科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人工合成時(shí)鐘與基因天然回路的奧妙(果蠅的研究進(jìn)展)

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人工合成時(shí)鐘與基因天然回路的奧妙

2016年10月21日訊 在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)和英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員成功地改善一種被稱作壓縮振蕩子（repressilator）的人工合成時(shí)鐘的準(zhǔn)確性。他們描述了他們采取的步驟來(lái)降低這種生物系統(tǒng)中的噪聲數(shù)量和它如何好地發(fā)揮作用。

相關(guān)研究結(jié)果于2016年10月12日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Synchronous long-term oscillations in a synthetic gene circuit”。針對(duì)這項(xiàng)研究，來(lái)自美國(guó)加州理工學(xué)院的Xiaojing Gao和Michael Elowitz發(fā)表一篇“新聞與評(píng)論”類型的論文，論文標(biāo)題為“Synthetic biology： Precision timing in a cell”，并且解釋了他們的研究結(jié)果如何可能改善對(duì)天然基因回路的理解。

科學(xué)家們已注意到一些活細(xì)胞-比如作為生物鐘一部分的那些細(xì)胞---在追蹤時(shí)間上表現(xiàn)出的高精度，并且試圖復(fù)制這種過(guò)程。16年前，Michael Elowitz和Stanislas Leibler開發(fā)出如今被稱作壓縮振蕩子---一種人工合成的振蕩性基因回路---的東西。他們的結(jié)果已表明在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和構(gòu)建基因回路是可行的。所構(gòu)建出的基因回路能夠發(fā)揮功能，但是噪聲較大，因而并不比天然的細(xì)胞時(shí)鐘那么準(zhǔn)確。在這項(xiàng)新的研究中，研究人員對(duì)這種壓縮振蕩子的幾個(gè)設(shè)計(jì)步驟進(jìn)行改善，每次改善都極大地降低噪聲數(shù)量，而且通過(guò)這樣做，增加它的精準(zhǔn)度。

這種壓縮振蕩子是利用結(jié)合到位于靶向抑制的一個(gè)基因附近的DNA序列上的阻遏蛋白而被制造出來(lái)的。三種阻遏蛋白被制造出，當(dāng)一種阻遏蛋白表達(dá)增加時(shí)，它導(dǎo)致第二種阻遏蛋白表達(dá)下降，接著這會(huì)導(dǎo)致第三種阻遏蛋白表達(dá)增加，如此一來(lái)，產(chǎn)生表達(dá)振蕩---這些行為受到報(bào)告分子的監(jiān)控。

不幸的是，每種振蕩會(huì)受到被視為噪聲的隨機(jī)波動(dòng)的干擾。為了降低這種噪聲，研究人員將這些報(bào)告分子整合到這種壓縮振蕩子中，對(duì)這些阻遏蛋白進(jìn)行改造，使得它們?cè)馐芙到猓员憬档椭圃斐龅淖瓒舻鞍拙幋a基因的拷貝數(shù)量，同時(shí)增加這三種阻遏蛋白中的一種與DNA序列之間的結(jié)合閾值。

在對(duì)這些改進(jìn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)他們將振蕩周期長(zhǎng)度的標(biāo)準(zhǔn)差從35%降低到僅僅14%，Gao和Elowitz將14%描述為高精度---足夠好而允許大量細(xì)胞保持同步。

