基因融合可導(dǎo)致兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

每年，德國約60名兒童和青少年被診斷患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是一種非常具侵略性的腦癌，目前大多仍然是不可治愈的?，F(xiàn)在，來自馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所和德國癌癥研究中心的科學(xué)家進(jìn)行了基因組和兒科膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的編碼信使分子的全面序列分析，以確定涉及腫瘤發(fā)展的分子改變。研究人員發(fā)現(xiàn)在10％的患者中發(fā)生了復(fù)發(fā)性的致癌性改變，這被認(rèn)為是臨床可操作的靶標(biāo)，可能為這種罕見的癌癥類型提供新的治療選擇。

成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最危險(xiǎn)和侵襲性類型的腦癌之一。雖然它主要發(fā)生在成年人當(dāng)中，但每年約60名兒童和青少年在德國被診斷為這種形式的癌癥。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在兒童中仍然是不可治愈的，已建立的放射治療和化療治療通常僅實(shí)現(xiàn)疾病進(jìn)展的輕微延遲。

在十分之一的患者中，MET與其他DNA片段融合。

在下一代基于測序的兒科膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的綜合分子分析中，位于柏林的馬克斯普朗克分子遺傳研究所的Marie-Laure Yaspo團(tuán)隊(duì)和來自海德堡德國癌癥研究中心的同事，由大衛(wèi)·瓊斯協(xié)調(diào)，專注于調(diào)查在42例兒科膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的DNA和基因表達(dá)譜（所謂的“轉(zhuǎn)錄組”）。 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)癌癥相關(guān)的突變以及基因融合。在約10％的年輕患者中，他們發(fā)現(xiàn)了基因缺陷，其中已知的稱為MET的癌基因與其他DNA區(qū)段融合，導(dǎo)致其致癌活化。MET在細(xì)胞膜中作為響應(yīng)生長因子信號(hào)并控制細(xì)胞生長的受體蛋白。許多包括MET的受體蛋白可以用臨床批準(zhǔn)的藥物靶向和抑制。

MET在細(xì)胞中過表達(dá)時(shí)已顯示促進(jìn)癌癥生長。這項(xiàng)研究的第一作者之一Hans-J?rgWarnatz說：“在這里，我們能夠在幾個(gè)患者中鑒定MET融合，因此我們希望它可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的個(gè)性化治療的新靶標(biāo)”。 馬克斯普朗克團(tuán)隊(duì)的Warnatz，分析了腫瘤中的基因活性，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的MET基因融合。MET是生長促進(jìn)基因，其活性通?？刂品浅?yán)格。MET與基因組的其他部分的融合超越了這些控制機(jī)制，導(dǎo)致異常的細(xì)胞生長和癌癥。

用MET抑制劑治療

在聯(lián)合項(xiàng)目中，Stefan Pfister和Peter Lichter在德國海德堡癌癥研究中心進(jìn)行臨床前研究的團(tuán)隊(duì)能夠證明MET融合對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的貢獻(xiàn)。他們將MET融合基因轉(zhuǎn)移到小鼠的腦細(xì)胞中，其概述了與人類患者中完全相同類型的腦癌。用MET抑制劑（已經(jīng)在其他癌癥類型中批準(zhǔn)的藥物）治療小鼠，顯著減慢癌癥生長。然而，需要進(jìn)一步的研究，因?yàn)榱硗獾耐蛔円才cMET融合配合以觸發(fā)腦腫瘤。此外，對(duì)MET抑制劑的抗性是已知的臨床問題，其需要在翻譯設(shè)置中考慮。

柏林集團(tuán)負(fù)責(zé)人Marie-Laure Yaspo進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，在兒科膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中檢測到的MET融合物的高比率強(qiáng)調(diào)了在癌癥中進(jìn)行廣泛的分子分析的相關(guān)性，例如，我們在廣泛的癌癥類型中發(fā)現(xiàn)新的癌癥基因融合物，其中許多是可靶向的。單個(gè)腫瘤的深度分子分析，不僅檢測轉(zhuǎn)錄組中的突變，而且檢測每個(gè)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，我們知道越多，就越有可能利用這些信息來進(jìn)行個(gè)性化治療。

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