基因突變中那些“披著狼皮的羊”(何謂基因突變？有哪些主要類型？)

基因突變中那些“披著狼皮的羊”

2016年10月16日訊 在正常人的基因里潛伏著約54個看上去好像應(yīng)該會令其攜帶者生病或死亡的突變。不過，它們并沒有。Sonia Vallabh希望，D178N是這樣一個突變。

2010年，Vallabh看著她的母親死于一種被稱為致死性家族失眠癥的神秘疾病。患上該疾病后，錯誤折疊的朊病毒蛋白會集中在一起并摧毀大腦。次年，Vallabh被檢查出攜帶朊蛋白基因PRNP的一個拷貝，而該拷貝擁有和可能引發(fā)其母親所患疾病的D178N突變相同的基因“故障”。這是名副其實的死刑判決：平均發(fā)病年齡為50歲，并且病情惡化得非?？?。然而，這并非當時僅有26歲的Vallabh不用抗爭便會乖乖就范的判決。為此，她和丈夫Eric Minikel分別放棄了在法律和交通咨詢領(lǐng)域的事業(yè)，并成為生物學(xué)專業(yè)的研究生。他們的目標是了解關(guān)于致死性家族失眠癥的一切事情以及可能采取何種措施阻止它。最重要的一項任務(wù)是弄清楚D178N突變是否明確引發(fā)了該疾病。

在若干年前，很少有人會提出這樣一個問題。不過，近年來，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)經(jīng)歷了一些“自我反省”。自本世紀開始以來，基因組研究的快速發(fā)展使相關(guān)文獻充滿了上千個同疾病和殘疾相關(guān)的基因突變。雖然很多此類關(guān)聯(lián)證據(jù)確鑿，但研究表明，大量曾被認為危險甚至致命的突變是無害的。多虧了迄今開展的最大規(guī)模遺傳學(xué)研究之一 --“外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫”（ExAC），這些“披著狼皮的羊”的面具正在被揭開。

ExAC是一個簡單的概念。它將來自6萬余人的基因組蛋白編碼區(qū)，即外顯子組的序列整合進一個數(shù)據(jù)庫，使科學(xué)家得以比較它們并了解它們的變異程度。不過，該資源庫正在對生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生巨大影響。除了幫助科學(xué)家剔除各種假的疾病-基因關(guān)聯(lián)，它還在產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)。通過更加仔細地探究不同人群的突變頻率，研究人員進一步了解了很多基因所做的事情以及它們的蛋白產(chǎn)品如何發(fā)揮作用。

在挫敗中誕生

ExAC在挫敗中誕生。2012年，遺傳學(xué)家Daniel MacArthur開始在位于波士頓的馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）建立自己的實驗室。他想發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致罕見肌肉疾病的基因突變，并且需要兩樣?xùn)|西：此類疾病患者的基因組序列以及未患有這些疾病的人們的基因組序列。如果和健康的對照組相比，一個突變在患有某種疾病的人群中更加常見，那么便有理由認為，該突變是一個可能的病因。

問題在于，MacArthur無法找到來自未患病人群的足夠序列。他需要很多外顯子組。與此同時，盡管研究人員對外顯子組進行了大批量測序，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)集還是不夠龐大。沒有人將足夠多的數(shù)據(jù)集整合成一個標準化的資源庫。

為此，MacArthur開始讓同事與其共享他們的數(shù)據(jù)。他很適合這項任務(wù)：很早便開始使用社交媒體，生動有趣的博客文章和尖刻的推特簡訊則使其享有對年輕科學(xué)家來說不同尋常的受歡迎程度和權(quán)威性。MacArthur還在基因組測序的“重鎮(zhèn)”--馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所任職。他說服研究人員與其共享來自上萬個外顯子組的數(shù)據(jù)，而大多數(shù)人都或多或少地同布羅德研究所存在關(guān)聯(lián)。

剩下的全部工作是分析數(shù)據(jù)，但這并不是一項簡單的任務(wù)。盡管基因已被測序，但原始數(shù)據(jù)是利用各種軟件進行分析的，包括一些過時的軟件。如果一個集合中有人表現(xiàn)出罕見突變，它可能是真的，或者可能是各種程序在判斷所含堿基是A、C、T還是G時因識別方式不同而導(dǎo)致的人工產(chǎn)物。MacArthur需要對這個龐大的數(shù)據(jù)集進行標準化。雖然布羅德研究所開發(fā)出基因組識別軟件，但其無法應(yīng)對ExAC包含的海量數(shù)據(jù)。為此，MacArthur團隊同該研究所程序員密切合作，對軟件進行了測試并且擴展了它的能力?！澳鞘钱惓？植赖?8個月?！?MacArthur回憶說，“我們遇到了能想得到的每個障礙，并且經(jīng)常一籌莫展?！?/p>

重塑對遺傳危險的理解

當這一切正在進行時，2013年4月，Vallabh正在學(xué)習(xí)如何利用MGH的干細胞，而Minikel在研究生物信息學(xué)。Minikel在吃午飯時遇到了MacArthur，并且解釋了他和Vallabh關(guān)于D178N是否在健康人群中存在的好奇心。Minikel承認自己有點被MacArthur的名氣吸引?！拔以谙?，如果能讓他花半個小時思考我的問題，這或許將成為我整個月里最重要的事情?！?Minikel夫妻上樓，來到MacArthur的實驗室。在這里，生物信息學(xué)家Monkol Lek搜索了迄今被分析過的ExAC數(shù)據(jù)--約2萬個外顯子組。他們并未發(fā)現(xiàn)Vallabh的突變。這不是個好消息，但對進一步探究這些數(shù)據(jù)持有樂觀態(tài)度的Minikel加入了MacArthur的實驗室。