果蠅的研究進(jìn)展

摩爾根在遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)中主要是以果蠅為實(shí)驗(yàn)材料，他的重要發(fā)現(xiàn)都是從果蠅身上取得的。有人說(shuō)：上帝為了摩爾根才創(chuàng)造了果蠅。果蠅是小型蠅類動(dòng)物，體長(zhǎng)只有幾個(gè)毫米。它喜歡在腐爛水果上飛舞，所以人稱果蠅。實(shí)際上它喜歡的是腐爛水果發(fā)酵產(chǎn)生出的酒，所以酒發(fā)酵池前也會(huì)招引來(lái)很多果蠅，古希臘人稱果蠅為“嗜酒者”。
摩爾根的實(shí)驗(yàn)室起初是用果蠅研究后天獲得性狀能否遺傳的問(wèn)題。他把果蠅在黑暗環(huán)境中連續(xù)培養(yǎng)很多代，按照拉馬克的用進(jìn)廢退、后天獲得性狀可以遺傳的理論，其視力應(yīng)該逐漸退化。但是結(jié)果不是這樣，摩爾根認(rèn)為這個(gè)實(shí)驗(yàn)白費(fèi)功夫了。
摩爾根用果蠅做出了重要的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，是從一只白眼果蠅開始的，他由這只白眼果蠅發(fā)現(xiàn)了伴性遺傳。野生的果蠅眼睛都是紅色，但是在1910年時(shí)摩爾根的夫人發(fā)現(xiàn)了一只白眼雄果蠅。按照基因?qū)W說(shuō)，這是發(fā)生了基因突變。用這只白眼雄蠅與普通的紅眼雌蠅交配，子一代的果蠅都是紅眼。按孟德爾學(xué)說(shuō)解釋，紅眼是顯性性狀，白眼是隱性性狀。子一代的果蠅交配產(chǎn)生出了子二代，結(jié)果雌果蠅全是紅眼，雄果蠅一半是紅眼、一半是白眼。如果不論雌雄，紅眼果蠅與白眼果蠅的比例是3：1，符合孟德爾定律?？墒菫槭裁窗籽鄱汲霈F(xiàn)在雄果蠅身上呢？
摩爾根也做了回交試驗(yàn)，讓子一代的紅眼雌蠅與最初發(fā)現(xiàn)的那只白眼雄蠅交配，結(jié)果生出的果蠅無(wú)論雌雄都是紅眼白眼各占一半，這也符合孟德爾定律。
摩爾根根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了深入思考，他提出了一種假設(shè)：決定果蠅眼睛顏色的基因存在于性染色體中的X染色體上雄果蠅的一對(duì)性染色體由X染色體和Y染色體組成，Y染色體很小，其上基因很少，所以只要其x染色體上有白眼基因，白眼性狀就表現(xiàn)出來(lái)。雌果蠅的性染色體是一對(duì)x染色體，因?yàn)榘籽凼请[性性狀，只有其一對(duì)X染色體上都有白眼基因才會(huì)表現(xiàn)為白眼性狀。根據(jù)這種假設(shè)，就可以圓滿解釋上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
白眼基因存在于性染色體上，它的遺傳規(guī)律與性別有關(guān)，這就叫：“伴性遺傳”。
人色盲的遺傳、血友病的遺傳，也是伴性遺傳。色盲患者多是男性，女性很少，男性色盲患者的子女一般不色盲，可是其外孫中又出現(xiàn)色盲。對(duì)這種現(xiàn)象人們過(guò)去一直迷惑不解，伴性遺傳概念的提出使人明白了其中的奧妙。 各種生物染色體的數(shù)量是不多的，例如果蠅是4對(duì)染色體，豌豆是7對(duì)，玉米是10對(duì)，人也只有23對(duì)。但是，每種生物基因的數(shù)量要比其染色體數(shù)量多得多。既然基因是存在于染色體上，那么每條染色體上肯定不只有一個(gè)基因，而是有許多個(gè)。好多人都從理論上做出了這種推測(cè)，但是拿不出實(shí)驗(yàn)證據(jù)，他們根本無(wú)法確定某種生物的哪個(gè)基因是存在于它的哪一條染色體上。自然科學(xué)講究實(shí)證，沒有證據(jù)時(shí)理論是不能得到承認(rèn)的，至多算是一種合理的假設(shè)。 第一個(gè)拿出這種證據(jù)的是摩爾根，證據(jù)來(lái)自對(duì)果蠅的研究。
在證明白眼突變基因是存在于果蠅的x染色體上之后，摩爾根又發(fā)現(xiàn)了殘翅突變、朱色眼突變、黃身突變等。
