科學(xué)家探明抗癌新藥Opdivo的部分作用機(jī)制戰(zhàn)

科學(xué)家探明抗癌新藥Opdivo的部分作用機(jī)制戰(zhàn)

日本科學(xué)家成功探明了因療效顯著而備受世人矚目的抗癌新藥“Opdivo（又名：Nivolumab）”的部分作用機(jī)制。本次成果有助于發(fā)現(xiàn)Opdivo能發(fā)揮藥效的作用人群特征細(xì)胞，研發(fā)出可預(yù)測(cè)療效的新方法，并表示會(huì)進(jìn)一步調(diào)查Opdivo對(duì)其他類型癌癥是否也存在相同作用機(jī)制。

日本科學(xué)家近日宣布，他們成功探明了因療效顯著而備受世人矚目的抗癌新藥“Opdivo（又名：Nivolumab）”的部分作用機(jī)制。本次成果有助于發(fā)現(xiàn)Opdivo能發(fā)揮藥效的作用人群特征細(xì)胞，研發(fā)出可預(yù)測(cè)療效的新方法。

日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)研究科的大冢篤司醫(yī)生、野野村優(yōu)美醫(yī)生等人組成的團(tuán)隊(duì)完成了相關(guān)研究，具體成果已于2016年10月24日刊載在國際知名科學(xué)雜志上。

Opdivo當(dāng)下常被用于治療黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等。盡管這款新藥的療效喜人，但其整體有效率大約僅為30%左右，因此進(jìn)行療效有無的早期判斷是非常有必要的。

研究人員對(duì)服用Opdivo的46名惡性黑色素瘤患者進(jìn)行了血液檢驗(yàn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在用藥9周后有療效的患者群，他們體內(nèi)的Th9細(xì)胞量會(huì)上升至投藥前的3到4倍。此外，小組成員還發(fā)現(xiàn)制作Th9細(xì)胞的白細(xì)胞介素-9（interleukin 9），能夠促進(jìn)淋巴球?qū)Π┘?xì)胞的破壞，抑制黑色素瘤的進(jìn)一步惡化。

對(duì)于不同的患者，Opdivo發(fā)揮療效的時(shí)期也不盡相同，甚至還有連續(xù)用藥數(shù)月才顯現(xiàn)出療效的情況。專家表示，本次成果讓醫(yī)生可以在患者用藥一段時(shí)間后，預(yù)測(cè)Opdivo的療效，并表示會(huì)進(jìn)一步調(diào)查Opdivo對(duì)其他類型癌癥是否也存在相同作用機(jī)制。

那些已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了人類再生技術(shù)，你需要哪一款？

【東音社按】這兩年，在日本，人類進(jìn)入100歲時(shí)代，成為熱點(diǎn)話題。日本，其生物科技技術(shù)的領(lǐng)先地位，是其成為長壽之國的重要原因。這里，東音社特別選取了日經(jīng)BP資深編輯整理的，影響人類生命的13項(xiàng)黑科技，以饗讀者。本文整理自《黑科技：驅(qū)動(dòng)世界的100項(xiàng)技術(shù)》一書，經(jīng)東方出版社授權(quán)發(fā)布。

再生醫(yī)療是利用正常的細(xì)胞組織治療因生病、受損而失去功能的臟器和人體組織的技術(shù)。再生醫(yī)療大體可以分為培養(yǎng)表皮、軟骨、片狀心肌細(xì)胞，細(xì)胞重組，向人體注射細(xì)胞、使用細(xì)胞藥物等幾種方法。目前獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療設(shè)備法律（《藥機(jī)法》）批準(zhǔn)、納入保險(xiǎn)治療范疇的再生醫(yī)療產(chǎn)品共有四種。其中，利用細(xì)胞再生、重組等組織工程學(xué)技術(shù)的產(chǎn)品共有三種，分別是J-TEC（Japan Tissue Engineering）公司推出的體外培養(yǎng)患者表皮細(xì)胞切片、用于治療燒傷的“Jace”產(chǎn)品；培養(yǎng)患者的軟骨細(xì)胞，包入高分子凝膠后移植到關(guān)節(jié)的“Jack”產(chǎn)品；泰爾茂（TERUMO CORPORATION）公司推出的將嚴(yán)重心衰患者的肌肉細(xì)胞切片、移植到心臟表面的“Heart Sheet”產(chǎn)品等。

細(xì)胞藥物方面，JCR制藥（JCR Pharmaceticals）公司推出了“TEMCELL HS注”產(chǎn)品。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為有效成分，可以有效控制白血病造血干細(xì)胞移植后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。

無論是風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)還是大型制藥企業(yè)，日本國內(nèi)再生醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)技術(shù)迅速發(fā)展。

“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”幫助免疫T細(xì)胞識(shí)別人體免疫反應(yīng)的漏網(wǎng)癌細(xì)胞，利用T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞進(jìn)而達(dá)到治療目的。

人體免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和排除異物。免疫系統(tǒng)的一部分，一種名為“細(xì)胞毒性T細(xì)胞”的免疫細(xì)胞主要負(fù)責(zé)識(shí)別和攻擊異物。當(dāng)然人體免疫系統(tǒng)為了避免免疫過度攻擊自體細(xì)胞，所以預(yù)留了抑制免疫反應(yīng)的通路，這就是“免疫檢查點(diǎn)”。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是阻礙免疫檢查點(diǎn)，刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的新型抗癌藥物。癌細(xì)胞十分狡猾，會(huì)利用免疫檢查點(diǎn)的機(jī)制巧妙避開免疫T細(xì)胞的攻擊。

