武漢大學Cell子刊發(fā)表癌癥研究新突破

武漢大學Cell子刊發(fā)表癌癥研究新突破

2016年10月23日訊 在人類癌癥中MYCN擴增意味著預后差和耐藥性。然而，還沒有藥物能夠直接靶標MYCN 編碼的蛋白（N-Myc）。

武漢大學中南醫(yī)院的研究團隊在這方面取得了突破。十月二十日他們在Molecular Cell雜志上發(fā)表文章，揭示了PLK1（Polo-like kinase-1）和N-Myc相互激活的分子機制，并由此提出了癌癥治療的新策略。文章通訊作者是武漢大學中南醫(yī)院的卿國良（Guoliang Qing）教授。

卿國良教授已在Nature Biotechnology、Cancer Cell、PNAS等國際著名期刊發(fā)表研究論文20余篇，被SCI引用2000余次，其中單篇最高被引用350多次。以第1發(fā)明人持國際發(fā)明專利1項 （US0305531），該專利已成功轉(zhuǎn)讓給國際著名生物醫(yī)藥公司Takara Bio Inc。

研究顯示，PLK1特異性結(jié)合并磷酸化SCFFbw7泛素連接酶，促進它的自多聚泛素化和蛋白酶體降解，抵消Fbw7介導的N-Myc降解。而穩(wěn)定N-Myc直接激活PLK1轉(zhuǎn)錄，構(gòu)成一個正反饋調(diào)控環(huán)路，增強Myc調(diào)控的腫瘤發(fā)生。在神經(jīng)母細胞瘤和小細胞肺癌中，PLK1抑制子可以有效誘導存在MYCN擴增的腫瘤細胞發(fā)生凋亡。這項研究為人們展示了腫瘤發(fā)生背后的PLK1-Fbw7-Myc信號回路。研究人員證實，PLK1抑制子單獨使用或與Bcl2拮抗劑一同使用，有望治療過表達MYC的癌癥。

賓夕法尼亞大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌基因Myc會擾亂細胞的生物鐘和代謝。在適當?shù)臅r間進行癌癥治療，可以減輕副作用和增強治療效果。研究表明，MYC能結(jié)合到關鍵基因的啟動子區(qū)域，改變細胞的代謝和晝夜節(jié)律。

西班牙Vall d'Hebron腫瘤研究所（VHIO）在Nature Communications雜志上發(fā)表了決定性的臨床前研究結(jié)果，證明Myc抑制能夠有效治療膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，因為侵襲性高而臭名昭著，目前的抗癌療法都難以與之抗衡。

神經(jīng)母細胞瘤是一種常見的兒童惡性實體瘤，起源于胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的細胞。傳統(tǒng)化療往往不能有效治療高侵襲性的神經(jīng)母細胞瘤。德國癌癥研究中心DKFZ和海德堡大學附屬醫(yī)院的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種組蛋白去乙?；甘巧窠?jīng)母細胞瘤抵抗化療的關鍵。這項研究為人們帶來了克服神經(jīng)母細胞瘤抗性的希望，將幫助科學家們開發(fā)出更有效的治療方法。

Nature | 腫瘤治療新突破點——類先天性殺傷型T細胞

腫瘤免疫監(jiān)視的概念歸因于細胞免疫在消除轉(zhuǎn)化細胞方面的作用。傳統(tǒng)的CD8+細胞毒性T細胞是這種作用的主要中介，但它們也會轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苁д{(diào)的衰竭狀態(tài)，其特征是表達抑制性受體，如程序性死亡-1 (PD-1)。盡管抗PD-1治療在恢復癌癥免疫方面取得了臨床成功，但也有許多患者對這種治療沒有反應，因此有必要研究癌癥免疫監(jiān)測的替代機制。

4月20日，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的李明教授及其研究團隊在Nature上發(fā)表了題為“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”的研究， 揭示了在腫瘤組織內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的一種具有強大抗腫瘤能力的新型免疫細胞，為無法受惠于現(xiàn)行免疫療法的癌癥病患提供了新希望。