孟德爾定律說(shuō)，在形成配子時(shí)成對(duì)的基因互相分離，自由組合。根據(jù)細(xì)胞學(xué)研究結(jié)果，形成配子時(shí)是成對(duì)的染色體互相分離，自由組合，所以，只有不在同一染色體上的基因才可以自由組合，而位于同一染色體上的基因則會(huì)連在一起遺傳，這就是基因連鎖。這種認(rèn)識(shí)也是先從理論上推測(cè)出來(lái)，然后實(shí)驗(yàn)證實(shí)。
通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇交配對(duì)象，摩爾根得到了一條染色體上同時(shí)具有兩種突變的果蠅，如黑身殘翅果蠅。他讓這種果蠅與普通的野生果蠅或具有不同遺傳突變的果蠅交配，果然發(fā)現(xiàn)了基因連鎖。例如白眼黃身果蠅與野生的紅眼灰身果蠅交配，后代中白眼黃身者或紅眼灰身者占99%，而沒有表現(xiàn)為連鎖遺傳的即白身灰身者或紅眼黃身者，只占1%。
然而連鎖并不是百分之百，而且不同基因之間的連鎖程度有高有低。摩爾根因此提出，不同染色體之間在形成配子時(shí)會(huì)發(fā)生基因交換，這是由于染色體之間可能發(fā)生物質(zhì)交換而引起的。 摩爾根又進(jìn)一步想到，同一條染色體上的兩個(gè)基因，相距越遠(yuǎn)則發(fā)生交換的可能性越大，因此，根據(jù)交換率的高低可以判斷出基因之間的相對(duì)位置。綜合大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果、摩爾根繪出了果蠅4對(duì)染色體的基因圖：把每條染色體上的所有基因排成一條直線，交換率越小的擺的位置愈近。在根本無(wú)法直接看到基因的情況下，摩爾根竟然繪出了這樣的基因圖，人們不得不佩服他的實(shí)驗(yàn)工作和邏輯推理都非常嚴(yán)密。 早在1978年，科學(xué)家用果蠅篩選突變，試圖找出控制果蠅胚胎分節(jié)的基因，他們發(fā)現(xiàn)有個(gè)基因缺失后，果蠅胚胎就長(zhǎng)滿小突起，跟刺猬似的，于是把這個(gè)基因命名為“hedgehog（刺猬）”。后來(lái)人們繼續(xù)用哺乳動(dòng)物研究刺猬基因，先后發(fā)現(xiàn)了“desert hedgehog（沙漠刺猬） ”和“Indian hedgehog（印度刺猬）”，如果說(shuō)以刺猬物種命名還算規(guī)矩，第三個(gè)相關(guān)基因“sonic hedgehog（刺猬索尼克）”的出現(xiàn)就真在界內(nèi)掀起了追捧熱潮，刨除重要的功能不說(shuō)，直到現(xiàn)在，這個(gè)基因的命名還為科學(xué)家津津樂(lè)道。
果蠅小眼的8個(gè)細(xì)胞中，7號(hào)專門感受紫外光。而sevenless（無(wú)七）基因就掌管了7號(hào)視錐細(xì)胞的有無(wú)，缺失的果蠅就不喜歡紫外光了?？茖W(xué)家接著發(fā)現(xiàn)了“無(wú)七”的配體，叫她bride-of-sevenless（無(wú)七的新娘），簡(jiǎn)寫B(tài)oss（老板），顯然科學(xué)家都知道夫妻倆該誰(shuí)當(dāng)家。再后來(lái)又發(fā)現(xiàn)了無(wú)七下游的son of sevenless（無(wú)七的兒子）和daughter of sevenless（無(wú)七的女兒）。相關(guān)基因越來(lái)越多，一大家子其樂(lè)融融（無(wú)七的兒子表示抗議，因?yàn)樗暮?jiǎn)寫是sos）。
在研究動(dòng)物生物節(jié)律上，果蠅的羽化和運(yùn)動(dòng)量有晝夜節(jié)律，果蠅在清晨和傍晚比較好動(dòng)。如此這般一通突變，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一系列基因的破壞都能搞得果蠅生物鐘紊亂。比如，在果蠅中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)調(diào)控生物節(jié)律的基因是period（時(shí)期），另一個(gè)基因缺失后的表現(xiàn)與period類似，就叫“timeless（沒時(shí)間觀念）”。之后，cycle(循環(huán))和clock（時(shí)鐘）浮出水面。最后，他們又找到shaggy（蓬頭垢面）突變體，Shaggy過(guò)量表達(dá)，果蠅的生物鐘就給調(diào)成20小時(shí)一天了——連臉也沒空洗了。
