中國生物制藥行業(yè)在肝癌攻克方向取得重大突破

中國生物制藥行業(yè)在肝癌攻克方向取得重大突破

2016-10-24 訊　北京時(shí)間10月24日，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)一種名為“YS-ON-001”藥物取得肝癌治療的孤兒藥資質(zhì)。該產(chǎn)品是由依生生物制藥有限公司的科研人員自主開發(fā)，具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的大分子生物制劑，能夠在削弱腫瘤微環(huán)境免疫抑制作用的同時(shí)，提升免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，這也是中國科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)方面的一大發(fā)現(xiàn)和突破。

依生生物的董事長兼首席執(zhí)行官張譯說：“這一創(chuàng)新藥物獲得美國FDA授予的孤兒藥資質(zhì)是公司研發(fā)史上的重要里程碑，是對該產(chǎn)品在藥物組分、抗癌機(jī)制、癌癥治療效果等方面的綜合科學(xué)認(rèn)證。這一認(rèn)定將會(huì)極大地推動(dòng)YS-ON-001的研發(fā)進(jìn)程，并使其有望快速獲批。此外，一旦批準(zhǔn)上市，將享受7年美國市場獨(dú)占期?！?/p>

YS-ON-001具有獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制。它通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生、調(diào)控NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞分化等通路來調(diào)節(jié)病人自身的免疫系統(tǒng)，這與近年來美國FDA批準(zhǔn)的單抗類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1、PD-L1單抗藥物是不同的。該產(chǎn)品在乳腺癌、肺癌、肝癌和其他實(shí)體瘤治療上均展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效和安全性，其抑瘤效果不遜于甚至優(yōu)于一線化療藥物和靶向藥物。

張譯指出：“近年來美國FDA批準(zhǔn)的所有創(chuàng)新藥中孤兒藥約占30%——40%。目前抗癌新藥在美國基本上都是先通過以罕見病作為適應(yīng)癥的孤兒藥通路獲得批準(zhǔn)的。我們的這一抗癌藥物擬在多個(gè)國家進(jìn)行臨床開發(fā)，包括肝癌、乳腺癌、肺癌等多種適應(yīng)癥。雖然肝癌在美國屬于罕見病，但中國肝癌患者占全球發(fā)病人口的50%（據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年全球肝癌的發(fā)病人數(shù)約為780,000），盡快將安全有效的抗肝癌藥物推向市場是我們生物制藥人的職責(zé)和使命。我們將積極與美國FDA、中國以及其他國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，加速這一產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)程，早日惠及癌癥患者！”

孤兒藥是指由美國FDA批準(zhǔn)的用于安全有效地治療、診斷及預(yù)防罕見疾病/失調(diào)癥的新型藥物和生物制劑。美國對罕見病的定義是在美國境內(nèi)病人少于20萬人以下的疾病。罕見病是一個(gè)區(qū)域性概念，在美國定義為罕見病，在其他國家也許是常見病，因此在美國開發(fā)的孤兒藥在其他國家和地區(qū)的潛在市場可能很大，被美國FDA批準(zhǔn)的藥物相對也比較容易進(jìn)入其他市場, 如中國國家藥監(jiān)總局CFDA 140號(hào)文第七條陳述“申請人在歐盟、美國藥品審批機(jī)構(gòu)同步申請注冊的藥品，實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批”。因此，利用孤兒藥定義的地域差異，是進(jìn)行全球化同步開發(fā)的策略之一。

2022年腫瘤領(lǐng)域藥物研發(fā)競爭格局是什么樣的？

近年來，我國腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，成為危害國民健康的主要?dú)⑹?，根?jù)《中國癌癥登記年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，我國惡性腫瘤發(fā)病率為278.07/10萬,死亡率為167.89/10萬；與上一年的270.59/10萬,死亡率為163.83/10萬又有所提升，也為居民和國家造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)和部分社會(huì)資本開始加大對腫瘤科室、腫瘤醫(yī)院的投入，國內(nèi)外抗腫瘤藥企也紛紛加大新藥研發(fā)的力度和對中國市場的關(guān)注。

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目前國內(nèi)抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展的階段，對于藥物的安全性、治療體驗(yàn)和生存質(zhì)量都有了更高的期望，國內(nèi)藥物研發(fā)實(shí)力增長，本土藥企對于全球熱門腫瘤靶點(diǎn)紛紛相繼布局，2022年腫瘤熱門靶點(diǎn)的研發(fā)必定更上一層。

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藥融云整合全數(shù)據(jù)庫，梳理了2016-2021年間國產(chǎn)1類新藥申請受理情況、所涉及的靶點(diǎn)和最新研發(fā)進(jìn)度；并對其進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，整理出熱門靶點(diǎn)變遷史、近6年來各大治療領(lǐng)域?qū)?yīng)新藥的靶點(diǎn)分布統(tǒng)計(jì)、5大熱門靶點(diǎn)的最新全球研發(fā)進(jìn)度；還以全球及中國創(chuàng)新藥IND以上的靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，整理出最有潛力的「中國新」靶點(diǎn)、腫瘤領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)top30......