在對小鼠和人類惡性腫瘤T細胞的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了一類αβ T細胞受體(TCR)陽性，表達FCER1G，具有高細胞毒性潛能的 類先天性殺傷型T細胞(ILTCKs)。 這些細胞能夠識別未突變的自身抗原，產(chǎn)生于早期遇到同源抗原后的不同胸腺祖細胞，并在腫瘤進展期間不斷地由胸腺祖細胞補充。值得注意的是，腫瘤內(nèi)ILTCKs的擴張和效應分化依賴于癌細胞中白細胞介素-15 (IL-15)的表達，在ILTCK前體細胞中IL-15信號的誘導激活抑制了腫瘤的生長。因此，抗原受體的自我反應性、獨特的個體發(fā)生和獨特的癌細胞感應機制將ILTCKs與傳統(tǒng)的細胞毒性T細胞區(qū)分開來，并定義了一類新的腫瘤引發(fā)的免疫反應。

ILTCKs具有獨特的轉(zhuǎn)錄組

為了研究腫瘤浸潤T細胞之間的異質(zhì)性，對MMTV-PyMT (PyMT)小鼠乳腺腫瘤組織中的CD45+TCRβ+CD8α+細胞進行了單細胞RNA測序(scRNA-seq)分析，結(jié)果顯示有五個不同的簇。PyMT小鼠腫瘤浸潤CD8α+ T細胞表現(xiàn)出不同的分化和增殖狀態(tài)，其中簇3（C3）代表最新鑒定的αβ TCR家族ILTCKs (αβILTCKs)。分化軌跡推斷表明αβILTCKs分化程序代表了一種進化保守的腫瘤引發(fā)的免疫反應。

ILTCKs TCRs能夠識別未突變的腫瘤抗原

NK1.1+ CD8α+?αβILTCKs細胞與傳統(tǒng)的PD-1+ CD8α+ T細胞不是同一個來源。與PD-1+ T細胞相比，NK1.1+?αβILTCKs細胞來源的TCR能夠識別來自多個小鼠的癌細胞共有的未突變抗原。但在缺乏MHC-I（主要組織相容性復合體）分子的癌細胞中，這種抗原反應也隨之消失。αβILTCKs細胞的TCR能夠識別特定的肽- MHC-I復合體，而不是MHC-I分子本身。

ILTCKs的選擇具有競爭性

傳統(tǒng)的CD8+ T細胞應答需要依賴于BATF3和IRF8的傳統(tǒng)1型樹突狀細胞(cDC1s)的啟動，而腫瘤內(nèi)NK1.1+?αβILTCKs應答不依賴于cDC1s。這些發(fā)現(xiàn)表明，在次級淋巴器官中，αβILTCKs獨立于樹突狀細胞介導的啟動，并與傳統(tǒng)的CD8+ T細胞不同。事實上，在腫瘤中，發(fā)展表達αβILTCKs來源TCR的胸腺細胞始終和特異地生成NK1.1+?αβILTCKs，而不是PD-1+ T細胞。因此，NK1.1+?αβILTCKs和PD-1+ T細胞代表了兩種相互排斥的細胞命運選擇。強烈的自身反應性驅(qū)動αβILTCKs譜系定型，類似于指定不變自然殺傷T細胞(iNKT)和腸上皮內(nèi)淋巴細胞(IEL)命運的“激動劑”選擇過程。αβILTCKs的激動劑選擇信號由對輻射敏感的造血細胞和抗輻射的基質(zhì)細胞調(diào)控。

FCER1G的表達標志著ILTCKs譜系

為了進一步了解ILTCKs譜系的特異性，比較了腫瘤浸潤NK1.1+?αβILTCKs和PD-1+ T細胞及其各自胸腺祖細胞的基因表達譜。編碼NK受體和信號分子的基因在αβILTCKs前體細胞中上調(diào)，并在成熟的NK1.1+?αβILTCKs中保持高表達。NK1.1標記激活的αβILTCKs，但可能不能識別腫瘤中所有的αβILTCKs細胞系。FCER1G則是一個保守的αβILTCKs譜系定義標記，F(xiàn)CER1G的表達充分識別了浸潤腫瘤的αβILTCKs，且不考慮其是否是激活狀態(tài)。

