Nature：揭示白血病細胞抵抗治療新機制(世界上看白血病最好的國家)

Nature：揭示白血病細胞抵抗治療新機制

2016年10月20日訊 一項新的研究揭示出白血病細胞如何能夠在癌癥治療中存活下來，這提示著人們有可能阻止它們進一步發(fā)展。

白血病是血癌，而且具有比較高的癌癥死亡率。這部分上是因為存在較高的復(fù)發(fā)率，這是因為一些白血病細胞在初始治療時能夠存活下來。這些存活的細胞經(jīng)常抵抗癌癥治療，從而允許血癌擴散和變得致命性。

這些抵抗治療的白血病細胞如何在初始化療時存活下來仍未得到充分了解。一種流行的理論是它們潛藏在骨髓內(nèi)的特定微環(huán)境中，其中骨髓容納著造血干細胞，即能夠分化為所有其他血細胞的干細胞。

然而，這項在小鼠體內(nèi)開展的并且在人樣品中得到驗證的新研究揭示出某些白血病細胞并不潛藏在其中。這項研究是由來自英國帝國理工學(xué)院、弗朗西斯-克里克研究所和澳大利亞墨爾本大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的。相關(guān)研究結(jié)果于2016年10月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“T-cell acute leukaemia exhibits dynamic interactions with bone marrow microenvironments”。

相反，令研究人員吃驚的是，這些白血病細胞在治療前和治療后分布在整個小鼠骨髓中，而且它們快速地四處遷移。

研究人員觀察到這些存活下來的白血病細胞在治療后要比治療前更快地遷移。他們提出這種遷移行為本身就可能有助這些細胞存活，而且可能是通過與一系列我們自己的細胞之間的短暫的相互作用來實現(xiàn)的。

論文共同通信作者、帝國理工學(xué)院生命科學(xué)系研究員Cristina Lo Celso博士說，“我們期待這些在治療中存活下來的白血病細胞位于特定的微環(huán)境中，但是實際上，它們在整個骨髓中非常活躍。我們?nèi)缃裰腊邢蚬撬柚刑囟ㄎh(huán)境來治療抵抗治療的白血病是沒有效果的?！?/p>

“鑒于我們知道這些白血病細胞并不潛藏，我們能夠研究它們的遷移如何和為何幫助它們存活。最終，我們想要發(fā)現(xiàn)我們是否能夠阻止這種遷移和這是否可能殺死這些抵抗治療的細胞?！?/p>

“這項研究仍然處于它的初期階段，但是我們認為我們已獲得有價值的認識從而為開發(fā)新的更加有效的白血病療法開辟新的途徑?！?/p>

這項針對白血病細胞行為的研究也揭示出它們主動地攻擊骨髓細胞，其中已知骨髓細胞支持健康的血液產(chǎn)生。研究人員認為這種認識可能有助人們開發(fā)保護白血病患者體內(nèi)健康血細胞產(chǎn)生的療法。

論文共同作者、帝國理工學(xué)院生命科學(xué)系研究員Delfim Duarte博士說，“我們的研究支持一種觀點：至少在這種白血病中，新療法應(yīng)當(dāng)靶向這些白血病細胞本身而不是周圍正常的細胞以便更好地根除這種疾病?！?/p>

論文共同通信作者Edwin Hawkins博士補充道，“我們的研究也提示著保護骨髓基質(zhì)細胞免受白血病細胞攻擊能夠在支持健康的血細胞產(chǎn)生中具有廣泛的影響。維持血細胞水平會阻止貧血、感染和流血?！?/p>

為了在細胞水平上研究白血病工作機制，研究人員利用一種被稱作活體鏡檢法（intravital microscopy）的技術(shù)對活的動物進行高分辨率的快速成像。他們使用患有一種特定的致命性的被稱作T細胞急性白血?。═ cell acute leukaemia）的白血病的小鼠作為研究對象，并且追蹤了治療前和治療后患病細胞的遷移。

最后，研究人員能夠證實這些發(fā)現(xiàn)在人樣品中也是正確的。

世界上看白血病最好的國家

世界上看白血病最好的國家是日本。白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官。

一些化學(xué)物質(zhì)有致白血病的作用，接觸苯及其衍生物的人群白血病發(fā)生率高于一般人群，亦有亞硝胺類物質(zhì)、保泰松及其衍生物、氯霉素等誘發(fā)白血病的報道。

