也說過的；不過一般大家所說的FDA認證主要指以下兩種：x0dx0a1、FDA注冊：很多產(chǎn)品銷售到美國需要的進行注冊的（如食品，藥品，醫(yī)療器械，激光產(chǎn)品等），有些產(chǎn)品還必須要做過檢測才能申請注冊；x0dx0a2、FDA檢測：就是按照FDA法規(guī)對產(chǎn)品進行測試；x0dx0ax0dx0a美國食品和藥物管理局(Foodandx0dx0aDrugAdministration)簡稱FDA，F(xiàn)DA是美國政府在健康與人類服務部(DHHS)和公共衛(wèi)生部(PHS)中設立的執(zhí)行機構之一。作為一家科學管理機構，F(xiàn)DAx0dx0a的職責是確保美國本國生產(chǎn)或進口的食品、化妝品、藥物、生物制劑、醫(yī)療設備和放射產(chǎn)品的安全。它是最早以保護消費者為主要職能的聯(lián)邦機構之一。

新藥研發(fā)的四個階段

新藥研發(fā)的四個階段如下：

化學階段、醫(yī)學和生命科學階段、藥物審批和科學管理階段、信息交流和公共關系階段。

拓展：

藥物臨床前研究,主要包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、實驗動物的藥理、毒理和藥代動力學等。臨床前期研究的目的是對藥物的安全性問題作一初步的測試。有時,臨床前研究也能夠為藥物的療效提供一些相關的信息,為藥物的人體試驗打下基礎。

臨床前研究的結果,可以為申辦者和監(jiān)管部門,如FDA,以及IRB提供足夠的證據(jù)來決定該藥物能否進入臨床試驗。臨床前研究的結果將提交給FDA并作為IND的主要內容。

臨床前硏究主要進行非臨床藥理學,藥代動力學和毒理學研究,其中藥理學研究強調的是化學物質與機體的相互作用,包括藥物的吸收、分布、代謝和排出,而毒理學研究則注重研究化學物質對機體的毒性反應、嚴重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機制等,包括化合物的生殖毒性、致癌性(能否引起腫瘤)和致畸性(對于DNA的影響),以及單劑量和多劑量的毒性、局部耐受性等。

臨床前研究均在小動物上或者在細胞分子水平進行,其研究結果可以推斷化學物質對人體的可能影響。更重要的是,臨床前研究還可以預測在進行臨床研究時,人體所能承受的最大可耐受劑量,以降低人體試驗時所面臨的風險。

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/285853.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡，轉載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 人流后干凈了又出血正常嗎

下一篇: 怎么確定藥流成功了