ILTCKs可用于癌癥治療

NK1.1+?αβILTCKs嚴重依賴促炎細胞因子IL-15，在缺乏IL-15的小鼠中幾乎完全沒有FCER1G+胸腺αβILTCKs祖細胞。由于IL-15在淋巴組織和非淋巴組織中均有表達，驅(qū)動腫瘤內(nèi)αβILTCKs擴增和激活的IL-15的確切來源仍然未知。但是，ILTCKs感知癌細胞衍生的IL-15這一點可用于癌癥免疫監(jiān)視。αβILTCKs中的IL-15信號軸可以成為開發(fā)癌癥療法的強大且可利用的底物。

這項研究表明，早期遇到自身抗原可能會永久性地抑制αβILTCKs譜系中的TCR信號傳導，但TCR在αβILTCKs中的后選擇作用仍有待確定。研究強調(diào)了基于αβILTCKs的過繼細胞轉(zhuǎn)移療法的優(yōu)勢，因為這種方法不需要特定靶抗原的認知。因此，針對ILTCKs的策略可能對具有低突變負擔或?qū)D-1阻斷方式無效的腫瘤特別有效。

2015年在分子生物學和分子遺傳學方面有沒有突破性的進展

1、根據(jù)發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上的一項新研究，在癌癥患者接受免疫治療的同時給予阿司匹林有可能可以顯著提高治療的療效。Crick研究所的研究人員證實，皮膚癌、乳腺癌和腸癌細胞往往會生成大量的前列腺素E2(PGE2)。這一分子抑制了免疫系統(tǒng)攻擊缺陷細胞的正常反應，幫助了癌癥隱藏。借助這一伎倆腫瘤得以旺盛生長，這或許可以解釋一些免疫療法并沒有像期望的那樣有效的原因。阿司匹林是稱作為COX抑制劑的一組分子的組成部分，COX抑制劑可以阻止生成PGE2，幫助重新喚醒免疫系統(tǒng)。相比于單獨采用免疫療法，結(jié)合免疫治療與阿司匹林或其他的COX抑制劑，可顯著減慢小鼠體內(nèi)腸癌和黑色素瘤的生長。
2、發(fā)表在國際雜志the New England Journal ofMedicine上的一篇研究論文中，來自從事癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）研究計劃的科學家通過進行研究，對第二種常見類型的腎癌的兩種類型進行了分子特性的分析，并且對這種常見類型的腎癌進行了不同的分類。文章中，研究者Hui Shen博士表示，乳頭狀腎細胞癌為科學家們提出了一個特殊的問題，即在某些病人中，疾病雖然沒有任何痛感，但卻已經(jīng)廣泛擴散于患者的腎臟中了，而在其他病例中，單一的損傷或許是極度惡性的；本文研究中研究者不僅為臨床醫(yī)生們提供了其所需的基于臨床結(jié)論的研究數(shù)據(jù)，而且還為開發(fā)新型靶向療法來更好地治療乳 頭狀腎細胞癌亞型提供希望。
3、由多倫多大學Donnelly中心Jason Moffat教授領導的一個研究小組，在藥學系Stephane Angers的幫助下，逐個關閉了近1.8萬個基因（整個人類基因組的90%）來尋找對細胞生存至關重要的基因。發(fā)表在11月25日《細胞》（Cell）雜志上的數(shù)據(jù)，揭示出了由1，500多個必需基因構(gòu)成的“核心”基因組群。這為實現(xiàn)生物研究的長期目標：確切描繪出基因組中每個基因的功能奠定了基礎。通過在5種不同的癌細胞系，包括腦癌、視網(wǎng)膜癌、卵巢癌和2種大腸癌細胞中關閉一些基因，研究小組發(fā)現(xiàn)每種腫瘤都依賴于一組獨特的基因，可以用一些特異性藥物來靶向它們。這一研究發(fā)現(xiàn)為設計出只靶向癌細胞，而不損傷周圍健康組織的新療法帶來了希望。

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