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最終，將以上內(nèi)容編纂成為《中國?I 類新藥靶點(diǎn)白皮書》。

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腫瘤領(lǐng)域競爭格局分析

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?腫瘤賽道“內(nèi)卷”嚴(yán)重，新藥研發(fā)“是否”付之東流

回顧2016-2021年國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域涉及的靶點(diǎn)數(shù)量和新藥受理數(shù)量都位居榜首；腫瘤靶點(diǎn)占比為44%，新藥受理中腫瘤領(lǐng)域占藥品的62%，不難看出目前國內(nèi)熱門靶點(diǎn)同質(zhì)化“內(nèi)卷”嚴(yán)重，主要集中在腫瘤領(lǐng)域，生物藥和化藥臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥都以抗腫瘤為主，有業(yè)內(nèi)人士分析，“同質(zhì)化”現(xiàn)象會(huì)對于臨床資源造成一些浪費(fèi)，在選擇疾病和靶點(diǎn)立項(xiàng)時(shí)，就像是選擇賽道，選對了疾病和靶點(diǎn)，研發(fā)做的快慢，可能只是價(jià)值的大小，如果選錯(cuò)了靶點(diǎn)，所有的付出都會(huì)付之東流。

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藥融云《中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書》

腫瘤領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化競爭嚴(yán)重

經(jīng)藥融云《中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書》整理，國內(nèi)2016-2021年腫瘤領(lǐng)域，國產(chǎn)新藥受理數(shù)量前30的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)，賽道擁擠，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重。

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自2016-2021年，PD-1 已上市藥物最多;PD-L1 處于臨床前數(shù)量最多, 2021年僅有兩款新藥通過上市申請;腫瘤領(lǐng)域最熱門的30個(gè)靶點(diǎn)，目前還有過半的國產(chǎn)新藥未上市。

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腫瘤領(lǐng)域 EGFR 、PD-L1、PD-1、VEGFR、HER2、CD19、FGFR 7個(gè)靶點(diǎn)涉及新藥數(shù)量較高。

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藥融云《中國1類新藥靶點(diǎn)白皮書》

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EGFR：目前EGFR是最為熱門的腫瘤靶點(diǎn)，肺癌長期占據(jù)我國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率第1位，是我國“大癌種”之首，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%~85%，而在中國的NSCLC患者中，EGFR總突變率約為50%。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫了解：全球在研藥物數(shù)量為348個(gè)，同質(zhì)化嚴(yán)重，在選擇靶點(diǎn)時(shí)需要多方面的因素，其中一個(gè)就是研發(fā)的競爭情況，應(yīng)該避免同質(zhì)化的因素。

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PD-(L)1：國內(nèi)賽道擁擠，在醫(yī)藥圈中最“內(nèi)卷”的靶點(diǎn)之一，據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫了解自2018年在國內(nèi)獲批上市，到現(xiàn)在國內(nèi)獲批12款PD-(L)1抑制劑、共計(jì)44個(gè)適應(yīng)癥；全球臨床試驗(yàn)數(shù)量已達(dá)到3471項(xiàng)，其中國內(nèi)（CDE注冊）為675項(xiàng)約占全球的19.5%，而且在國家醫(yī)保談判中大幅度的降價(jià)納入醫(yī)保目錄，競爭壓力不斷增大，國內(nèi)企業(yè)紛紛調(diào)整戰(zhàn)略。

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VEGFR：VEGFR小分子抑制劑大多是多靶點(diǎn)抑制劑，具有廣泛的適應(yīng)癥，包括胃癌、肝癌和腎細(xì)胞癌等大癌種。VEGFR小分子抑制劑的適用癥較廣，選擇合適的領(lǐng)域進(jìn)行推廣，對銷量的提高有重要影響。例如，安羅替尼，其第一個(gè)適應(yīng)癥是三線NSCLC，之前幾乎是空白市場，藥物的銷量迅速增長。

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HER2：從市場結(jié)果來看，針對發(fā)病率較低的HER2陽性乳腺癌開發(fā)藥物，顯得要比更易發(fā)的HR陽性乳腺癌更有經(jīng)濟(jì)性。這就是為何眾多頂尖制藥企業(yè)紛紛發(fā)力在罕見病領(lǐng)域投入研發(fā)的原因：

相對來說，更罕見的疾病獲得有效藥物的概率更低，患者愿意支付的代價(jià)也越高。

這是制藥行業(yè)不太方便明說的秘密，一旦一款藥物過了專利保護(hù)期成為“普藥”，大型跨國藥企往往會(huì)選擇放棄，轉(zhuǎn)而投入巨資開發(fā)更新、更頂尖的藥物，以謀求更大的市場利益。

