Nature遺傳學(xué)：化療推動癌細(xì)胞耐藥性(癌癥現(xiàn)在可以治好嗎？)

Nature遺傳學(xué)：化療推動癌細(xì)胞耐藥性

2016年10月22日訊 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的一種惡性腫瘤，構(gòu)成膀胱的各種組織均可發(fā)生癌變。膀胱癌在中國的發(fā)病率和死亡率均占泌尿系腫瘤的首位。Nature Genetics雜志發(fā)表的一項研究顯示，化療在殺死絕大多數(shù)膀胱癌細(xì)胞的同時，促使剩余癌細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)演化，由此獲得耐藥性。

尿路上皮癌是膀胱癌的一種，目前還沒有很好的治療方式。在開始化療的幾個月內(nèi)，絕大多數(shù)患者會對治療產(chǎn)生抗性。Weill Cornell醫(yī)學(xué)院和Trento大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，尿路上皮癌細(xì)胞會隨著化療發(fā)生突變，這些突變?yōu)榘┘?xì)胞提供了進(jìn)化優(yōu)勢，使其在化療條件下生存下來。這項研究揭示了膀胱癌抵抗化療的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善這種致命疾病的診斷和治療。

研究人員對32名晚期尿路上皮癌患者進(jìn)行研究。他們在疾病發(fā)展的不同時間點收集腫瘤樣本，并對這些樣本進(jìn)行全外顯子組測序。研究顯示，同一個患者化療前和化療后的癌細(xì)胞有很大的突變差異。而且這種差異在疾病發(fā)展初期就已經(jīng)表現(xiàn)出來。研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)有重要的臨床意義。目前的臨床基因組測序通常是針對還未化療的原發(fā)瘤，無法獲得化療后腫瘤中的遺傳學(xué)改變。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，兩個分子通路（integrin 和L1CAM信號通路）在化療后突變水平特別高。這些通路很可能是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)尿路上皮癌耐藥性的潛在靶標(biāo)。進(jìn)一步研究表明，化療后的尿路上皮癌細(xì)胞存在更多APOBEC蛋白造成的突變。APOBEC主要是造成單鏈DNA突變。研究人員推測，化療藥物引入雙鏈DNA斷裂之后留下來懸空的單鏈，APOBEC可能結(jié)合了這些單鏈DNA，導(dǎo)致化療后腫瘤突變增多。

前不久美國國立衛(wèi)生研究院 NIH的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，將經(jīng)過改造的炭疽毒素和化療藥物結(jié)合起來可以有效對抗惡性腫瘤。這項研究發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。炭疽毒素是炭疽芽孢桿菌的主要毒力蛋白，由保護(hù)性抗原、致死因子和水腫因子組成。研究顯示，這些蛋白經(jīng)過改造可以抑制腫瘤生長。

化療藥物可以有效抑制高級別卵巢癌，但在治療之后癌癥常常會復(fù)發(fā)。加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤中的一群細(xì)胞（CA125陰性細(xì)胞）有很強的DNA修復(fù)能力，能夠抵抗化療誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，最終重新長出腫瘤。

波士頓兒童醫(yī)院和Dana-Farber癌癥研究所（DFCI）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)藥物可以幫助一些對化療產(chǎn)生抵抗的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。他們對人類癌細(xì)胞和小鼠進(jìn)行研究找到了NSCLC的薄弱點。

癌癥現(xiàn)在可以治好嗎？

癌癥之于人類，從來都與死亡或恐懼相連。

越來越多不懈探索的科學(xué)家，在攻克癌癥這一議題上取得了實質(zhì)性進(jìn)展。2017年10月9日，
張康教授及其團(tuán)隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)刊物《自然-材料》上發(fā)表最新科研成果，研究基于大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)分析和深度機器學(xué)習(xí)，開發(fā)出一種高效血檢方法，能以無創(chuàng)
形式快速有效診斷原發(fā)性肝癌。