代表性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有小野藥品工業(yè)（ONO PHARMACEUTI-CAL）的“Opdivo”、美國默克集團(tuán)（Merck）的MSD的“Keytruda”等。Opdivo和Keytruda等藥物與細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的“PD1”免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合，阻礙部分癌細(xì)胞的PDL1和PD1的結(jié)合，也就解除了免疫反應(yīng)的限制。

Opdivo等藥物在部分癌癥治療中發(fā)揮了令人驚嘆的效果，各家公司也紛紛加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)陣營，競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。與Opdivo類似，除了與PD1分子結(jié)合外，也有與PDL1結(jié)合，或者與其他免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合的藥物陸續(xù)研發(fā)成功。

癌細(xì)胞感染上溶瘤病毒后，病毒會(huì)迅速繁殖并最終溶解癌細(xì)胞。癌細(xì)胞被溶解、破壞后，溶瘤病毒會(huì)擴(kuò)散到細(xì)胞外，繼續(xù)感染下一個(gè)癌細(xì)胞。這也會(huì)激活人體自身的免疫功能。如果與熱門的Opdivo等癌癥治療藥物一起使用，治療將取得事半功倍的效果。

溶瘤病毒可以改變、重配多種病毒的基因，比如導(dǎo)致感冒的腺病毒，導(dǎo)致單純性皰疹感染癥的皰疹病毒等。這些特性可以防止癌細(xì)胞以外的細(xì)胞感染病毒，即使感染也很難繁殖。

2015年，美國安進(jìn)（Amgen）公司的IMLYGIC正式獲得審批。此后多家大型制藥公司紛紛出手，以獲得風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)研發(fā)的藥品技術(shù)和銷售權(quán)。

日本也在研發(fā)相關(guān)技術(shù)。Oncolys BioPharma公司在溶瘤病毒研究方面取得了不菲成績，研發(fā)出了Telomelysin，并于2017年在日本招募食道癌患者開始臨床試驗(yàn)。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CART療法）是將免疫細(xì)胞改造成人為攻擊型細(xì)胞，強(qiáng)力摧毀癌細(xì)胞的細(xì)胞療法。

CART療法的主流療法利用了癌癥患者自身的T細(xì)胞。具體來說，首先從癌癥患者的血液中分離出一種名為“T細(xì)胞”（圖中藍(lán)色細(xì)胞）的免疫細(xì)胞，在T細(xì)胞中嵌入“嵌合抗原受體”（圖3-4上橙色部分）基因。嵌入成分的T細(xì)胞只對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，具有攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞功能。增加“超強(qiáng)攻擊型”T細(xì)胞的數(shù)量后重新輸入患者體內(nèi)。此時(shí)回到患者體內(nèi)的超攻擊型T細(xì)胞充分發(fā)揮癌細(xì)胞的攻擊作用，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞活性并不斷繁殖，保證長期的高度攻擊能力。

2017年8月末，瑞士諾華公司（Novartis）研發(fā)的“tisagenlecleucel”嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CART療法）首次被美國認(rèn)可。

接受CART療法治療后，大部分患者的病情得到控制。諾華公司以一種危及生命的白血病為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以癌細(xì)胞共通的記號(hào)作為目標(biāo)，使用CART療法進(jìn)行治療，用藥3個(gè)月之后發(fā)現(xiàn)，83%的患者體內(nèi)癌細(xì)胞幾乎全部消失。

此外，惡性淋巴瘤治療方面，Kite制藥（Kite Pharma）風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)已經(jīng)向美國遞交了CART療法的認(rèn)定申請(qǐng)。日本國內(nèi)方面，諾華日本法人公司諾華制藥，與寶日醫(yī)生物技術(shù)及第一三共公司（Daiichi Sankyo Company）共同研發(fā)重度白血病、惡性淋巴瘤方面的CART療法應(yīng)用。與超強(qiáng)攻擊效果相伴生的是CART療法的副作用。應(yīng)用于臨床后，如何快速發(fā)現(xiàn)、應(yīng)對(duì)副作用也成為需要解決的課題。此外，現(xiàn)階段的CART療法全部是“量身定做”，生產(chǎn)和配送成本高昂。相關(guān)方今后不僅要考慮如何降低成本，還應(yīng)該從社會(huì)層面研究醫(yī)療費(fèi)的支付難題。

在可能患癌的部位輕輕一噴，幾分鐘之內(nèi)只有癌細(xì)胞部位會(huì)發(fā)光，這就是“癌癥熒光噴霧”。不久的將來，癌癥熒光噴霧作為輔助內(nèi)鏡檢查和手術(shù)的利器，有可能出現(xiàn)在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)。

為了將這種噴霧應(yīng)用于乳腺癌“術(shù)中快速病理診斷”技術(shù)中，2018年獲得藥品批準(zhǔn)，目前癌癥熒光噴霧的性能評(píng)審工作已經(jīng)全面開展。食道癌的內(nèi)鏡檢查、手術(shù)安全性測(cè)試工作也拉開序幕。