某些抗腫瘤細胞毒藥物，如氮芥、環(huán)磷酰胺、甲基芐肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。

白血病的種類

根據(jù)白血病的分化程度、自然病程的長短可分為急、慢性白血病，急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發(fā)展迅速，病程數(shù)月。

慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發(fā)展緩慢，病程數(shù)年，按病變細胞系列分類，包括髓系的粒、單、紅、巨核系和淋巴系的T和B細胞系。

臨床上常將白血病分為淋巴細胞白血病、髓細胞白血病、混合細胞白血病等。

急性淋巴細胞白血病的治療方法有哪些？

(一)治療
ALL與AML治療原則相同，也分為誘導(dǎo)緩解和緩解后治療兩個階段，同時更強調(diào)CNS-L的防治。ALL是一種具有多種亞型的異質(zhì)性疾病，應(yīng)根據(jù)不同亞型給予不同治療。通常，兒童ALL病人被分為低危、標(biāo)危和高危組，成人病人具有或標(biāo)?；蚋呶Ｌ卣?，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治療方案。許多醫(yī)學(xué)中心認為嬰兒ALL是特殊亞型，與兒童治療不同。
1.誘導(dǎo)緩解與AML一樣，ALL患者治療的首要目的也是誘導(dǎo)完全緩解(CR)，恢復(fù)正常造血?！胺肿訉W(xué)”或“免疫學(xué)”緩解的概念(白血病細胞少于1/萬)正在替代傳統(tǒng)的僅僅依靠原始細胞形態(tài)學(xué)標(biāo)準的緩解概念。長春新堿(VCR)、糖皮質(zhì)激素，門冬酰胺酶(左旋門冬酰胺酶，L-ASP)和一種蒽環(huán)類藥物在目前大多數(shù)研究中是誘導(dǎo)緩解的基本治療。隨著化療以及支持治療的改進，兒童AALL的CR率可達97%～99%，成人達70%～90%。兒童ALL中，VP方案(每周1次長春新堿及每天1次潑尼松(強的松))CR率可達80%～90%。當(dāng)加入門冬酰胺酶和一種蒽環(huán)類藥物，CR率可達95%，并且更有意義的是長期生存有明顯改善。VP方案成人CR率為36%～67%，一般緩解時間僅有3～7月。與某些兒童ALL亞型不同，成人ALL需要加入一種蒽環(huán)類藥物，CR率可增加到70%～85%，并且沒有增加毒性，平均緩解時間延長。L-ASP在成人研究中沒有改善CR率，但有改善無病生存(DFS)的趨勢。潑尼松(強的松)是最常用的糖皮質(zhì)激素，地塞米松(Dex)具有較強的腦脊液穿透能力和長半衰期，用于誘導(dǎo)和維持治療，在兒童ALL中對控制全身和門冬酰胺酶較潑尼松效果好。不同蒽環(huán)類藥物中柔紅霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌(Mit)并未證明哪種藥物更具優(yōu)越性，但柔紅霉素應(yīng)用最普遍。表9總結(jié)了近年來一些研究中心的誘導(dǎo)緩解及強化維持治療方案及結(jié)果。
理論上講，更強的誘導(dǎo)緩解治療所致的更快、更完全白血病負荷減少可以防止耐藥細胞產(chǎn)生。有學(xué)者通過采用更多種藥物進行強烈誘導(dǎo)，作為提高CR的一種方法。
2.支持治療ALL患者在確診時，往往多伴有感染、出血、高尿酸血癥等一系列合并癥，在化療進行之前應(yīng)進行積極有效的治療。
(1)抗感染：感染是多數(shù)ALL患者治療中的主要問題，由于ALL患者在診斷時多伴有粒細胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜損害，極易合并感染。如果化療之前不加以控制，化療后可因骨髓抑制及免疫功能進一步下降而導(dǎo)致感染的擴散和加重，甚至導(dǎo)致患者的早期死亡。對于嚴重感染的病人，在其各種病原培養(yǎng)結(jié)果出來之前，應(yīng)給予經(jīng)驗性的抗感染治療，同時要注意預(yù)防其他條件致病菌的感染，對于體液免疫功能降低的患者，可靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白。
