Nature子刊：癌癥表觀研究需要警惕這個

2016年10月22日訊 瑞士巴塞爾Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)真核生物有一種特殊的途徑，能保護基因組不會出現(xiàn)重排，或者因為重復(fù)DNA導(dǎo)致基因刪除。這與表觀遺傳H3K9me密切相關(guān)，因此這項研究也提出了癌癥表觀治療方法的一種重要新問題：如果是抑制 H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶 ，那么就有可能由于這種酶的缺失，導(dǎo)致染色體的不穩(wěn)定。

和線蟲之類的簡單動物一樣，人類基因組也同樣充滿了許多重復(fù)的序列，這是來自進化過程中由于病毒感染而導(dǎo)致的殘留物。這些重復(fù)DNA通常沉默，但當(dāng)將它們進行轉(zhuǎn)錄的時候，就會生成RNA和DNA的毒性雜交體，這種異常的R-環(huán)（R-loop）會引發(fā)基因組出現(xiàn)插入和刪除，危及基因組的完整性。那在正常情況下，是什么保證它們沉默的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)原來是保守的組蛋白H3上甲基化修飾的功勞，雖然這種修飾在發(fā)育過程中也會沉默基因，但對于線蟲來說并不是組織分化必需的，它的作用在于保護基因組不出現(xiàn)重復(fù)驅(qū)動突變。

組蛋白甲基化基團能給細胞機器發(fā)送信號，判斷一個DNA序列到底能否被轉(zhuǎn)錄。H3K9位置上的組蛋白甲基化包裝的尤為緊密，因此難以將信息送達到轉(zhuǎn)錄機器。當(dāng)序列不能表達時，組蛋白甲基化就會令基因沉默，因此自然，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶HMTs會出現(xiàn)在細胞分化過程中，以及多種癌癥發(fā)生過程中。目前臨床上已經(jīng)利用了一些HMTs抑制劑，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-azacytidine已于2004年被FDA批準(zhǔn)用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療、組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）SAHA也于2006年被FDA批準(zhǔn)用于T細胞淋巴瘤的治療。

Gasser等人希望知道，如果在線蟲這樣復(fù)雜的機體內(nèi)，剔除了組蛋白修飾會導(dǎo)致什么呢？結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶雖然不是發(fā)育必需的，但是卻對維持基因組穩(wěn)定性具有重要作用。

哺乳動物細胞中至少有八種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，因此很難在活體中進行研究，線蟲細胞中就簡單多了，它只有兩種H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，這些修飾后的組蛋白能結(jié)合在重復(fù)DNA，和組織分化基因上。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)重復(fù)性元件中H3K9me的存在非常重要，“當(dāng)H3K9甲基化缺失時，這些區(qū)域就會轉(zhuǎn)錄成為RNA，而這些不正確的轉(zhuǎn)錄往往和插入、缺失以及拷貝數(shù)變化相關(guān)，缺少特殊的HMTs會導(dǎo)致基因組突變率增加”文章第一作者Peter Zeller說。

當(dāng)細胞中復(fù)制機器在進程中被阻斷，就會產(chǎn)生不必要的DNA損傷，這主要是因為DNA復(fù)制聚合酶的碰撞，在這個研究中，DNA和RNA對會形成非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)-- R-環(huán)，導(dǎo)致復(fù)制叉崩潰。

缺失H3K9甲基化基團的線蟲，會出現(xiàn)R-環(huán)的異常富集，“我們認為R-環(huán)會引發(fā)H3K9甲基化基團缺失線蟲的突變，”另外一位第一作者Jan Padeken說。

引申來說，這對于目的是抑制H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶的癌癥表觀療法方法來說，這項研究具有非常重要的意義。“治療的目的不會是引發(fā)健康細胞基因組不穩(wěn)定的藥劑，尤其是當(dāng)H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶缺失會引發(fā)穩(wěn)定狀態(tài)下的插入和刪除，”Gasser說。下一步研究也許就能闡明了這類治療對線蟲的影響。

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