這種噴霧的學(xué)名是“熒光探針”，由東京大學(xué)研究生院藥學(xué)研究科、醫(yī)學(xué)系醫(yī)學(xué)研究科的浦野泰照教授與美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）小林久隆主任研究員共同開發(fā)。試劑與某些蛋白分解酶反應(yīng)后就會(huì)發(fā)出熒光，其主要成分是有機(jī)小分子。

熒光探針是一種結(jié)合了氨基酸和若丹明類熒光分子的試劑，正常狀態(tài)下無色無熒光。試劑遇到癌細(xì)胞表面的蛋白分解酶后，加水分解的熒光分子馬上從氨基酸中游離出來，進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部并發(fā)出熒光。在疑似癌癥的地方只要噴上不到1毫克的噴霧，幾分鐘內(nèi)患癌之處就會(huì)亮起來。

該試劑臨床研究的重要領(lǐng)域就是乳腺癌。為了避免病灶殘留，乳腺癌手術(shù)過程中需要現(xiàn)場(chǎng)制作切片（切除斷面）標(biāo)本，檢測(cè)癌細(xì)胞是否徹底清除，這就是“術(shù)中快速病理診斷”。熒光探針技術(shù)可以迅速做出診斷，是減輕外科、病理醫(yī)生負(fù)擔(dān)的重要手段。

迄今為止，熒光探針技術(shù)在驗(yàn)證中取得了90%以上的準(zhǔn)確率，可以明確識(shí)別乳腺癌。以濟(jì)生會(huì)福岡綜合醫(yī)院（福岡市）為中心，多所機(jī)構(gòu)正在對(duì)乳腺癌進(jìn)行臨床研究，并收集一整年的數(shù)據(jù)。按照要求，向醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）申請(qǐng)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，必須提交相關(guān)數(shù)據(jù)。快的話熒光探針將在2018年度提出藥品準(zhǔn)入申請(qǐng)。

在乳腺癌手術(shù)中，為了保護(hù)乳房形態(tài)完整，很多患者都選擇了部分切除，但是部分切除法也增加了癌癥殘留的風(fēng)險(xiǎn)。為了檢查有無殘留，所以手術(shù)中需要進(jìn)行“術(shù)中迅速病理診斷”，但是不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)都面臨著病理醫(yī)生不足、業(yè)務(wù)量大等問題，很難徹底實(shí)行。

五稜化藥（Goryo Chemical）和浜松光電（Hamamatsu Photonics）公司都加入了研究陣營。東京大學(xué)浦野教授授權(quán)，五稜化藥負(fù)責(zé)制造熒光探針，浜松光電則著手研發(fā)量化測(cè)量熒光強(qiáng)度的裝置。

“體內(nèi)醫(yī)院”是人體自身在必要場(chǎng)合、必要時(shí)間進(jìn)行診斷和治療的技術(shù)。

被稱為“智能納米機(jī)器”的納米分子在體內(nèi)游走，對(duì)癌癥等疾病進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)診斷和治療。納米醫(yī)療項(xiàng)目中心（Innovation Center of Nano Medicine）以“體內(nèi)醫(yī)院”為主要目標(biāo)，該項(xiàng)目已經(jīng)入選日本文部科學(xué)省創(chuàng)新產(chǎn)出項(xiàng)目據(jù)點(diǎn)COINS計(jì)劃，中心主任是片岡一則。

為了實(shí)現(xiàn)智能納米機(jī)器技術(shù)，片岡等人開發(fā)出了靶向攻擊癌癥的藥品釋放系統(tǒng)。利用親水性和疏水性高分子作為組織，用納米膠囊（高分子膠束）包裹藥劑直達(dá)患處進(jìn)行治療。

包裹抗癌藥的高分子膠束開發(fā)凝結(jié)了眾人心血，需要把高分子膠束的直徑設(shè)計(jì)成病毒大小的30納米和100納米，只有這樣才能保證其不會(huì)進(jìn)入正常組織的血管間隙，但能進(jìn)入癌癥組織血管特有的大間距縫隙。只有這樣才能保證對(duì)癌癥的靶向用藥效果。

癌癥組織的PH（氫離子指數(shù)）值低于正常組織，發(fā)生反應(yīng)后，高分子膠束破損，內(nèi)部的抗癌藥被釋放出來。高分子膠束像“特洛伊木馬”一樣進(jìn)入癌癥組織，發(fā)起猛烈進(jìn)攻。不少企業(yè)正在研發(fā)包裹抗癌藥物的高分子膠束技術(shù)，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

包裹抗癌藥物的高分子膠束是實(shí)現(xiàn)智能納米機(jī)器技術(shù)的第一步。第二步，片岡等人正在致力于兼具診斷、治療效果的藥劑研發(fā)。成果之一就是“納米機(jī)器造影劑”，它有利于通過MRI（核磁共振成像）可視化檢查癌癥中惡性、難以治療的部分。包裹了錳造影劑的納米粒子在胃酸的作用下，只對(duì)癌癥特有的環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)，釋放造影劑。

片岡認(rèn)為納米機(jī)器技術(shù)的最終目標(biāo)是收集患者體內(nèi)的所有生物信息，反饋給內(nèi)置于體內(nèi)的芯片，從而完成疾病診斷?？梢哉f這個(gè)設(shè)想與小行星探測(cè)器構(gòu)造相像，也許未來的哪一天，半個(gè)世紀(jì)前科幻電影《神奇的旅程》（Fantastic Voyage）中描繪的世界真的會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