(2)止血：對于出血嚴重的患者，除了要關(guān)注血小板的數(shù)量外，還要注意凝血象和纖維蛋白原的檢測，對于合并有DIC的患者應(yīng)盡早采用肝素鈣治療，由于門冬酰胺酶能使纖維蛋白原減少，故對于應(yīng)用門冬酰胺酶治療的患者，用藥前應(yīng)使纖維蛋白原水平提高至接近正常。
(3)堿化尿液：高尿酸性腎病是ALL化療前和化療過程中常見的合并癥，如處理不當(dāng)易導(dǎo)致急性腎功能衰竭，因而對于高尿酸血癥的患者和白細胞較高的患者，在化療前要給予足量的別嘌醇(300～600mg/d)口服，同時應(yīng)堿化尿液，對心功能正常的患者應(yīng)給予足量的水化，使尿量保持在100ml/h以上，對于已有腎功能損害的患者，化療前應(yīng)盡量采取措施恢復(fù)腎功能。
(4)降白細胞：對于高白細胞計數(shù)的ALL患者(大于100×109/L)，在進行正規(guī)化療之前，應(yīng)使白細胞數(shù)降到50×109/L以下。常用的方法有白細胞單采術(shù)，但應(yīng)注意要與小劑量ETX合用，否則有的患者在分離之后會出現(xiàn)白細胞數(shù)急劇升高引起肺栓塞和腦栓塞，如果沒有條件進行白細胞單采術(shù)，對于B-ALL可考慮環(huán)磷酰胺200mg靜脈注射，每天1次連用3～5天，同時合用潑尼松60mg連續(xù)5天，對于其他亞型ALL可考慮用長春新堿0.75mg/m2靜注1次和潑尼松30mg/(m2·d)計7天，這一溫和的治療來降低白細胞數(shù)。
(5)糾正貧血：對于貧血癥狀重的患者，可以輸注壓積紅細胞，提升Hb，改善機體缺氧狀態(tài)，提高抗病能力，對于貧血伴有高白細胞計數(shù)的患者輸注壓積紅細胞之前要降白細胞數(shù)，否則輸注紅細胞后可能會出現(xiàn)栓塞。
3.化學(xué)治療成人ALL的化療強調(diào)大劑量多種藥物聯(lián)合化療，首先是誘導(dǎo)緩解治療，其后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等髓外浸潤的預(yù)防性治療，達到完全緩解后則進行鞏固和強化治療，在強化治療的間歇期應(yīng)行維持治療，總的治療時間2～3年。
(1)誘導(dǎo)緩解：20世紀60～70年代初期就已證明多種藥物包括長春新堿、潑尼松、柔紅霉素、門冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等對成人ALL有效，單劑治療的完全緩解率為25%～50%，成人中聯(lián)合應(yīng)用長春新堿和潑尼松(VP方案)使緩解率提高到40%～60%，但仍明顯低于兒童70%～90%的完全緩解率，現(xiàn)已證明如果在VP方案中加入一種蒽環(huán)類藥物和(或)門冬酰胺酶，能使CR率升至70%～85%，常用的誘導(dǎo)緩解方案如下：
①DVLP方案：柔紅霉素30～40mg/m2，靜注第1～3天，第15～17天;長春新堿1.5mg/m2，靜注第1、8、15、22天;潑尼松40～60mg/m2，口服第1～14天，從15天開始逐漸減量至第28天停藥;L-ASP6000U/m2，靜注第19～28天。此方案4周為一療程，目前所有資料顯示該方案1～2療程達CR率為66%～94%，也是目前最常用的有效誘導(dǎo)方案。
②DVCF方案：在DVP方案中于第1天和第15天給予環(huán)磷酰胺600～800mg/m2靜注，而不用門冬酰胺酶，北京市白血病協(xié)作組采用此方案治療成人ALL，CR率為90%。
③大劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療：1991年Arlin等利用大劑量阿糖胞苷(HdAra-C3g/m2×5天)聯(lián)合米托蒽醌(6～10mg/d×2天)，長春新堿(1～2mg/d×1天)及潑尼松(強的松)(60mg1次/d×7天)治療11例成人ALL，取得了100%的CR率，其中有2例為PhALL，隨后Hoelzer等綜合分析了多組以大劑量。阿糖胞苷為主聯(lián)合其他化療藥物治療成人ALL的結(jié)果，認為HdAra-C主要適用于高危組ALL，而對于低危組ALL不主張在誘導(dǎo)緩解時采用HdAra-C。
