鑒定慢性病毒感染抑制B細胞反應機制

2016年10月18日訊 大多數(shù)病毒感染觸發(fā)B細胞產(chǎn)生中和抗體，但是對少數(shù)導致慢性感染的病毒而言，B細胞因某種原因不能夠完成它們的功能。根據(jù)三篇獨立地發(fā)表在Science Immunology期刊上的研究，至少對小鼠淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）而言，這種抑制的最大促進物經(jīng)證實是一組被稱作I型干擾素（IFN-I）的細胞因子。

意大利圣拉斐爾科學院免疫學家Matteo Iannacone說，“所有的這三項研究都鑒定出IFN-I是罪魁禍首。”

幾十年來，免疫學家們已利用LCMV作為一種模式系統(tǒng)來研究T細胞占主導的免疫反應，這是因為B細胞不能產(chǎn)生病毒中和抗體，或者較弱地產(chǎn)生，且被延遲7周時間產(chǎn)生。但是鑒于一些人類病毒，如HIV和HBV，也不能夠誘導強效的抗體反應，美國國家神經(jīng)性疾病與中風研究所病毒免疫學家Dorian McGavern和其他人決定利用LCMV發(fā)現(xiàn)B細胞功能障礙背后的機制。

McGavern團隊將經(jīng)改造后識別LCMV的B細胞注射到未經(jīng)治療的小鼠體內(nèi)，隨后讓它們接觸這種病毒。在一周內(nèi)，這些接受注射的B細胞從這些小鼠的脾臟中消失。然而，如果研究人員等到感染6天后才注射這些B細胞的話，那么這些細胞仍然存在。在第二項獨立的研究中，瑞士巴塞爾大學病毒學家Daniel Pinschewer團隊類似地注意到LCMV特異性B細胞的三天“死亡區(qū)”。

這個兩個團隊知道在感染LCMV的頭幾天期間，這種病毒誘導體內(nèi)產(chǎn)生高水平的IFN-I。McGavern說，“IFN-I是最為重要的警報啟動者。正是它促進對病毒產(chǎn)生免疫反應?！钡蔷蚅CMV而言，這種細胞因子似乎有不好的一面。當這兩個團隊在感染前阻斷IFN-I受體時，LCMV特異性B細胞的數(shù)量在被感染的小鼠脾臟中直線上升，從而允許它們產(chǎn)生顯著更高水平的病毒中和抗體。

為了確定是什么導致B細胞不能對IFN-I信號作出反應，Pinschewer團隊讓LCMV感染幾種基因敲除小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓細胞、樹突細胞和T細胞都參與其中。

McGavern和他的同事們發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞通過在感染后頭幾天內(nèi)殺死LCMV特異性B細胞來作出反應。鑒于CD8+T細胞通常需要至少一周時間對感染作出反應， McGavern說，如此早地觀察到它們發(fā)揮作用是令人吃驚的，但是他的團隊通過記錄小鼠脾臟和淋巴結(jié)中B細胞和T細胞之間的相互作用而證實了這一點。他說，“你有直接的視覺證據(jù)證實細胞毒性T細胞能夠接觸和殺死B細胞?！?/p>

根據(jù)McGavern團隊的研究，LCMV特異性B細胞丟失的關(guān)鍵是通過B細胞受體的感染，其中B細胞受體結(jié)合到這種病毒上，并且將它內(nèi)化。隨后，CD8+ T細胞殺死這些被感染的B細胞，清除它們制造抗體的機會。

但是美國辛辛那提大學醫(yī)學院免疫學家Steven Waggoner（未參與這三項研究）認為LCMV通常并不是通過B細胞受體感染B細胞，因此，仍不清楚CD8+ T細胞為何偏好地靶向具有LCMV特異性受體的B細胞。

在第三項研究中，Iannacone和他的團隊將LCMV或水皰性口炎病毒（VSV）特異性的經(jīng)過熒光標記的B細胞注射到小鼠體內(nèi)。他們隨后利用對應的病毒經(jīng)過皮膚感染這些小鼠，并且記錄B細胞在附近的淋巴結(jié)中的運動。

Iannacone團隊發(fā)現(xiàn)在感染之后，不論是LCMV特異性的B細胞還是VSV特異性的B細胞都會離開淋巴結(jié)濾泡---B細胞發(fā)生分裂的地方---而與淋巴結(jié)其他區(qū)域中被感染的細胞相互作用。但是僅有VSV特異性的B細胞會返回淋巴結(jié)濾泡，在那里，它們繼續(xù)成熟，并且制造中和抗體。LCMV特異性的B細胞保持在淋巴結(jié)濾泡外至少三天的時間，而與附近的單核細胞相互作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)這些單核細胞通過分泌一種被稱作一氧化氮合酶的蛋白來殺死這些B細胞。再一次，IFN-I似乎在指導這種細胞殺死中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。在缺乏IFN-I受體的小鼠體內(nèi)，單核細胞在LCMV感染后并不遷移到淋巴結(jié)中，因而B細胞并不受到損傷。

與McGavern團隊的研究相反的是，Iannacone團隊并不能夠發(fā)現(xiàn)CD8+ T細胞在B細胞清除中所發(fā)揮的作用。類似地，McGavern也沒有發(fā)現(xiàn)單核細胞發(fā)揮的作用，并且說道，這兩種小鼠感染模型的培養(yǎng)路線和時間安排可能解釋了這種差異。Iannacone說，IFN-I可能在不同的階段或感染位點不同地影響免疫細胞。

根據(jù)Pinschewer的說法，證實IFN-I在抑制LCMV特異性B細胞反應中發(fā)揮作用的這一系列新的證據(jù)應當在HIV、HBV和結(jié)核菌等其他慢性感染的背景下加以考慮。

然而，Pinschewer說，因為IFN-I對病毒控制是如此至關(guān)重要，科學家們將需要發(fā)現(xiàn)方法消除它的負面影響，同時不丟失它的益處。

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