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CD19：以CD19為靶點(diǎn)的單抗、雙抗、ADC、CAR-T藥物已相繼上市，為晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了多種治療手段。但是，在熱鬧研發(fā)的背后，也有觀點(diǎn)認(rèn)為針對CD19的研發(fā)已過于扎堆，火熱的賽道背后是否是一場泡沫，研發(fā)的同質(zhì)化問題值得深思。

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FGFR：不論是泛FGFR抑制劑，還是精確亞型的FGFR高選擇性抑制劑，都有其臨床價(jià)值和市場前景。多靶點(diǎn)抑制劑、泛FGFR抑制劑已經(jīng)在臨床研究中取得不俗的表現(xiàn)，仍然是疾病治療的重要選擇。不過，針對當(dāng)前藥物的不良事件持續(xù)提高藥物安全性、克服耐藥以及不斷提高臨床獲益也是藥物研究持續(xù)進(jìn)步的動(dòng)力。期待，F(xiàn)GFR亞型選擇劑在臨床中的進(jìn)一步突破，為患者提供更優(yōu)的治療體驗(yàn)。

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“內(nèi)卷”、“扎堆”、“紅?！薄趧傔^去的2021年中，這些詞匯在中國的創(chuàng)新藥玩家口中被反復(fù)提起，無論是EGFR 、PD-L1、PD-1、VEGFR、HER2等，一個(gè)個(gè)耳熟能詳?shù)陌悬c(diǎn)都在印證著一個(gè)觀點(diǎn)——中國創(chuàng)新藥研發(fā)正面臨嚴(yán)重的同質(zhì)化。

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醫(yī)藥政策的頒布，引導(dǎo)真正的創(chuàng)新

國家藥監(jiān)局藥審中心公開征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見，目前已經(jīng)正式頒布與實(shí)施，在其中之處，在抗腫瘤藥物研發(fā)中，應(yīng)該關(guān)注并且持續(xù)改進(jìn)患者與治療藥物的匹配程度，不斷提升抗腫瘤治療的精準(zhǔn)性，使腫瘤患者能接受到更為適合自己的治療藥物，在政策上也做了一些調(diào)整，倡導(dǎo)大家以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，真正的解決臨床問題，從而做出有效的研究。

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這些政策一出對于當(dāng)下“內(nèi)卷”嚴(yán)重的國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀提出了挑戰(zhàn)，也被看做是對扎堆的研發(fā)“泡沫”的有力擠壓。目前國內(nèi)腫瘤藥物創(chuàng)新藥研發(fā)處于快速發(fā)展階段、對于藥物的安全性、治療體驗(yàn)和生存質(zhì)量有了更高的期望，今后的創(chuàng)新藥對于Me too/Meo better提出了更高的要求，只有真正的源頭創(chuàng)新或者治療效果更佳的藥物才能獲得市場的青睞，配合現(xiàn)在的醫(yī)改，只有做到真的Me better而非Me worse才會(huì)推開市場乃至進(jìn)入國家醫(yī)保。

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結(jié)合腫瘤熱門靶點(diǎn)和醫(yī)藥政策，預(yù)測2022年腫瘤領(lǐng)域局勢

1、科技進(jìn)步加快創(chuàng)新節(jié)奏：科技進(jìn)步已推動(dòng)腫瘤藥物在關(guān)鍵領(lǐng)域進(jìn)展顯著，如腫瘤免疫治療和靶向治療。兩種或多種藥物聯(lián)用是腫瘤藥物研發(fā)的顯著趨勢之一，業(yè)界數(shù)據(jù)顯示接受聯(lián)合療法的癌癥患者在2000年僅有2%，而2018年則有44%。腫瘤療法的另一研發(fā)趨勢為細(xì)胞基因治療(CGT)，CAR-T療法在全球進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)超300項(xiàng)，基因治療臨床試驗(yàn)也日益增多。隨著獲批數(shù)量的增長，這些新療法將從根本上改變許多癌癥的治療模式。

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2、以政策為導(dǎo)向提升藥物質(zhì)量：《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見，目前已經(jīng)正式頒布與實(shí)施，對于藥物安全性、有效性、治療體驗(yàn)和生存質(zhì)量有了更高的期望，促使今后創(chuàng)新藥對于Me too/Meo better提出了更高的要求，只有真正的從源頭上創(chuàng)新或者治療效果更加的藥物才能獲得市場的青睞。

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3、在熱門靶點(diǎn)中尋求突破：國內(nèi)腫瘤新藥研發(fā)與國外的臨床實(shí)踐差距正在進(jìn)一步地縮小，但是靶點(diǎn)扎堆、適應(yīng)癥集中，“過?！焙汀熬o缺”等問題仍存在。從臨床研發(fā)和評(píng)價(jià)的角度來講，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新和研發(fā)始終是一個(gè)核心問題。