④美國加利福尼亞的C.A.Linker等于1987年提出了一項治療ALL的總體治療方案，經(jīng)過81例病人觀察，其CR率達94%，且其療效不受標(biāo)危、高危分組影響，是目前CR率最高，能延長患者無病生存期的最佳方案，具體內(nèi)容如表10所示。
⑤Arlin等采用大劑量米托蒽醌(2～37.5mg/m2)×2天或(4～80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治療10例成人ALL均獲CR，其中2例為PhALL。ALL常用誘導(dǎo)緩解方案見表11。
(2)鞏固和強化治療：急性白血病患者通過誘導(dǎo)緩解治療后，當(dāng)達到CR時，體內(nèi)仍存有109的白血病細胞。因此為了防止復(fù)發(fā)，延長緩解期，近年來利用鞏固強化治療，在成人ALL的治療中已取得了明顯的效果，一般認為鞏固強化必須在緩解后立即進行，總的原則基本上是采用多藥聯(lián)合、交替序貫，劑量較大和防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。
1989年在貴陽舉行的全國白血病研討會推薦以DVCP方案誘導(dǎo)緩解后2周開始6個療程的強化治療，每療程間隔2～3周，第1、4療程同誘導(dǎo)方案，第2、5療程用EA方案(VP1675mg/m2第1～3天，阿糖胞苷100～150mg/m2第l～7天)，第3、6療程用高劑量甲氨蝶呤1～1.5g/m2，第1天靜脈滴注維持24h，停藥后12h以四氫葉酸1.5mg/m2解救，每6小時1次，共8次。
大劑量阿糖胞苷或與其他化療藥物聯(lián)合也用于急性淋巴細胞白血病患者的鞏固治療，中到大劑量。阿糖胞苷使用方法一般為：阿糖胞苷1～3g/m2每12小時1次，持續(xù)滴注，3～6天為1個療程。
大劑量阿糖胞苷用于強化治療的研究較多，但最合理劑量還不明確。雖然哪種亞型能夠從中受益還不清楚，但在兒童B-ALL中效果良好，DFS大于80%，成人pre-BALLDFS50%～60%。對成人其他高危組，大劑量阿糖胞苷的價值尚待研究。德國多中心研究(03/87)中，對高危病人采用大劑量阿糖胞苷3g/m2(年齡<501g=""m2="">50歲)每12小時1次，第1～4天，聯(lián)合Mit10mg/m2，第2～5天，43%病人4年時仍然持續(xù)緩解，沒有接受這種治療的病人則為23%。大劑量阿糖胞苷的另外一種應(yīng)用是預(yù)防和治療CNS-L，因此對于高危成人ALL，盡管相關(guān)毒性大，大劑量阿糖胞苷仍然是一種合理選擇。
北京協(xié)和醫(yī)院采用下列三個方案進行序貫治療：(1)VDLP或VDCP;(2)EA：依托泊苷100mg/(m2·d)，靜注第1～7天，阿糖胞苷100～150mg/(m2·d)，靜注第1～7天;(3)HD-MTX，甲氨蝶呤1～1.5g/(m2·d)，僅用1天。每療程間隔2～3周，共3個療程。
中大劑量甲氨蝶呤單用或與其他化療藥物合用也用于成人ALL的鞏固和強化治療，其使用方法是0.5～3g/m2，24h持續(xù)靜滴，并在滴完后12h給予四氫葉酸解救，劑量為甲氨蝶呤的10%～15%，但應(yīng)注意的是大劑量甲氨蝶呤對B細胞系急性淋巴細胞白血病的療效較為肯定，特別是對普通型急性淋巴細胞白血病。
異基因(Ailo)或自體造血干細胞移植(Auto-SCT)也是一種強化治療形式。通常認為，成人ALL早期強化能夠有效延長緩解期或防止復(fù)發(fā)。在MRC隨機研究中，接受早期和后期強化的病人，復(fù)發(fā)危險降低。幾項非隨機研究也強烈提示強化治療的益處，特別是年輕、沒有接受強化治療的病人治療效果差。雖然在GIMEMA隨機研究中，兩個療程強化方案沒有比常規(guī)維持治療顯示出優(yōu)勢，但強化治療現(xiàn)在幾乎是所有成人ALL治療中的一部分。
德國的一個多中心試驗在鞏固治療中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2年CR率為40%，此方案尤其是對裸細胞型ALL的患者療效較好。