類似例子還有很多。比如shaker（抖腿者）基因影響果蠅運(yùn)動(dòng)行為，這個(gè)基因突變后，乙醚麻醉下的果蠅的小細(xì)腿兒就不斷顫抖，原來(lái)，這個(gè)基因掌管細(xì)胞的鉀離子通道，而這個(gè)通道和神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)密切相關(guān)。巧的是，最近學(xué)界又發(fā)現(xiàn)，shaker和睡眠多少也有關(guān)系，突變果蠅睡得很少，被叫做minisleep（睡得少）。另外，果蠅的頭那么小，你可能不相信它們能“學(xué)習(xí)”，但科學(xué)家還真做過(guò)果蠅學(xué)習(xí)的實(shí)驗(yàn)，他們使果蠅聞到氣味A時(shí)遭電擊，聞到氣味B時(shí)不遭電擊，之后讓果蠅在AB之間選擇，學(xué)習(xí)能力正常的果蠅通常會(huì)選擇氣味B，不正常的果蠅多種多樣，但其中一種就是學(xué)習(xí)記憶力差，叫做dunce（笨蛋學(xué)生）突變。
果蠅基因命名者中不乏電影、藝術(shù)愛好者。前者給出過(guò)Klingon（克林貢語(yǔ)）這樣的名字，因?yàn)榛虬l(fā)現(xiàn)者特別熱衷于《星際迷航》；后者有一次從顯微鏡看果蠅突變體的翅膀，這些突變體翅膀上的毛不像野生果蠅那樣整齊，而是像梵高的星月夜一樣打著旋兒地排列，把這個(gè)突變叫做van gogh。
1963年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些雄性果蠅特別喜歡搞其他雄性，他們管相關(guān)基因叫fruity（因?yàn)樗麄冇X得同性戀的色情行為很搞笑），后來(lái)敵不過(guò)群眾紛紛抗議，才改成了悲情的fruitless（無(wú)果的愛戀）如此可見，基因命名技巧多，且眾口難調(diào)。 2014年9月2日，俄羅斯科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題研究所發(fā)言人透露，攜帶壁虎、果蠅、蠶卵、蘑菇和高等植物種子的“光子-M”四號(hào)生物衛(wèi)星于9月1日在奧倫堡著陸。其中五只壁虎全部“殉職”，果蠅卻存活下來(lái)。
“光子-M4”生物衛(wèi)星于7月19日從拜科努爾航天發(fā)射場(chǎng)升空，進(jìn)入地球軌道。當(dāng)時(shí)與衛(wèi)星失去聯(lián)系，衛(wèi)星一直不接受地面發(fā)的指令。7月26日才得以恢復(fù)聯(lián)系。
“光子-M4”的生物使命包含8個(gè)實(shí)驗(yàn)，生物衛(wèi)星攜帶的最大動(dòng)物是5只長(zhǎng)約10厘米的壁虎。壁虎實(shí)驗(yàn)希望它們繁殖后代。盡管衛(wèi)星沒能進(jìn)入預(yù)定的軌道，但根據(jù)制定的計(jì)劃，衛(wèi)星自動(dòng)啟動(dòng)了實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。

下列敘述，其中正確的是（　?。傥覈?guó)科學(xué)家在世界上第一次人工合成結(jié)晶牛胰島索；②最早發(fā)現(xiàn)電子的是英

①1965年，中國(guó)科學(xué)家在世界上第一次用人工方法合成了結(jié)晶牛胰島素，故①正確；
②1897年，英國(guó)科學(xué)家湯姆生發(fā)現(xiàn)了電子，故②錯(cuò)誤；
③侯德榜發(fā)明了聯(lián)合制堿法，亦稱侯氏制堿法，故③正確；
④首先制得氧氣的是瑞典化學(xué)家舍勒，故④錯(cuò)誤；
⑤1828年，德國(guó)化學(xué)家維勒沖破了生命力學(xué)術(shù)的束縛，在實(shí)驗(yàn)室里將無(wú)機(jī)物氰酸銨（NH4CNO）溶液蒸發(fā)，得到了有機(jī)物尿素[CO（NH2）2]，故⑤錯(cuò)誤，
故正確的是：①和③，
故選B．

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