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國內(nèi)腫瘤市場基數(shù)大，隨著生活水平以及支付能力的提高，人民群眾對于能提高生活質(zhì)量以及有確切療效的新藥有了更高的要求，但在腫瘤靶點(diǎn)領(lǐng)域同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，可針對一些潛力靶點(diǎn)進(jìn)行藥物的研發(fā)，結(jié)合藥融云數(shù)據(jù)庫準(zhǔn)確、高效、快速的掌握新靶點(diǎn)的信息、全球藥物研發(fā)不同階段占比、申報(bào)、專利、處方工藝、原料藥用量、市場信息等等，查詢針對這些靶點(diǎn)開發(fā)的主要領(lǐng)域、市場、專利、原料藥等信息，再通過流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及與公司自身的戰(zhàn)略適配性，來選擇具有潛力的靶點(diǎn)進(jìn)行深一步研究。

戰(zhàn)爭對醫(yī)藥股的影響

戰(zhàn)爭對醫(yī)藥股市的走勢影響較大，主要看國內(nèi)股市本身所處的狀況做決策，對能源股、金屬股以及相關(guān)聯(lián)的軍工股、醫(yī)藥股可以在戰(zhàn)爭爆發(fā)前選擇性買入，戰(zhàn)爭一旦爆發(fā)隨時(shí)準(zhǔn)備賣出；另外可以緊密關(guān)注外盤特別是美股的走勢，美國因戰(zhàn)爭受益而股市大漲，則可能會(huì)帶動(dòng)中國A股上漲，這是可選股買入，股指期貨則做多。
【拓展資料】
抗癌醫(yī)藥股：
1.江蘇吳中：控股子公司吳中醫(yī)藥目前在研“國家一類生物抗癌新藥重組人血管內(nèi)皮抑素注射液獲得的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目處于申請三期臨床研究階段，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，2006年曾獲國家“863”項(xiàng)目支持，用于非小細(xì)胞肺癌。2010年11月，獲得江蘇省科技成果漿。
2.海欣股份：自主研發(fā)國家一類新藥，該藥品叫“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞（APDC）”，可用于治療直腸癌，由海欣生物技術(shù)公司（公司持股51%）與上海第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)，國家一類新藥，是我國首個(gè)自主研發(fā)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）正式批準(zhǔn)，針對晚期大腸癌APDC治療性疫苗，09年年報(bào)披露，三期臨床已通過國家藥監(jiān)局組織專家論證，批文正在審批之中，該企業(yè)經(jīng)過努力，獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”基金近500萬元。
3.亞泰集團(tuán)：投資醫(yī)藥行業(yè)——公司以生物疫苗和抗腫瘤系列藥為新品開發(fā)方向，已形成以“參一膠囊”，抗癌生物導(dǎo)彈為主導(dǎo)抗癌系列產(chǎn)品，同時(shí)還儲(chǔ)備白介素－11，人參皂甙Rg3注射劑等在研抗癌新藥。
4.雙鷺?biāo)帢I(yè)：公司入選“北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展工程”和中關(guān)村國家自主創(chuàng)新示范區(qū)首批“十百千工程”重點(diǎn)培育企業(yè)。公司在腫瘤治療，抗炎鎮(zhèn)痛，心腦血管和肝病等領(lǐng)域已儲(chǔ)備多個(gè)具有國內(nèi)外市場潛力的優(yōu)勢大品種，力爭推出3個(gè)以上的抗體和疫苗藥物。在肝病治療領(lǐng)域不斷培育重磅品種，力爭成為國內(nèi)肝病治療領(lǐng)域的重要企業(yè)。公司主打品種重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，白介素－11，門冬酰胺酶，抗腫瘤產(chǎn)品等10余個(gè)品種正陸續(xù)進(jìn)入東歐，亞洲，南美市場。
5.四環(huán)生物：公司主要產(chǎn)品包括一類抗癌新藥注射用重組人白介素-2（用于腎癌、惡性黑色素瘤以及其他惡性腫瘤綜合治療）、重組人白介素-2注射液、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液、重組人促紅素注射液，其中注射用重組人白介素-2是國家項(xiàng)目“基因工程人白細(xì)胞介素-2的研制、中試生產(chǎn)及臨床應(yīng)用”產(chǎn)業(yè)化基因工程產(chǎn)品；目前仍持有55%股權(quán)的北京四環(huán)生物制藥是我國最早從事基因工程藥品和診斷試劑研究生產(chǎn)的企業(yè)，其專有技術(shù)包括白介素2（用于肝癌治療）、干擾素、EPO、G-CSF等舌下含片。

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