“虛擬腸鏡”利用多層螺旋CT（計(jì)算機(jī)斷層攝影）拍攝大腸，通過計(jì)算機(jī)處理制作大腸的三維圖像，幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)息肉、癌癥病變，也被稱作“CT結(jié)腸鏡”。

虛擬腸鏡使用16排以上的多層CT短時(shí)間內(nèi)精確拍攝大腸的蠕動(dòng)情況，這種技術(shù)已經(jīng)開始在臨床使用。多層CT拍攝的無數(shù)薄片橫斷圖像組合成三維圖像后，幾乎與內(nèi)窺鏡的觀察效果相差無幾，所以這種技術(shù)也被稱為“虛擬內(nèi)窺鏡”。

經(jīng)過臨床觀察研究，虛擬腸鏡技術(shù)在找出病變的靈敏度、特異度方面與內(nèi)窺鏡檢查不分伯仲，不少深度體檢機(jī)構(gòu)也開始引入虛擬腸鏡檢查。大腸褶皺多且形狀彎曲，使用虛擬腸鏡之后，即使是隱藏在褶皺內(nèi)側(cè)的病變也可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)。

CT檢查過程中，少量的放射線輻射是不可避免的，據(jù)日本國立癌癥研究中心介紹，模擬整個(gè)虛擬腸鏡檢查過程后，二體位的輻射量共計(jì)為2-3mSv，是灌腸X射線檢測(cè)輻射量（10-12mSv）的約1/5。

目前的大腸癌檢查中，首先需要對(duì)患者進(jìn)行大便潛血試驗(yàn)，確定為陽性后再進(jìn)行大腸內(nèi)窺鏡檢查?？紤]到服用瀉藥、事先處理過程的復(fù)雜和羞恥心等眾多因素，女性對(duì)內(nèi)窺鏡檢測(cè)往往敬而遠(yuǎn)之。而且實(shí)際檢測(cè)過程中，真正需要檢測(cè)的人群只有三成左右。不僅如此，檢查時(shí)內(nèi)窺鏡從肛門插入再拔出，隱藏在大腸褶皺內(nèi)側(cè)的隱藏病變很難被發(fā)現(xiàn)。

腸道細(xì)菌療法是一種向大腸注入腸道菌群，調(diào)整腸部環(huán)境，治療和預(yù)防疾病的治療方法。有研究報(bào)告表明，腸道菌群中的正常菌群紊亂是腹瀉、便秘、肥胖的主要原因。最近又有研究結(jié)果證明，腸道菌群不僅會(huì)導(dǎo)致潰瘍性大腸炎、過敏性腸炎等疑難疾病，還會(huì)誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、冠狀動(dòng)脈疾病等多種疾病。

腸內(nèi)細(xì)菌的注入分為以下幾種：糞便的腸內(nèi)移植，腸內(nèi)缺少細(xì)菌的膠囊移植、治療腸部菌群疾病的投藥等。

日本國內(nèi)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)就糞便移植療法進(jìn)行臨床試驗(yàn)和研究，研究的對(duì)象是容易感染疑難腸道傳染病、潰瘍性大腸炎的老年住院患者。其中順天堂大學(xué)的研究小組主要對(duì)潰瘍性大腸炎患者進(jìn)行糞便移植和抗菌藥組合治療方法的研究。服用抗菌藥物后，腸內(nèi)菌群的數(shù)量大幅減少，而移植糞便后，腸內(nèi)菌群得到極大改善。

治療過程中，抗菌藥服用完畢后，在當(dāng)日采集的患者糞便中加入200克左右的生理鹽水，制作400毫升左右的溶液，將溶液注入闌尾。移植完成6小時(shí)內(nèi)，用大腸內(nèi)窺鏡檢查確認(rèn)。

迄今為止的臨床研究中，約八成完成治療的患者癥狀明顯改善，研究者對(duì)腸道菌群進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，與無效菌群相比，有效菌群的主要構(gòu)成細(xì)菌——“擬桿菌門”比例大幅增加，說明患者腸內(nèi)的菌群逐漸穩(wěn)定。

順天堂大學(xué)研究小組今后計(jì)劃開展克羅恩病的糞便移植和抗菌藥組合治療方法。克隆病患者的腸道菌群十分紊亂。

“非侵入式血糖持續(xù)檢測(cè)”是一種不采血（非侵入式）而直接測(cè)定血糖變化的檢測(cè)手段。該方法在患者腹部、腕部皮下組織安裝傳感器，通過測(cè)定組織間質(zhì)液的葡萄糖電流轉(zhuǎn)換來模擬血糖數(shù)值的上下變動(dòng)。

