吉利德ASK1抑制劑Selonsertib一勝兩負(fù)進(jìn)入三期臨床

吉利德科學(xué)公布了其ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）的三個(gè)二期臨床結(jié)果。這個(gè)化合物在肺動(dòng)脈高血壓和糖尿病腎病的二期臨床徹底失敗，但在一個(gè)72人的NASH二期臨床顯示一定療效信號(hào)。18毫克selonsertib與另一個(gè)在研藥物、LOXL2抗體simtuzumab (SIM)聯(lián)用令43%病人改善一檔纖維化指標(biāo)，6毫克selonsertib與SIM聯(lián)用有30%病人改善一檔，而單獨(dú)使用SIM只有20%病人改善一檔。這個(gè)試驗(yàn)因病人較少、使用時(shí)間較短（24周）、沒有安慰劑對(duì)照所以很多人認(rèn)為結(jié)果難以解釋，但吉利德準(zhǔn)備根據(jù)這個(gè)數(shù)據(jù)開始一個(gè)三期臨床。

【藥源解析】

這個(gè)二期試驗(yàn)比較兩個(gè)未上市抗纖維化藥物或比較其組合與其中一個(gè)（SIM），而不是單獨(dú)與安慰劑比較，所以令試驗(yàn)結(jié)果解釋更加復(fù)雜。上面提到的數(shù)據(jù)是兩個(gè)劑量selonsertib與單獨(dú)使用SIM的比較，但是如果比較單獨(dú)使用selonsertib和selonsertib/SIM組合，單獨(dú)使用selonsertib甚至效果好于組合。這是試驗(yàn)噪音還是說SIM起了反作用？SIM是另一個(gè)抗纖維化藥物，已經(jīng)在一個(gè)IPF試驗(yàn)失敗，但NASH的試驗(yàn)還在進(jìn)行。

NASH是個(gè)復(fù)雜的疾病，臨床前模型用一個(gè)藥廠高管的話說“suck”，現(xiàn)在在臨床試驗(yàn)的藥物沒有干凈的療效數(shù)據(jù)。這樣未知領(lǐng)域開發(fā)兩個(gè)未上市藥物組合風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大，如果出現(xiàn)毒性信號(hào)很難確定來自哪個(gè)藥物。當(dāng)然吉利德對(duì)開發(fā)復(fù)方藥物并不陌生，他們成功的HIV、HCV新藥都是復(fù)方藥物。用兩個(gè)新分子藥物組合同時(shí)探索多個(gè)適應(yīng)癥（如今天的NASH、PAH、DKD），而且人數(shù)較少，療效上也容易出現(xiàn)假陽性。既然這個(gè)機(jī)理可能在三個(gè)適應(yīng)癥都有同樣機(jī)會(huì)有效，如果一勝兩負(fù)，而且那一勝也有不少問題，那么似乎再做一個(gè)更嚴(yán)格的二期臨床更合理。

但是新藥研發(fā)不是請(qǐng)客送禮。吉利德科學(xué)現(xiàn)在銷售嚴(yán)重下滑，比去年同時(shí)期下降20%，所以投資者強(qiáng)烈要求管理層抓緊填補(bǔ)產(chǎn)品線。前一陣投行Leerink的分析師Geoffrey Porges因?yàn)榧率召彶粔蚣皶r(shí)果斷而降低其股票評(píng)分，令其市值損失18億美元。NASH是公認(rèn)的下一個(gè)重磅市場(chǎng)，而吉利德雖然最近收購了幾個(gè)NASH資產(chǎn)，但仍落后于Intercept。吉利德靠肝病起家，所以在NASH是志在必得。在這幾重壓力下吉利德冒險(xiǎn)進(jìn)入三期也屬無奈。

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