鞏固強化治療的主要副作用是骨髓受抑，患者出現(xiàn)粒細胞減少甚至粒細胞缺乏，從而合并嚴重的感染和敗血癥，死亡率可達10%。特別是在老年患者死亡率更高;必須同時給予強有力的對癥和支持治療。
(3)維持治療：成人ALL的維持治療尚無統(tǒng)一的方法。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維持治療使白細胞計數(shù)低于3.5×109/L，其復(fù)發(fā)的危險性低于白細胞計數(shù)較高的患者?；瘜W(xué)治療累積劑量較低也與高復(fù)發(fā)率有關(guān)。目前常用的藥物為巰嘌呤和甲氨蝶呤，其次環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷，長春新堿和潑尼松，這些藥物可以單藥持續(xù)應(yīng)用，也可多種藥物序貫治療，常用方法是巰嘌呤75mg/m2口服，每天1次，甲氨蝶呤20mg/m2，口服每周1次，維持治療需要多長時間，也是一個有爭議的問題，大多數(shù)人主張維持治療需l～2年。
最近研究顯示，巰嘌呤劑量強度是影響治療效果最重要的藥物學(xué)因素，而且晚上服用效果較好，最好一次給予?？勾x治療不應(yīng)該僅僅因為肝功異常而停止，因為這種肝功異常是可以耐受，并且是可逆的。間歇加用VP方案改善了以抗代謝藥為基礎(chǔ)的維持治療效果。
長期維持治療可增加緩解期死亡率，這些死亡以現(xiàn)在的治療手段并不能完全避免。一些研究認為，整體生存的改善更傾向于增加治療強度而不是延長治療時間，所以目前更注重維持治療中的定期強化，即在維持治療階段加用1～2個療程與最初誘導(dǎo)緩解相同的藥物或具有足夠強度、能使初治ALL病人CR的方案。重新誘導(dǎo)治療在防止復(fù)發(fā)方面可能更有效。CCG的研究中，這種治療方法使復(fù)發(fā)或白血病死亡明顯降低，改善了OS，長期DFS提高大約4%。維持治療期間交替使用非交叉耐藥藥物，進一步改善了標(biāo)?；蚋呶５念A(yù)后。但意大利GIMEMA研究提示早期足夠的強化治療后，維持治療的強度對生存沒有影響。
現(xiàn)在更強調(diào)個體化治療，即根據(jù)危險因素制定治療策略，對具有不同危險因素的病人采取不同治療。殘留白血病細胞的增殖和分化潛能是指導(dǎo)維持治療的另一種重要因素。例如成熟B-ALL，由于增殖迅速，短療程的治療已經(jīng)非常有效。
但對于具有低增殖潛能的細胞，可能需要長期治療。分子生物學(xué)技術(shù)如PCR的應(yīng)用，可能有助于闡明這個問題。一旦鑒定出病人特異的克隆改變，則可以根據(jù)殘留病的程度指導(dǎo)治療強度和持續(xù)時間。
北京協(xié)和醫(yī)院常用維持治療持續(xù)2年，第1年每2個月給一次聯(lián)合化療，第2年每3個月一次，方案為：①VDCP：同誘導(dǎo)緩解治療，但時間縮短為2周;②EA：上述兩方案交替進行。柔紅霉素總量達500mg/m2時，以米托蒽醌或安吖啶取代。聯(lián)合化療間歇期，每周序貫口服下列藥物：第1周硫鳥嘌呤或巰嘌呤100m/(m2·d);第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1～4天;第3周依托泊苷75mg/(m2·d)第1～5天。
4.造血干細胞移植近年大宗資料表明，成人AL雖經(jīng)正規(guī)常規(guī)治療，其5年無病生存率仍低于20%，成人ALL因髓外復(fù)發(fā)及浸潤較ANLL更為多見，其長期預(yù)后更差，故目前多數(shù)學(xué)者認為成人ALL患者第一次CR后，有條件者應(yīng)積極考慮行造血干細胞移植。
5.髓外白血病的防治由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、睪丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理結(jié)構(gòu)，常規(guī)化療時化療藥物在這些部位不能達到有效的殺傷濃度，是造成白血病復(fù)發(fā)的主要原因，因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持續(xù)緩解，避免復(fù)發(fā)，乃至治愈的重要環(huán)節(jié)之一。