2017年1月，患者自己隨時(shí)測(cè)量血糖的“FreeStyle Libre”產(chǎn)品問世，9月納入日本保險(xiǎn)范疇。該產(chǎn)品由美國雅培公司日本分公司負(fù)責(zé)銷售。使用“FreeStyle Libre”可以不采血而直接實(shí)時(shí)測(cè)定14天的血糖數(shù)據(jù)?！癋reeStyle Libre”產(chǎn)品的特征是無需醫(yī)生，患者自己來管理機(jī)器。傳感器裝入人體后，患者只要用閱讀器接觸傳感器，馬上就可以得知當(dāng)時(shí)的血糖數(shù)據(jù)，還可以了解血糖值升降情況。這款產(chǎn)品有利于預(yù)防低血糖，合理控制飲食、控制血糖上升，還可以提醒用戶運(yùn)動(dòng)時(shí)隨機(jī)應(yīng)變，甚至可能改變傳統(tǒng)的糖尿病治療。

在“FreeStyle Libre”上市之前，雅培公司于2016年12月發(fā)售了“FreeStyle Libre Pro”產(chǎn)品。這是一款醫(yī)生專用產(chǎn)品，最長測(cè)量時(shí)間為14天。有專家表示：“監(jiān)測(cè)時(shí)間為兩周的情況下，每周可以對(duì)藥物的服用量和種類進(jìn)行調(diào)整，分析血糖結(jié)果后給患者開出最適合的處方?！边@款產(chǎn)品優(yōu)點(diǎn)良多，既可以持續(xù)記錄患者的血糖變化，又有助于發(fā)現(xiàn)患者夜間低血糖情況。

這兩款產(chǎn)品都采用了電流波動(dòng)極小的設(shè)計(jì)，不需要刺穿手指修正數(shù)值。而以前的產(chǎn)品大多需要刺穿指尖采血，是侵入式的檢測(cè)方法。

“血管內(nèi)造影技術(shù)”主要用于心絞痛等心血管疾病的診斷，可以測(cè)量動(dòng)脈粥樣硬化的量、分布、形狀以及血管內(nèi)膜有無撕裂等。

近年來，“血管內(nèi)窺鏡檢查”發(fā)展尤為迅速，還有利用超聲波實(shí)時(shí)觀察血管斷層圖像的“血管內(nèi)超聲波檢查（IVUS）”技術(shù)。兩種技術(shù)都不需要X射線檢查，所以患者無需擔(dān)心放射線的影響，也便于醫(yī)生觀察。該技術(shù)20世紀(jì)90年代開始用于臨床，技術(shù)革新不斷進(jìn)步。

血管內(nèi)窺鏡檢查的一大技術(shù)革新來源于大?？毓杉瘓F(tuán)（Otsuka Holdings）旗下的JIMRO公司。該公司在2017年5月發(fā)售全新血管內(nèi)窺鏡“angiography IJS 2.2”，新產(chǎn)品采用了3 MOS相機(jī)和LED光源，輸出圖像高清完美。

血管內(nèi)窺鏡的另一種技術(shù)革新就是“dualinfusion”，冠動(dòng)脈自然不用提，就連血液大量流動(dòng)的主動(dòng)脈也是清晰可見。新技術(shù)有利于醫(yī)生觀察主動(dòng)脈的細(xì)微損傷，比如目前為止很難診斷的主動(dòng)脈夾層的前兆等。

而IVUS方面，越過血管病變部位直接插入導(dǎo)管，導(dǎo)管尖端搭載了超聲波收發(fā)裝置，可以緩慢拍攝病變部位圖像。超聲波的頻率從過去的40MHz提高到60MHz，分辨率大幅提高、縮短檢查時(shí)間的新產(chǎn)品也已問世。

高分辨率技術(shù)有助于看清血管內(nèi)壁的粥狀動(dòng)脈硬化分離情況，還可以對(duì)改善動(dòng)脈狹窄的植入支架內(nèi)膜新生情況輕松做出評(píng)價(jià)。檢查時(shí)間短，冠動(dòng)脈插入時(shí)間減少，缺血的風(fēng)險(xiǎn)也極大減輕。

以前診斷心絞痛、心肌梗塞等缺血性心血管疾病時(shí)，必須用造影劑填滿血管內(nèi)腔，利用X射線照射進(jìn)行導(dǎo)管冠動(dòng)脈造影檢查，患者不僅被輻射，還不一定能檢查出粥狀動(dòng)脈硬化的形狀和發(fā)展情況。

使用類似剪刀功能的蛋白質(zhì)（核酸酶）切斷各種生物基因（DNA），基因修復(fù)過程中，通過改變DNA序列來修改細(xì)胞的遺傳因子，或者替換相似的DNA序列，從斷處植入從其他生物中取出的DNA序列，這就是基因編輯技術(shù)。有了基因編輯技術(shù)，人類可以自由改變物種的基因，開發(fā)新食品和藥物，其在生物領(lǐng)域的應(yīng)用也在不斷拓展。

迄今為止，基因編輯技術(shù)歷經(jīng)三代：第一代是“鋅指核糖核酸酶（Zinc-Finger Nucleases，ZFN）”技術(shù)，第二代是“轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)因子核酸酶（Transcription Activator-Like Effector Nucleases，TALEN）”技術(shù)，第三代則是“基因編輯技術(shù)（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR/Cas 9）”技術(shù)。其中CRISPR/Cas 9技術(shù)可以在短時(shí)間內(nèi)完成基因編輯且價(jià)格低廉，很快風(fēng)靡全球。利用CRISPR/Cas 9技術(shù)，人類可以改變植物、魚、線蟲、老鼠、豬、猴子、人等各種物種的基因，技術(shù)的普遍適用性也加快了其普及的腳步。