肝癌是全世界范圍內(nèi)癌癥致死率最高的癌種之一，對其的早期診斷與治療至關(guān)重要。而這一次，戰(zhàn)勝癌變惡疾的人類夢想，有了更清晰的輪廓。

11月5日的騰訊WE大會，請來了肝癌“密碼”破譯者——張康，癌癥研究科學(xué)家、加州大學(xué)圣地亞哥分校人類基因組醫(yī)學(xué)研究所所長。美國加州大學(xué)圣地亞哥分校眼科學(xué)和人類遺傳學(xué)終身正教授，哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院首位來自大陸的醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)雙學(xué)位博士獲得者。

張
康在Nature
等國際頂級期刊上發(fā)表過160多篇重要論文。他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊基于大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)分析和深度機器學(xué)習(xí)，開發(fā)出一種高效血檢方法，能以無創(chuàng)形式快速有效診
斷原發(fā)性肝癌，研究成果于今年10月9日發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)刊物自然出版集團(tuán)旗下子刊《自然-材料》上。

“通過我們的實驗，有時候通過一些
基因的編輯或者其他的方式，我們可以發(fā)現(xiàn)，真的是可以加速或者減慢這個時鐘的，所以我總是希望在我們這一生當(dāng)中，我們?nèi)祟愂强梢曰?50-200年，當(dāng)然
這個可能會導(dǎo)致其他社會的問題，是不是要考慮把一些人送到火星或者月球當(dāng)中。 ” 張康在演講的最后強調(diào)說。

以下為張康11月5日的騰訊WE大會演講全文：

張康

大家下午好，非常榮幸能夠來到這里。

我想在此請大家關(guān)注人的健康，也就是癌癥和老年化的問題。

為什么大家這么害怕癌癥呢？因為死亡率特別高。為什么癌癥的死亡率這么高呢？因為惡性腫瘤，它可以很快轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移之后死亡的風(fēng)險就會大大增加。除此之外，還會導(dǎo)致器官和組織衰減，導(dǎo)致一些惡病質(zhì)，也就是說，把人體的營養(yǎng)給吸走。

癌癥的原因是多方面的，有基因的原因、環(huán)境的原因、污染的原因、飲食的原因。但是，我想跟大家說另外一個重要的原因。癌癥的原因、現(xiàn)狀非常嚴(yán)重，每一天都有1萬個人被準(zhǔn)確診為癌癥，大概每天有8000人因為癌癥而死亡，癌癥治療的成本大概是15萬元，這是平均的水平。

我
們看一下中國排在前面的癌癥情況，癌癥在美國和中國的生存率不一樣，一個原因是早期發(fā)現(xiàn)和治療。比如說，我們講中國比較容易發(fā)生的肝癌，因為肝癌很難早期
確診，只有10%的病人能夠在初期的時候被確診，而且缺少有效的篩查手段，尤其是在早期的時候。所以說，早期確診就非常困難，所以說死亡率就特別高。

很明顯，如果診斷越早，治療的效果就會越好，愈后的效果也會更好，這也是為什么我們非常有必要，來尋找到生物標(biāo)志物，這個標(biāo)志物可以讓我們更加精準(zhǔn)提早診斷。

我向大家介紹一下DNA甲基化治療，這是在人體或者細(xì)胞層面的甲基化，它和癌癥也是有相關(guān)的，DNA的甲基化是我們DNA基因最基本的改變。它是我們基因變異最基本的一些結(jié)果。

基
因甲基化非常重要，當(dāng)一個細(xì)胞成為癌細(xì)胞初期的時候，他必須把癌癥增長所涉及到的細(xì)胞進(jìn)行調(diào)整，也就是說我們細(xì)胞當(dāng)中一些具體的基因會發(fā)生變化，我們看一
下這張圖，上面有一些點，這些點就是已經(jīng)甲基化的基因，也可以看到有一些癌癥可能還沒有轉(zhuǎn)移或者是還沒有侵入到周邊的組織，還有一些已經(jīng)轉(zhuǎn)移的癌癥。你可
以看到這兩種情況之下，DNA甲基化是完全不一樣的，不管是針對不同階段的癌癥還是不同類型的癌癥，我們可以通過這種方法早期確診癌癥。