成人ALL患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和睪丸白血病的發(fā)生率較兒童低，初治時腦膜白血病的發(fā)生率不足10%，但如不接受CNS預(yù)防措施，約30%以上成人ALL可發(fā)展為CNSL。尤其是對于外周血白細胞增高、B細胞ALL、血乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶活性增高的患者，更應(yīng)強調(diào)CNSL的防治。目前對于CNSL的防治大多學(xué)者主張在患者達完全緩解后宜盡早開始，其主要方法有：①鞘內(nèi)化療，常用藥物為甲氨蝶呤8～12mg/(m2·次)聯(lián)合地塞米松(5mg/次)，每周l～2次，連用4～6次，然后每間隔4～6周注射一次，一般需維持l～3年，另外，也可同時聯(lián)合阿糖胞苷(30～50mg/m2·次)進行三聯(lián)用藥;也有學(xué)者應(yīng)用三尖杉堿或高三尖杉酯堿進行鞘內(nèi)注射，但報道的病例數(shù)較少，有待進一步驗證療效;②放療，可行全顱+全脊髓放療，范圍應(yīng)包括全顱(下界達顱底骨線下0.5～1.0cm)和脊髓(上界與全顱照射野下界相連，而下界達第2骶椎下緣);也可行擴大放療，照射范圍除上述全顱+全脊髓外，還包括肝、脾、腎、胸腺和性腺，因這些器官易隱藏白血病細胞;③全身化療，目前多推薦中大劑量甲氨蝶呤治療;也有學(xué)者推薦大劑量阿糖胞苷，但大劑量阿糖胞苷對CNSL的療效還有進一步確定：④全顱放療+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即應(yīng)用鞘內(nèi)注射化療藥物替代全脊髓放療;鞘內(nèi)注射在全顱放療前1天或1周進行，并在全顱放療進行時每周行1～2次鞘內(nèi)注射，共4～6次。
對于睪丸白血病的防治也強調(diào)局部放療聯(lián)合大劑量全身化療,而卵巢白血病的防治除上述方法外，還可考慮手術(shù)摘除卵巢的方法。
6.難治與復(fù)發(fā)成人ALL的治療
(1)復(fù)發(fā)的標(biāo)準有下列之一者，可診斷為復(fù)發(fā)：①骨髓原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始單核細胞幼單或原始淋巴細胞+幼淋細胞>5%，但<20%，經(jīng)正規(guī)抗白血病治療一療程仍未達CR;②骨髓中上述細胞≥20%;③發(fā)現(xiàn)髓外白血病細胞浸潤(稱髓外復(fù)發(fā))。
(2)難治性白血病的概念：①經(jīng)標(biāo)準方案正規(guī)化療2個療程未達緩解的初治患者;②CR1后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者(稱為早期復(fù)發(fā));③CR1后6個月以后復(fù)發(fā)但經(jīng)標(biāo)準化療未達緩解者(稱為晚期復(fù)發(fā));④復(fù)發(fā)2次或2次以上者。
(3)治療：首先應(yīng)考慮選用新的抗癌藥物，如替尼泊苷、依托泊苷、安吖啶、伊達比星、Acla并且要與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效;其次可考慮采用中、高劑量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治療，對于再次達CR后的此類患者，若有條件宜盡早行造血干細胞移植，此外對于此類患者還應(yīng)同時進行藥敏檢測及P170的檢測，對于P170陽性的患者可在化療同時合用目前公認的對逆轉(zhuǎn)白血病細胞耐藥有效的環(huán)孢素A以求最大限度地使患者重新達到CR。
7.療效標(biāo)準與急性髓細胞白血病相同。
(二)預(yù)后