不少國家利用CRISPR/Cas 9技術(shù)培養(yǎng)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，進(jìn)行重組細(xì)胞等試驗(yàn)。該技術(shù)不僅用于實(shí)際生活中，培育了不少優(yōu)良品種，通過收集物質(zhì)生產(chǎn)的高小細(xì)胞，進(jìn)行基因治療等，還在農(nóng)林水產(chǎn)、化學(xué)、醫(yī)療等領(lǐng)域全面開花。

舉例來說，使用CRISPR/Cas 9技術(shù)可以改變抑制肌肉生長的基因，培育出膘肥體壯、食用部位大增的豬、鯛魚等。另外，去除先天性黑朦（LCA）——一種疑難眼病異?；虻难芯恳苍谶M(jìn)行當(dāng)中。

以前的轉(zhuǎn)基因技術(shù)一般是使用放射線照射多個(gè)個(gè)體，改變個(gè)體的基因特性，選出照射后偶然變異、符合要求的個(gè)體（突變體），提取相似的DNA序列進(jìn)行同源重組，嵌入需要導(dǎo)入的遺傳片段。

諸如培育轉(zhuǎn)基因的基因敲除小鼠情況下，同源重組的費(fèi)用需要300萬—500萬日元，時(shí)間1-2年。隨著CRISPR/Cas 9技術(shù)的登場(chǎng)，費(fèi)用僅僅需要幾千日元，時(shí)間也縮短到一個(gè)月左右。

“新一代小型測(cè)序技術(shù)”是高速讀取遺傳因子、基因組堿基排序的小型裝置。

2015年，英國的牛津納米孔科技（Oxford Nanopore Technologies）公司全球首發(fā)了一款名為MinION的產(chǎn)品。MinION只有手掌大小，與個(gè)人電腦連接使用。公司免費(fèi)提供主機(jī)，用戶只需要購買1千美元1張的一次性傳感器即可。因?yàn)槠鋫€(gè)頭小巧，一改以往的不便，可以在戶外使用。為了在宇宙空間實(shí)現(xiàn)水的再利用，美國國家航空航天局（NASA）引進(jìn)MinION測(cè)定水的污染狀況。

牛津納米孔科技公司2017年年末以后會(huì)發(fā)行更小、更便宜的產(chǎn)品。由于減少了讀取基因組（DNA）、核糖核酸（RNA）的傳感器的數(shù)量，其一次性部分的成本降低了1/3-1/5。放眼全球，不止牛津納米孔科技公司一家擁有新一代小型測(cè)序技術(shù)，日本量子生物系統(tǒng)公司（Quantum Biosystems）也在著手研發(fā)相關(guān)技術(shù)，我們期待未來市場(chǎng)更加活躍。

遺傳因子攜帶生物體各種功能的蛋白質(zhì)信息，生物遺傳信息的總體——基因組中存在著無數(shù)遺傳因子。疑難雜癥的成因、新藥的研發(fā)都離不開對(duì)遺傳因子和基因組的分析。

生物種類不同，基因組的信息總量也不同。人類基因組大約有30億對(duì)堿基，這樣龐大的基因組檢測(cè)不得不依靠高速讀取技術(shù)和“新一代小型測(cè)序技術(shù)”的支持。從眾多基因組片段中讀取堿基信息，聯(lián)網(wǎng)搜索讀取的片段信息就可以得到原生物的基因組排序。

高速、大量分析數(shù)據(jù)的技術(shù)迅速普及，但是引進(jìn)的費(fèi)用需要數(shù)千萬日元到數(shù)億日元不等，過于昂貴。但是為了增加基因片段信息，對(duì)熒光標(biāo)識(shí)進(jìn)行光學(xué)檢測(cè)，大型的裝置又是必不可少的。MinION利用特殊蛋白傳感器，測(cè)定通過單位DNA、RNA時(shí)的電流，進(jìn)而完成基因解析。因?yàn)楹?jiǎn)化了讀取基因的CCD攝像頭和激光技術(shù)，設(shè)備的體積也更加小巧。

“冷凍電鏡”技術(shù)將生物分子等測(cè)量物放在零下200攝氏度左右的超低溫環(huán)境中，利用電子束拍攝圖像，通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析，最終獲得測(cè)量物的微小立體結(jié)構(gòu)。冷凍電鏡英文名稱Cryo-Electron Microscopy中的“cryo”就是超低溫的意思，它自2013年年末迅速獲得各界關(guān)注。

冷凍電鏡的分辨率為1埃米（0.1納米）——接近單個(gè)原子大小，可以對(duì)蛋白質(zhì)等生物分子立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確解析。解開生物分子、感染癥“元兇”的生物分子構(gòu)造后，對(duì)醫(yī)藥品等的開發(fā)大有裨益。如果能解開植物光合作用的分子構(gòu)造，我們甚至可以人工完成光合作用，從太陽光中合成有機(jī)物。