接下來我向大家介紹一些概念，這是我們所做的研究當(dāng)中涉及到的，這個研究我們找到了甲基化的標(biāo)志物，來使用最少的侵入式的方法來確診癌癥。肺癌、肝癌、直腸癌、乳腺癌。

另
外我們可以看一下哪些癌癥和正常的組織不一樣，看一下癌癥的原因是什么。比如說一個病人他是肝發(fā)生了變異，我們會發(fā)現(xiàn)它到底是什么原因?qū)е碌陌┌Y，當(dāng)然這
樣做還不夠，我們?yōu)榱嗽\斷癌癥，我們必須要進(jìn)行手術(shù)，來獲得組織進(jìn)行診斷。如果說我們只抽一滴血來看一下病人是否有癌癥，那就更好了。

這些有腫瘤細(xì)胞釋放的DNA，釋放到血流當(dāng)中，可以使用這種信息，這樣的話可以讓我們進(jìn)行無創(chuàng)的診斷，而且可以讓我們?nèi)娴牧私獍┌Y組織的情況，這是實時的、動態(tài)的信息。

我會舉一個例子，使用ctDNA的方式來診斷肝癌。這是一個非常大規(guī)模的研究，是第一個使用2000個癌癥病人作為控制組里研究的，通過這個研究我們發(fā)現(xiàn)使用ctDNA，我們可以非常準(zhǔn)確的診斷出癌癥，而相比于常規(guī)的肝硬化或者是其他的肝病進(jìn)行診斷的方法是不一樣的。

除此之外我們還可以看到，如果一個病人在進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)之后腫瘤沒有了，我們可以看一下病人的標(biāo)志物減少了，腫瘤如果又恢復(fù)了，我們可以看到甲基化的標(biāo)志物又恢復(fù)了，這是實時的反應(yīng)和監(jiān)測藥物的療效。

同
時我們還可以判斷這個病人是初期的還是晚期的癌癥，我們也可以和平常的抽血的方法不一樣的效果。如果我們?nèi)ブ袊蛘呤敲绹尼t(yī)院，現(xiàn)在唯一使用的是甲胎蛋
白作為一個標(biāo)志物，但是甲胎蛋白在早期癌癥的時候是非常不敏感的。如果有100個肝癌的病人，其中最多只有60個人能夠通過這種方法被確診，而我們的研究
顯示準(zhǔn)確率在特異性和靈敏性上有99.5%。

除此之外我們還可以使用這種標(biāo)志物來預(yù)測這個病人離開醫(yī)院以后，他的愈后怎么樣，這個病人再繼續(xù)生存5年和10年的幾率是多少。這張圖你可以看一下藍(lán)色的線，就是病人他的生存愈后更高，我們可以針對他做的更好，而紅線的病人我們需要更加積極的對他的癌癥細(xì)胞進(jìn)行治療。

這
個研究反映出，我們可以實時地監(jiān)測和跟蹤腫瘤的負(fù)荷，這個圖也反映出腫瘤的負(fù)荷如果高的時候就意味著我們要盡一切的努力來解決，如果它比較低的話，反映的
是不同的病人，左邊也就是病人治療效果不錯，右邊也就是說病人好像治療效果不是很好，腫瘤又恢復(fù)了。這些都是不同的例子，反映出我們怎么樣使用這個信息，
來針對癌癥的復(fù)發(fā)情況。

這是一個比較，比較不同的篩查診斷的方式。標(biāo)志物的方法可以讓我們看一些在腫瘤還沒有轉(zhuǎn)移之前的情況，我們可以用來監(jiān)測，而且是非侵入性的方法，可以讓我們看一下到底哪種癌是來自于哪個組織細(xì)胞這個非常重要的信息。

還
有很多其他的方法來對癌癥進(jìn)行診斷，我想強調(diào)一下早期的診斷，因為我剛才講過早期的診斷對我們來講是減少癌癥發(fā)病率或者是癌癥治療成本非常重要的因素。這
張PPT顯示DNA的甲基化可以大概的發(fā)現(xiàn)100萬癌癥細(xì)胞，換句話說就是一個像豌豆這么大的腫瘤的組織，如果是用傳統(tǒng)的一些成像的方式是不太好的，如果
你去醫(yī)院做CT等等，這種方法是不能夠或者說它的敏感度不夠。