急性白血病是一組異質(zhì)性疾病，其轉(zhuǎn)歸除受治療影響外，患者和惡性細胞的不同生物學(xué)特征(大多數(shù)已知特征可通過初診時的臨床及實驗室檢查被發(fā)現(xiàn))是決定不同療效的重要因素。因此，分析初診患者的臨床和實驗指標(biāo)可用以估計預(yù)后(緩解率、緩解期和生存期等)，和制訂更具針對性的不同治療方案，以提高療效。與ALL相關(guān)的預(yù)后因素很多，各個作者限于觀察病例數(shù)的多少、觀察時間的長短不一，病例采集的非隨機性，統(tǒng)計學(xué)處理方法不一致，以及使用的治療方案、治療強度不統(tǒng)一等，提出的預(yù)后因素不全相符。目前確立和較為公認的預(yù)后因素有以下各項。
1.年齡是主要預(yù)后因素之一。發(fā)病時年齡為1～10歲預(yù)后最好，<115=""25=""92=""25=""60=""77="">60歲為55%)，緩解、生存時間更依次明顯縮短。<1歲或成人預(yù)后差還因為該年齡段患者多合并其他高危因素如高白細胞數(shù)，L2型多見，髓外及CNS浸潤多見，常伴非高二倍體核型和不良染色體易位(嬰兒為累及MLL位點的11g23異常，成人為Ph)。
2.白細胞數(shù)對各年齡組患者的緩解率、緩解生存時間都是最重要的決定因素。診斷時白細胞和原始細胞數(shù)與緩解時間呈線性負相關(guān)，白細胞<10109=""l="">50×109/L預(yù)后多差，>100×109/L則更差，高白細胞時合并髓外浸潤多，容易發(fā)生骨髓、CNS和睪丸復(fù)發(fā)?，F(xiàn)認為高白細胞(>30×109/L)主要是B-ALL的不良預(yù)后因素，以標(biāo)準方案治療，長期緩解少見，但對T-ALL似乎影響不大。
3.達緩解時間對緩解時間長短有重要、獨立的預(yù)后意義。誘導(dǎo)治療14天內(nèi)達完全緩解(CR)的患者有更多機會獲得長期緩解;治療>4～6周才逐漸達到CR者，由于治療過程中未能迅速有效地減少體內(nèi)白血病細胞負荷，容易產(chǎn)生耐藥克隆而復(fù)發(fā)率高，CR期一般較短。
4.髓外浸潤白細胞數(shù)顯著增高的患者常同時伴有明顯的髓外浸潤，二者均代表體內(nèi)白血病細胞高負荷，故有類似的預(yù)后意義。顯著的肝、脾、淋巴結(jié)腫大不利于緩解生存，但輕中度腫大則無礙預(yù)后;診斷時合并縱隔腫塊是明顯不良特征，但有縱隔腫塊的患者因常并見其他高危因素(高齡、高白細胞數(shù)、巨脾、Ph等)，分析認為不是一個獨立的預(yù)后因素;無論兒童、成人，初診時出現(xiàn)CNSL，通常CR率低，復(fù)發(fā)率高，生存短。
5.FAB亞型其預(yù)后價值有爭議。一般認為兒童L1的預(yù)后優(yōu)于L2型，成人L1與L2型無異，L3型則不易緩解，生存時間短，但近年采用短程治療，實際轉(zhuǎn)歸有明顯改善。
6.免疫學(xué)亞型由于治療策略的更新和強化療的應(yīng)用，ALL免疫表型的預(yù)后意義近年也隨之發(fā)生較大改變。
早期前B-ALL占兒童ALL約70%，成人的50%，該免疫亞型的各年齡組患者通常預(yù)后較好。雖然多數(shù)早期前B-ALL顯示CD10，但其實際預(yù)后取決于是否同時伴Ph或表達BCR/ABL基因融合，CD10似無獨立預(yù)后意義。
前B-ALL占ALL的15%～20%，與早期前B-ALL相比，前者的骨髓、CNS復(fù)發(fā)危險高，生存較短。20%～30%的前B-ALL伴t(1;19)異常和Cyμ，是前B-ALL不良預(yù)后主要決定因素。反之，無t(1;19)異常者生存率較好。
成熟B-ALL不常見，僅占ALL<5%，形態(tài)屬L3型，對常規(guī)化療反應(yīng)差，CNSL發(fā)生率高，生存短，目前采用新的強烈短程方案，使療效顯著改觀。
T-ALL占ALL的15%～20%，初診時常有高白細胞數(shù)，明顯肝、脾、淋巴結(jié)腫大，50%～60%患者有縱隔腫塊，CNSL發(fā)生率高，以上均為預(yù)后不良特征。T-ALL對常規(guī)方案化療確實CR率低，生存差，但自使用新的強烈治療后，緩解率和生存率顯著提高，療效甚至超過ALL任何其他免疫亞型，T-ALL也隨之成為預(yù)后良好的重要標(biāo)志。