冷凍電鏡技術(shù)的具體使用步驟如下：首先打斷解析對(duì)象——蛋白質(zhì)等生物分子的粒子結(jié)構(gòu)，制作嵌入極限粒子的冰凍樣品。每個(gè)蛋白質(zhì)分子約為10納米大小，冰凍樣品可容納多個(gè)粒子。將樣品放入冷凍冰境進(jìn)行觀察，一個(gè)晚上的時(shí)間，設(shè)備可以自動(dòng)拍攝數(shù)百張的高分辨率電子顯微鏡圖像。單張圖像上拍有數(shù)百個(gè)粒子，那么一晚時(shí)間拍攝的蛋白質(zhì)粒子總數(shù)將超過10萬。從中選出幾萬個(gè)完整良好的數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析，最終可以獲得更詳細(xì)的立體構(gòu)造信息。

如果樣品品質(zhì)良好，電鏡甚至可以觀察到構(gòu)成分子的原子，觀察1周左右可以獲得5埃米分辨率的圖像，一個(gè)月左右就能得到原子模型。

1臺(tái)冷凍電鏡需要1億—2億日元的投資配套，不少研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)、制藥化工企業(yè)已經(jīng)陸續(xù)引進(jìn)。冷凍電鏡行業(yè)較為有名的企業(yè)包括日本的日本電子（JEOL）等。

冷凍電鏡出現(xiàn)之前，科學(xué)家主要通過結(jié)晶體X射線衍射分析法解析生物分子的結(jié)構(gòu)。使用X射線照射結(jié)晶體后，隨著結(jié)晶內(nèi)部密度的不同，X射線會(huì)發(fā)生衍射，利用物理原理解析晶體的立體結(jié)構(gòu)。結(jié)晶越規(guī)則，體積越大，得到的立體結(jié)構(gòu)信息就越詳細(xì)。不過生物分子的高質(zhì)量結(jié)晶很難得到，所以至今還有不少蛋白的立體結(jié)構(gòu)謎團(tuán)尚未解開，業(yè)界也期待不需要結(jié)晶體的冷凍電鏡解析更多蛋白的結(jié)構(gòu)。

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2014年美國新上市了哪些抗癌新藥

一、肺癌
　　2014年共有兩個(gè)新藥被美國FDA批準(zhǔn)上市，其中雷莫蘆單抗注射液是擴(kuò)大臨床適應(yīng)證。
　　色瑞替尼（Ceritini）Ceritini
　　用于晚期轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞性肺癌。
　　1.商品名：Zykadia
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年4月29日
　　公司：美國諾華
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：50%參與者（共163名）腫瘤縮小，并達(dá)到平均保持效果平均7個(gè)月。
　　作用機(jī)制：間變性淋巴瘤酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷促進(jìn)癌性細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)而發(fā)揮作用。
　　適應(yīng)證：克唑替尼治療后，ALK陽性（占此類肺癌的2%~7%）發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌。
　　不良反應(yīng)：常見的是胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、嘔吐和腹部疼痛。還有如肝功能指標(biāo)、胰酶和葡萄糖水平升高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。
　　2.雷莫蘆單抗（Ramucirumab）
　　cyramza-packaging
商品名：Cyramza
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年12月12日
　　公司：美國禮來
　　用于進(jìn)展型發(fā)生轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：使用雷莫蘆單抗加用多西他賽能夠平均延長患者10.5個(gè)月生存時(shí)間，比單用多西他賽多延長1.4個(gè)月。
　　作用機(jī)制：它是一種血管生成抑制劑，通過阻斷腫瘤的血液供應(yīng)而起到抗癌作用。
　　適應(yīng)證：與多西他賽-脫乙酰基紫杉醇合用，治療在使用鉑類化療方案后發(fā)生轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。
　　不良反應(yīng)：最常見的是白細(xì)胞減少、疲乏無力、口腔炎，可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血、血凝和血壓升高，影響傷口愈合。

