近年來關(guān)于線粒體疾病的突破性進展

2016年10月27日訊 近年來，科學(xué)家們在線粒體相關(guān)疾病的研究上取得了質(zhì)的飛越，研究者們不斷開發(fā)出診斷以及治療線粒體疾病的新方法，比如最近一項刊登于American Journal of Human Genetics雜志上的研究報告中，來自英國紐卡斯爾大學(xué)的研究人員就開發(fā)出了一種新型的基因測試方法，該方法能夠快速診斷線粒體疾病。

線粒體基因缺陷改造新策略

線粒體是細胞的能量工廠。通過氧化磷酸化，能量物質(zhì)在線粒體內(nèi)被分解為二氧化碳和水，并生成高能磷酸類物質(zhì)，驅(qū)動著整個細胞的持續(xù)生存。線粒體中有13種氧化相關(guān)的酶都是由線粒體自身攜帶的DNA轉(zhuǎn)錄翻譯得到的，其他的則是由細胞核中的DNA轉(zhuǎn)錄翻譯得到。針對線粒體DNA（mtDNA）的突變往往會引起線粒體酶的功能異常，進一步導(dǎo)致細胞能量供應(yīng)出現(xiàn)障礙，體現(xiàn)在生物整體上則是，線粒體缺陷相關(guān)的疾病。比如在人類中，這些疾病往往會導(dǎo)致多種系統(tǒng)的功能異常，例如發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)問題、肌肉協(xié)調(diào)性差等等。使問題更麻煩的是，這些線粒體疾病往往并沒有很好的治療策略。

一項由美國加州基因表達實驗室的Juan Carlos Izpisua Belmonte領(lǐng)導(dǎo)的課題組在《Nature》發(fā)文稱，線粒體mtDNA突變可以通過遺傳方式獲得的方式來糾正，正常代謝功能可以利用通過多能干細胞來恢復(fù)。利用線粒體DNA突變患者皮膚中的成纖維細胞，通過細胞因子介導(dǎo)的重編程（ips 細胞）和體細胞核轉(zhuǎn)移（SCNT）這兩種方法，科學(xué)家可以獲得相關(guān)的多能干細胞，最后可以恢復(fù)這些細胞線粒體的正常代謝功能。

改善線粒體相關(guān)疾病要靠一關(guān)鍵蛋白

近日，來自意大利的科學(xué)家在國際學(xué)術(shù)期刊cell metabolism在線發(fā)表了一項最新研究進展，在該項研究中他們發(fā)現(xiàn)一個治療線粒體紊亂的潛在作用靶蛋白，對于線粒體治療藥物開發(fā)具有重要意義。

身體內(nèi)幾乎每一個細胞內(nèi)都含有線粒體，特別是在大腦、肌肉和心臟等重要器官，線粒體發(fā)揮著非常重要的功能。而線粒體紊亂是通過錯誤的氧化磷酸過程可在任何年齡階段影響任何器官功能的一類復(fù)雜疾病，線粒體DNA以及編碼線粒體蛋白的核基因發(fā)生突變則是導(dǎo)致線粒體紊亂的重要因素。雖然目前在線粒體治療藥物開發(fā)方面已經(jīng)取得一些進展，但線粒體生物學(xué)和遺傳學(xué)的復(fù)雜性仍是了解線粒體紊亂分子機制所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

利用CRISPR/Cas9鑒定出線粒體疾病背后的遺傳秘密

在一項新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學(xué)莫納什生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所等機構(gòu)的研究人員鑒定出兩個新的基因與線粒體疾病的一種主要病因相關(guān)聯(lián)。他們的研究為更好地對線粒體疾病進行遺傳診斷鋪平道路，而且也可能有助于鑒定出用于治療的潛在治療靶標。相關(guān)研究結(jié)果于2016年9月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I”。論文通信作者為來自莫納什生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的David Stroud博士和Mike Ryan教授。

線粒體疾病是一種讓患者缺乏能量、損傷肌肉和諸如大腦和心臟之類的主要器官的疾病。在澳大利亞，每5000名嬰兒當中大約就有一人---或者說每周就有1名出生的澳大利亞嬰兒---在出生時患有一種嚴重的線粒體疾病，這種疾病經(jīng)常能夠?qū)е略缡拧?/p>

Ryan教授說，他們不僅鑒定出兩個新的基因ATP5SL和DMAC1與線粒體疾病的一種主要病因相關(guān)聯(lián)，而且也發(fā)現(xiàn)30種蛋白組分在驅(qū)動線粒體運轉(zhuǎn)的呼吸鏈酶復(fù)合體I 中發(fā)揮著重要作用。

Ryan教授說，“如此多不同的基因促進我們的線粒體發(fā)揮功能的事實解釋著為何如此多的病人仍然未被確診---它是一種復(fù)雜的疾病?！?/p>

通過選擇卵子或可避免線粒體疾病

日本筑波大學(xué)日前發(fā)表公報說，該校林純一教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，通過選擇卵子，可以防止線粒體疾病在動物“母嬰”間遺傳。

線粒體是細胞內(nèi)制造能量的小器官。細胞除了細胞核內(nèi)有DNA外，線粒體也有獨立的DNA。此前研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA如果出現(xiàn)突變，細胞的生命活動會因為能量不足而受損，尤其是需要很多能量的腦和肌肉，繼續(xù)惡化下去可能會出現(xiàn)腦中風、智力障礙、肌肉力量下降、高乳酸血癥等健康問題，它們被統(tǒng)稱為線粒體病。

線粒體病是日本厚生勞動省確認的疑難癥。線粒體DNA只通過母親遺傳，線粒體病多數(shù)由母親遺傳給孩子。

利用原核轉(zhuǎn)移技術(shù)改善線粒體替代療法，有望降低線粒體疾病傳遞風險

一種改進的將來自女性卵母細胞的核DNA轉(zhuǎn)移到供者卵母細胞的方法可能導(dǎo)致人們開發(fā)出一種更加有效的線粒體替代療法（mitochondrial replacement therapy， MRT），這可能能夠降低將線粒體DNA（mitochondria DNA， mtDNA）疾病傳遞給后代的風險。MRT---一種修飾的產(chǎn)生有“三個生父母（three-parent）”的后代的體外受精技術(shù)---有望讓攜帶缺陷性mtDNA的女性生下她們自己的小孩，同時沒有將母體遺傳性線粒體疾病傳遞給后代的風險。但是當前轉(zhuǎn)移母體核DNA的方法仍然讓其中的一些有缺陷的線粒體搭便車進入供者卵子中。

在一項新的涉及來自64名女性供者的500多個卵子的研究中，來自英國紐卡斯爾大學(xué)等機構(gòu)的研究人員報道他們改進了這種原核轉(zhuǎn)移技術(shù)，增加有活力的受精卵產(chǎn)生的數(shù)量，同時降低與核DNA一起轉(zhuǎn)移到供者卵子中的缺陷性線粒體的數(shù)量。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Towards clinical application of pronuclear transfer to prevent mitochondrial DNA disease”。

美國哥倫比亞大學(xué)和紐約干細胞基金會再生醫(yī)學(xué)專家Dieter Egli（未參與這項研究）說，“這是一項非常美妙的精心安排的研究，它改進了原核轉(zhuǎn)移技術(shù)。”

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