5%～10%的兒童和10%～20%的成人ALL表達髓系抗原如CD13、CD33，次為CD14、CD15等。過去認為髓系抗原陽性的ALL緩解生存差，現(xiàn)在認為ALL共同表達淋巴細胞系和髓系抗原既不影響CR率，也無礙緩解生存時間。
此外有人認為，CD34陽性表達對B-ALL的預(yù)后有獨立良好影響，但不影響T-ALL轉(zhuǎn)歸。
7.細胞遺傳學(xué)標(biāo)記染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變有重要、獨立的預(yù)后意義。無論兒童、成人，高二倍體Ⅱ組(染色體>50個，兒童多見)比低二倍體、假二倍體(成人多見)預(yù)后要好，緩解生存時間更長;成人低二倍體預(yù)后很差，但成人高二倍體Ⅰ組(染色體47～50個)也不比低二倍體更好;兒童高二倍體Ⅰ組與正常核型的預(yù)后相似;少見的近四倍體核型(染色體82～94個)預(yù)后多差。
染色體易位是ALL不良治療轉(zhuǎn)歸最有力的指征。t(9;22)(Ph染色體)和(或)BCR-ABL陽性是成人ALL最不良的預(yù)后因素之一，其發(fā)生率隨年齡增長而增加，雖然多數(shù)PhALL有望通過化療達到緩解(CR率>60%)，但緩解時間大多短促(5～10個月)，至今尚無單純依靠化療取得長生存的報道，因此是選擇骨髓移植(bonemarrowtransplantation，BMT)治療的適應(yīng)證。
11q23異常，尤其其中的t(4;11)(q21;q23)是嬰兒ALL最常見的細胞遺傳學(xué)異常，成人與>1歲兒童比較亦較多見。t(4;11)易位和MLL基因重排與ALL的惡劣轉(zhuǎn)歸有關(guān)，多數(shù)患者難獲緩解，少數(shù)CR者也常在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)早期選擇強烈化療或BMT。t(11;19)的預(yù)后特征與t(4;11)相類似。
t(1，19)與Cyμ見于25%的前B-ALL，治療失敗率高，生存期短。
t(8;14)及其變異型t(2;8)、t(8;22)是成熟B-ALL的染色體標(biāo)志，主要見于L3(Burkitt)型，過去用常規(guī)化療CR率低，生存期短，采用新治療后預(yù)后顯著改觀。t(12;21)兒童多見，是預(yù)后良好因素。涉及14q11-13的染色體易位如t(10;14)t(11;14)等多見于T-ALL，常規(guī)化療預(yù)后多好。
8.其他預(yù)后不良因素一般情況差，男性，發(fā)病時血紅蛋白>110g/L(說明白血病細胞增殖率高，在出現(xiàn)貧血前疾病癥狀已經(jīng)發(fā)展)，血小板<30×109/L，骨髓高度浸潤，血清LDH水平升高，一或多種血清免疫球蛋白減少(兒童多見)，原始細胞3H-TdR標(biāo)記指數(shù)增加，血清轉(zhuǎn)氨酶增高等。
評價預(yù)后因素對疾病轉(zhuǎn)歸的影響應(yīng)該考慮到：①白血病預(yù)后因素是相互關(guān)聯(lián)和相互影響的，每個患者的預(yù)后是由多種因素共同作用的結(jié)果;②不同預(yù)后因素對白血病轉(zhuǎn)歸的影響是不均一的。有些因素對預(yù)后的影響相對較大(就ALL而言，年齡、白細胞數(shù)、達緩解時間、免疫表型和細胞遺傳學(xué)異常是最重要的預(yù)后因素)，另一些因素的影響相對較小;③具有多項高危因素可能比具單項高危因素的患者預(yù)后更差。目前采取多因素回歸分析等方法，更有助于客觀、真實地綜合評價不同因素的預(yù)后意義和價值。最后，所有的預(yù)后因素并非是一成不變的，隨著治療方法的進步和研究的深入，一些原先確認的因素會逐漸失去其預(yù)后意義，而新的、更重要的預(yù)后因素(如白血病新的分子標(biāo)記等)也會不斷被發(fā)現(xiàn)。

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