我們?nèi)绻脗鹘y(tǒng)的方法需要含有500萬到1000萬細(xì)胞的，就是比較大的病灶的樣本，而我們這個辦法是有更好的優(yōu)勢，可以不要有更多的細(xì)胞量就可以做到。

這
張幻燈片非常重要，縱軸是生存率，橫軸是癌癥的階段，你可以看一下在左邊生存率更高，也就是說一期或者是二期的癌癥病人生存率更高，如果再往右移，情況就
比較好，五年生存期的可能性就比較低。你想象一下，我們?nèi)绻{(diào)整癌癥它的診斷，原來是三期、四期才能夠診斷，如果我們一期、二期就能夠診斷，我們就能在很
大程度上改善病人的生存率。

這是非常緊迫的事情，因為在中國當(dāng)一個病人進(jìn)入到醫(yī)院的時候，至少60%的病人都已經(jīng)是晚期癌癥的病人，也就是
三期或者是四期。不光這些病人他們的生存率會非常低，而且治療的選擇，以及治療的成本也是非常高的，治療的選擇比較少。如果能夠早期的診斷，早期治療，好
處就是非常明顯的。

現(xiàn)在我們可以一起來減少一半的腫瘤死亡率，我們只要進(jìn)行早期的診斷治療就可以做到，現(xiàn)在在美國和中國很多公司已經(jīng)做了很
多這樣的工作，只要我們攜手，把我們的技術(shù)綜合在一起，應(yīng)該是能夠?qū)崿F(xiàn)這樣一個目標(biāo)，如果我們進(jìn)行抽血的檢查，比如說去醫(yī)院常規(guī)的年度體驗等等檢查，就可
以進(jìn)行早期的診斷。

還有一點非常重要，一期的癌癥是比較局部性的，所以可以通過手術(shù)去除，就可以治愈，除非你能夠在第一階段采取行動，不然癌癥是不可能痊愈的。

為了實現(xiàn)這樣一個目標(biāo)，我們不僅僅做了肝癌這方面的研究，我們還對很多白血病人做了研究，我們想通過機器學(xué)習(xí)等等，對50萬的我們冰箱里存的樣本進(jìn)行研究，從而建立非常大的數(shù)據(jù)庫，再去研發(fā)一種標(biāo)志物，用這個標(biāo)志物來識別出各種各樣類型的癌癥。

接
下來，我想換一個話題，介紹另外一個話題，這個話題也是和上面相關(guān)的，也就是衰老的問題。我們解決了癌癥的問題之后，接下來就是衰老的問題，因為這是我們
面臨的另外一個問題。你們有沒有想過為什么我們會衰老呢？我們出生的時候，我們其實就注定要死亡，到底是為什么，我們只能越來越老，而不能越來越年輕呢？
我們怎么樣保持青春？

我們有必要進(jìn)行衰老的研究，因為衰老是癌癥、心血管疾病、糖尿病等第一位的風(fēng)險因素，很多病人他們老了之后，65歲以上，92%的人都有一種慢性疾病，除此之外，我們的人口越來越老齡化。有很多標(biāo)志物可以幫助我們來了解一下，我們變老的生物鐘是什么。

另外也有非常多的應(yīng)用，比如說預(yù)測一些疾病，還有診斷疾病。另外還有一些標(biāo)志物，還有免疫方面標(biāo)志物使用。

我想告訴大家一種新的標(biāo)志物，就是DNA甲基化的標(biāo)志物。

大
家再想想，回到之前我講的甲基化，甲基化就像是一個開關(guān)，是我們身體當(dāng)中很多功能的開關(guān)，你想想為什么你的心和肝，手和臂衰老不一樣，都是由基因控制的，
不同的基因在你身體不同的組織里面，而在不同地方的基因是由甲基化來控制的，所以說，可以通過控制甲基化來控制你的組織。