　　二、胃癌
　　1.雷莫蘆單抗（Ramucirumab）
　　用于晚期胃癌或者食管胃結(jié)合部腺癌。
　　商品名：Cyramza
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年4月21日
　　公司：美國禮來
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：使總生存延長1.4~3.8個(gè)月，達(dá)到5.2個(gè)月（355名試驗(yàn)對(duì)象），同時(shí)延緩患者腫瘤進(jìn)展。與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，與單獨(dú)使用紫杉醇相對(duì)比，能有效延長生存率。
　　作用機(jī)制：血管生成抑制劑，通過阻斷腫瘤的血液供應(yīng)而起到抗癌作用。
　　不良反應(yīng)：常見的是腹瀉和高血壓。
　　適應(yīng)證：手術(shù)無法切除或者用氟嘧啶或順鉑化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌或者食管胃結(jié)合部腺癌。
　　三、卵巢癌
　　1.奧拉帕尼（Olaparib）
　　Lynparza　用于治療brca基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌患者。
　　商品名：Lynparza
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年12月19日
　　公司：阿斯利康
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：34%的受試者（137名試驗(yàn)者）獲得平均7.9個(gè)月的客觀緩解率（ORR），或者是腫瘤部分縮小或完全消失率。
　　作用機(jī)制：多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可阻斷癌癥細(xì)胞修復(fù)受損DNA。
　　適應(yīng)證：奧拉帕尼用于治療brca基因缺陷相關(guān)的后期卵巢癌患者，10%~15%的卵巢癌患者與brca基因有關(guān)。
　　不良反應(yīng)：常見的有惡心、疲勞、嘔吐、腹瀉、味覺障礙等，嚴(yán)重副作用包括骨髓增生異常綜合征、急性骨髓性白血病及肺炎。
　　四、子宮頸癌
　　1.貝伐珠單抗
　　avastin-roche
　　屬于被批準(zhǔn)擴(kuò)大使用新適應(yīng)證，用于侵犯型和后期轉(zhuǎn)移的子宮頸癌。
　　商品名：Avastin
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年8月14日
　　公司：羅氏下屬的基因技術(shù)公司
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：加用傳統(tǒng)化療藥物（452例患者參與）能夠較使用傳統(tǒng)化療藥物延長3.9個(gè)月患者的生存時(shí)間，達(dá)到總16.8個(gè)月生存時(shí)間。
　　作用機(jī)制：通過干擾腫瘤細(xì)胞的供血血管發(fā)揮作用。
　　適應(yīng)證：與傳統(tǒng)化療藥物合用，用于頑固型，復(fù)發(fā)型，晚期的（復(fù)發(fā)的）子宮頸癌。
　　不良反應(yīng)：疲勞、胃口下降、高血炎、高血糖、低血鎂癥、尿路感染、頭痛和體重減輕是常見不良反應(yīng)。另外，胃腸道穿孔和異常胃腸道和引導(dǎo)瘺管也有出現(xiàn)。
　　五、黑色素瘤
　　2014年，美國FDA共批準(zhǔn)3種藥品上市治療黑色素瘤，其中被廣泛看好的PD-1/PD-L1通路抑制劑有派姆單抗和納武單抗兩個(gè)產(chǎn)品接連率先被批準(zhǔn)。這類新型免疫抗癌藥物應(yīng)用于血液惡性腫瘤和其他實(shí)體腫瘤如肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌和頭頸部癌癥的臨床研究在積極開展。尤其在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所預(yù)示的前景讓人鼓舞，估計(jì)將在2015年被批準(zhǔn)。
　　1.曲美替尼與達(dá)拉非尼聯(lián)合
　　商品名：Mekinist Tafinlar
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年1月10日
　　公司：葛蘭素威康
　　治療手術(shù)無法切除和已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤。在2013年的5月，上述兩種藥已經(jīng)單獨(dú)批準(zhǔn)用于以上適應(yīng)證。
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：76%的患者出現(xiàn)癌癥縮小和消失的客觀緩解，此效果平均保持10.5個(gè)月。而單用達(dá)拉非尼只有54%的患者出現(xiàn)客觀緩解，并只維持5.6個(gè)月。
　　作用機(jī)制：曲美替尼與達(dá)拉非尼是通過阻斷促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的同一個(gè)分子通道的不同位點(diǎn)而發(fā)揮抗癌作用。它們特別聯(lián)合治療針對(duì)有BRAF V600E和V600K基因突變的黑色素瘤亞型，BRAF蛋白質(zhì)參與調(diào)控正常細(xì)胞生長，但在50%左右的皮膚黑色素瘤發(fā)生基因變異。
　　適應(yīng)證：手術(shù)無法切除和已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤。
　　不良反應(yīng)：常見有出血、凝血、心衰、繼發(fā)上皮細(xì)胞癌、孕期胎兒畸形和不育等。
　　2.派姆單抗（Pembrolizumab）
　　用于晚期的，手術(shù)無法切除及對(duì)其他治療無反應(yīng)的黑色素瘤。
　　商品名：Keytruda
　　時(shí)間：2014年9月4日
　　公司：默沙東
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：24%的晚期黑色素瘤患者使用該藥能夠使癌癥縮小，效果至少達(dá)到1.4~8.5個(gè)月，并在大多數(shù)有治療反應(yīng)的患者中持續(xù)有效。
　　作用機(jī)制：第一個(gè)被批準(zhǔn)的通過阻斷PD-1通路的抗癌藥物。PD-1通路能夠抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的反應(yīng)，使癌癥細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷。
　　適應(yīng)證：免疫治療劑伊匹單抗（ipilimumab）后續(xù)使用（伊匹單抗適用于有BRAF V600基因變異的黑色素瘤患者）。
　　不良反應(yīng)：常見的有疲勞、咳嗽、惡心、皮膚發(fā)癢、皮疹、胃口差、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉。雖然在試驗(yàn)中不常見，但該藥有可能引發(fā)嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)。
　　3.納武單抗（Nivomumab）
　　用于手術(shù)無法切除和已經(jīng)轉(zhuǎn)移的對(duì)其他治療無反應(yīng)的晚期黑色素瘤。
　　商品名：Opdivo
　　批準(zhǔn)時(shí)間：2014年12月22日
　　公司：百時(shí)美-施貴寶
　　臨床試驗(yàn)藥物效果：能夠使32%的患者出現(xiàn)客觀緩解，這部分獲得緩解的患者中有1/3的治療效果持續(xù)超過6個(gè)月。
　　作用機(jī)制：抑制PD-1蛋白。PD-1通路能夠抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的反應(yīng)，使癌癥細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷。
　　適應(yīng)證：納武單抗適用在免疫治療劑伊匹單抗之后（伊匹單抗適用于BRAF V600基因變異的黑色素瘤患者），及用在伊匹單抗和一個(gè)BRAF抑制劑之后。
　　不良反應(yīng)：常見的是皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染、水腫等。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是重癥免疫介導(dǎo)的毒性，涉及肺臟、結(jié)腸、肝臟、腎臟和激素分泌腺體等健康器官。

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