通過我們的研究
（基因組甲基化研究），我們可以看一下，一些比較重要的甲基化的標(biāo)志物，結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，這個甲基化的標(biāo)志物在所有的細(xì)胞組織當(dāng)中都有，不斷存在的，不管是
血液細(xì)胞，還是我們大腦當(dāng)中，不管在什么地方，它都存在，就好像我們的細(xì)胞知道我們變老了，好像是鐘，不斷地嘀嘀嗒嗒的進(jìn)程過程中，讓我們變得越來越老。

有一些人，他們比實際年齡小一點，也有一些人他們比他們實際年齡大一點，這實際上是由生活方式，還有生病的情況控制的。比如說，糖尿病現(xiàn)在是老齡化重要的推動因素，另外還有精神的狀況，比如說壓力。

另
外，在男女之間也有差別，比如說女性往往比男性年輕5歲，另外身體里面的癌癥細(xì)胞總是比周邊的組織年齡更大、更老，這個鐘現(xiàn)在已經(jīng)在10個研究當(dāng)中使用，
樣本是2萬。也就是說，這個鐘在所有人的所有細(xì)胞組織當(dāng)中運行的，當(dāng)然這個鐘和今年諾貝爾獎得主提到的鐘不一樣的，他那個鐘是告訴我們現(xiàn)在是白天還是晚
上，而我們這個甲基化的鐘是推動我們從年輕人慢慢變成老年人。

我之前跟大家說過，有很多因素會影響我們的生物鐘，基因很明顯是一個因素，然后就是飲食、精神壓力、鍛煉，另外人們想知道我們是不是可以通過食用藥物來解決我們老化的問題。

在我們的實驗室我們發(fā)現(xiàn)，我們可以控制我們甲基化的鐘，可以通過動物模型和細(xì)胞培養(yǎng)來進(jìn)行控制，我們可以加快，或者減慢這個時鐘。

比
如說一個90歲的細(xì)胞，加入一些干細(xì)胞，變成一個有功能的干細(xì)胞，就好像是胚胎干細(xì)胞一樣，然后我們?nèi)y量這個時鐘，我們可以把這個時鐘轉(zhuǎn)向零。反過來，
如果你實驗一些比較年輕的細(xì)胞，這些細(xì)胞從那些不到20歲就死亡的人身上提取的，然后你再測量一下甲基化的時鐘，這個時候總是60-200歲，因為這個鐘
是推動我們?nèi)死匣囊粋€原因。

通過我們的實驗，有時候通過一些基因的編輯或者其他的方式，我們可以發(fā)現(xiàn)，真的是可以加速或者減慢這個時鐘的，所以我總是希望在我們這一生當(dāng)中，我們?nèi)祟愂强梢曰?50-200年，當(dāng)然這個可能會導(dǎo)致其他的社會問題，是不是要考慮把一些人送到火星或者月球當(dāng)中。

最
后，我總結(jié)一下，我今天就是想告訴大家，甲基化是人體非常主要的機制，和我們的癌癥、老齡化相關(guān)的機制，我們可以通過甲基化標(biāo)志用于癌癥早期篩查和診斷，
希望這樣可以大大減少癌癥導(dǎo)致的死亡率，這個甲基化的生物鐘在老齡化的過程當(dāng)中也是非常重要的，我們希望可以通過這個來預(yù)測衰老，并且來治療衰老而導(dǎo)致的
問題。

我們的目標(biāo)就是希望大家能夠一起通過使用新的技術(shù)，使用甲基化的標(biāo)志物，來把癌癥導(dǎo)致的死亡率到2027年的時候減少一半，通過進(jìn)行
早治療的做法，另外希望我們的生命延長到150-200年，通過這樣的做法來逆轉(zhuǎn)生物時鐘，我希望借此機會來感謝騰訊，也感謝之前以及現(xiàn)在的實驗室的成
員，還有我的合作伙伴，謝謝大家！

那是不可能的事情。

靶向治療為什么會產(chǎn)生耐藥性?|靶向藥產(chǎn)生耐藥性了怎么辦

靶向治療為什么會產(chǎn)生耐藥性？

晚期癌癥患者在接受靶向治療受益一段時間后，多數(shù)后來都得面對一個耐藥性的問題，靶向治療作為很多晚期癌癥患者最后一絲希望，卻因為耐藥性的問題而再次抱憾。本文主要從靶向治療產(chǎn)生耐藥性的原因以及產(chǎn)生耐藥性后該怎么辦兩個方面來闡釋。

什么是靶向治療？

靶向藥物之所以被稱為“靶向”，是因為它是通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長所必需的特定分子“靶點”來阻止癌細(xì)胞的生長。傳統(tǒng)的化療藥物就像大規(guī)模殺傷性武器，在打擊病變細(xì)胞的同時，也會殺傷正常細(xì)胞。而靶向治療技術(shù)就是利用藥物成為精確制導(dǎo)炸彈，只對病變細(xì)胞或病原體進(jìn)行定向打擊，可減少藥物用量、提高藥效并避免對于正常細(xì)胞的毒副作用。

靶向治療耐藥性如何產(chǎn)生？

通常出現(xiàn)耐藥性的分子靶向藥物，它的原理是通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長，最后由它自滅。各種特定分子靶向藥物，都只是針對一種癌癥細(xì)胞的單蛋白、單分子才起作用，所以說只能阻攔腫瘤細(xì)胞的一條通道而已。在出現(xiàn)耐藥性之前，這一種腫瘤細(xì)胞的通路一直受到抑制，患者的病情也可以得到控制。這也就是為什么很多病人在服用單靶點治療藥物出現(xiàn)耐藥性之前往往療效都非常顯著。

但令人遺憾的是，在這種藥物阻攔腫瘤細(xì)胞生長的通道時，腫瘤細(xì)胞也在不斷地自尋“生路”，選擇其他通路配合自身的生長。久而久之，最終腫瘤細(xì)胞會“另辟蹊徑”，分子靶向藥物會失去作用，那時分子靶向藥物再難以阻攔腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，因而產(chǎn)生了耐藥性。

多靶點靶向治療“美羅凱”與單靶點治療藥物的區(qū)別？

美國克里夫蘭癌癥研究中心在研究靶向治療耐藥性過程中發(fā)現(xiàn)，肺癌的信號傳導(dǎo)實際為多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程，多靶點抑制效果要比單靶點抑制腫瘤細(xì)胞的效果更勝一籌。單靶點藥物只能阻攔腫瘤細(xì)胞的一條通道而已，腫瘤細(xì)胞終究可逃出，甚至激活其他腫瘤基因的突變并快速擴增，最終導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，最終治療失敗。

單靶點治療藥物的耐藥實例，在一定程度上也證實了這種針對單個基因靶向治療策略的局限性。

美國克利夫蘭癌癥研究中心以靶向抗腫瘤高通量藥物篩選平臺為基礎(chǔ)，基于肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及白血病等靶向治療為目標(biāo)，篩選出天然多靶點抗腫瘤天然單體MCBM(即“美羅凱”的主要成分) ，它在抑制EGFR 通路的同時，采用多腫瘤信號作用于細(xì)胞核內(nèi)的不同靶點，同時把EGFRNFkB STAT3等幾種導(dǎo)致腫瘤的信號關(guān)閉，扼斷腫瘤激活基因，從根部阻斷腫瘤細(xì)胞傳導(dǎo)信號，讓原有的癌細(xì)胞的自然凋亡，并預(yù)防癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。美國克里夫蘭癌癥研究中心的研究小組稱：“美羅凱多靶點治療的方式，非常適用那些于對單靶點抑

制劑藥物產(chǎn)生了耐藥性的癌癥患者”。

雙環(huán)鉑的特征

根據(jù)試驗顯示，雙環(huán)鉑具有以下特征：
l雙環(huán)鉑化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、水溶性好，體內(nèi)和體外實驗表明其抗腫瘤活性顯著。
l體外試驗和動物試驗表明雙環(huán)鉑與其他抗癌藥相比療效更顯著，毒性更低
l雙環(huán)鉑的Ⅰ～Ⅲ期臨床已經(jīng)完成，結(jié)果顯示：雙環(huán)鉑的胃腸道副反應(yīng)和骨髓抑制均低于其他鉑類抗癌藥。
l以上結(jié)果顯示，雙環(huán)鉑是新一代的鉑類抗癌化療藥物，與當(dāng)前被普遍用于癌癥化療的與其他鉑類抗癌藥相比較具有明顯的優(yōu)勢。
雙環(huán)鉑耐藥性分子機理的研究
—在臨床實驗過程中，我們觀察到雙環(huán)鉑+紫杉醇的試驗組的耐藥性明顯低于其他鉑類抗癌藥+紫杉醇的對照組。我們已經(jīng)與美國的相關(guān)研究機構(gòu)建立了合作研究的關(guān)系，將對雙環(huán)鉑耐藥性低于其它鉑類化療藥物的分子機理進(jìn)行深入的探討。
—耐藥性是指病原體(細(xì)菌、寄生蟲和癌細(xì)胞等)反復(fù)接觸藥物后,其反應(yīng)性漸減,以致最后能抵抗藥物而不被消滅的現(xiàn)象。臨床上表現(xiàn)為某種藥物治療疾病或改善病人癥狀的效力降低或消失。
—盡管某鉑類藥品已經(jīng)被證實對很多種癌癥都有很好的療效，但是在實踐中以其鉑類藥品為代表的重金屬類化療藥物都面臨著耐藥性的問題。
—耐藥性是腫瘤病人化療過程中最難處理的問題之一。絕大多數(shù)腫瘤病人終止化療的最直接原因就是癌細(xì)胞對所使用的化療藥物產(chǎn)生耐藥性。
—以某鉑類抗癌藥為例，當(dāng)腫瘤細(xì)胞對其產(chǎn)生耐藥性后，為達(dá)到治療效果，必須加大藥物劑量。從而產(chǎn)生嚴(yán)重的多器官毒性反應(yīng)，包括：骨髓抑制，腎損傷，消化道副反應(yīng)等，最終導(dǎo)致化療被迫終止。
—耐藥性分為兩種：由于劑量不足、長期應(yīng)用，使癌細(xì)胞對環(huán)境藥物適應(yīng)而獲得的耐藥性稱獲得性耐藥。癌細(xì)胞對某類化療藥物具有的天然耐藥性成為固有耐藥。
—癌細(xì)胞對鉑類化療藥物的耐藥性機理非常復(fù)雜，目前還沒有完全研究清楚。
總結(jié)雙環(huán)鉑具有以下優(yōu)勢：
1.高效：起效快，雙環(huán)鉑以三肽作載體，6分鐘即可進(jìn)入癌細(xì)胞與DNA靶點作用。
2.毒性低：由于雙環(huán)鉑毒性低，可大劑量給藥，超過其他鉑類抗癌藥幾十倍。高濃度的雙環(huán)鉑可以更有效的殺滅癌細(xì)胞。
3.耐藥性優(yōu)勢：其他鉑類抗癌藥在臨床應(yīng)用中都會出現(xiàn)不同程度的耐藥性。與之相比，雙環(huán)鉑在長時間、大劑量使用后仍然可以保持較高的有效率。
4.廣譜性和專一性的統(tǒng)一：與其他鉑類抗癌藥相比較，雙環(huán)鉑在臨床實踐過程中具有相似的廣譜抗癌特性；對某些癌癥，例如前列腺癌等，雙環(huán)鉑的療效有明顯優(yōu)勢。
5.能通過血腦屏障：現(xiàn)大部分抗癌藥不能通過血腦屏障徹底殺滅癌細(xì)胞，我們的動物試驗表明，雙環(huán)鉑可以通過血腦屏障，且顱內(nèi)藥物峰值濃度高。臨床上已有治愈原發(fā)腦癌和肺癌腦轉(zhuǎn)移的病例。

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