2014年6月，MacArthur團隊及其合作者擁有了來自60706人的外顯子組數(shù)據(jù)集。這些人代表了各個族群，并且符合特定的健康門檻。當年10月，該團隊在于加州圣地亞哥舉行的美國人類遺傳學(xué)協(xié)會年會上發(fā)布了ExAC。很快，研究人員和內(nèi)科醫(yī)生意識到，這些數(shù)據(jù)能幫助他們重塑對遺傳危險的理解。

很多疾病關(guān)聯(lián)研究，尤其是近年來的研究，將突變認定為具有致病性。這僅僅是因為對患有某種疾病的人群進行分析的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了看上去像是罪魁禍首的突變，但并未在健康人群中發(fā)現(xiàn)它們。不過，還有可能研究人員沒有認真尋找，或者未對合適的人群進行分析。基礎(chǔ)的“健康”遺傳數(shù)據(jù)往往主要來自歐洲后裔人群，而這會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。

今年8月，MacArthur團隊在《自然》雜志上發(fā)表了對ExAC數(shù)據(jù)進行的分析。研究發(fā)現(xiàn)，很多被認為有害的突變可能并非有害。在一項分析中，該團隊辨認出192個此前被認為具有致病性但最終證實相對常見的變異體。科學(xué)家回顧了關(guān)于這些變異體的文章，以便尋找它們實際上會引發(fā)疾病的可信證據(jù)，但只發(fā)現(xiàn)了針對9個變異體的確鑿證據(jù)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會設(shè)定的標準，大多數(shù)變異體其實是良性的，而且很多已被重新歸類為良性變異體。

成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)標準工具

ExAC正在悄然成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的標準工具。如今，全世界的臨床實驗室在告訴病人基因組中的某個特定“故障”可能導(dǎo)致其生病前，都會先檢閱一下ExAC。如果該突變在ExAC中很常見，它不可能是有害的。美國國家人類基因組研究所遺傳學(xué)家Leslie Biesecker表示，他的實驗室在每天的病人護理中都會用到ExAC?！八俏覀冊谘芯棵總€變異體時要考慮的關(guān)鍵因素。”

ExAC還證實了Goldstein和其他研究人員多次闡明的一個觀點：無法將來自亞洲、非洲、拉丁美洲和其他非歐洲血統(tǒng)的人群包括在內(nèi)，正通過限制觀察人類基因的多樣性，妨礙著對基因如何影響疾病的理解。目前，已有科學(xué)家推動將代表性不足的群體包括進諸如美國精準醫(yī)學(xué)計劃等規(guī)劃中的將遺傳學(xué)和大規(guī)模人群的健康信息聯(lián)系起來的研究。

對于Vallabh和Minikel來說，雖然ExAC提供了令人沮喪的確認信息，但也提供了一些有希望的見解。Minikel的研究發(fā)現(xiàn)，ExAC中有3人攜帶著應(yīng)當會使朊蛋白基因兩個拷貝中的其中一個沉默的突變。如果他們能在發(fā)揮作用的蛋白數(shù)量有限的情況下活下來，或許能生產(chǎn)出一種令Vallabh體內(nèi)的缺陷蛋白沉默的藥物，從而在不產(chǎn)生危險的副作用的情況下防止朊蛋白累積和疾病惡化。Minikel同其中一人取得了聯(lián)系。他生活在瑞典，并且同意捐獻一些細胞用于研究。目前，Minikel和Vallabh加入了布羅德研究所生物化學(xué)家Stuart Schreiber的實驗室。在那里，他們正竭盡全力地尋找治療朊蛋白疾病的藥物。

何謂基因突變？有哪些主要類型？

基因突變是指DNA分子中發(fā)生堿基對的替換、增添和缺失，而引起的基因結(jié)構(gòu)的改變，叫基因突變（gene mutation)。它包括單個堿基改變所引起的點突變（point mutation），或多個堿基的缺失、重覆和插入。

在自然條件下發(fā)生的突變叫自發(fā)突變，由人工利用物理因素或化學(xué)藥劑誘發(fā)的突變叫誘發(fā)突變。基因突變是生物變異的主要原因，是生物進化的主要因素。在生產(chǎn)上人工誘變是產(chǎn)生生物新品種的重要方法。

堿基置換突變：由一個錯誤的堿基對替代一個正確的堿基對的突變叫堿基置換突變。例如在DNA分子中的GC堿基對由CG或AT或TA所代替，AT堿基對由TA或GC或CG所代替。堿基替換過程只改變被替換堿基的那個密碼子，也就是說每一次堿基替換只改變一個密碼子，不會涉及到其他的密碼子。引起堿基置換突變的原因和途徑有兩個。一是堿基類似物的摻入，例如在大腸桿菌培養(yǎng)基中加入5-溴尿嘧院（BU）后，會使DNA的一部分胸腺嘧啶被BU所取代，從而導(dǎo)致AT堿基對變成GC堿基對，或者GC堿基對變成AT堿基對。二是某些化學(xué)物質(zhì)如亞硝酸、亞硝基胍、硫酸二乙酯和氮芥等，以及紫外線照射，也能引起堿基置換突變。

移碼突變：基因中插入或者缺失一個或幾個堿基對，會使DNA的閱讀框架（讀碼框）發(fā)生改變，導(dǎo)致插入或缺失部位之后的所有密碼子都跟著發(fā)生變化，結(jié)果產(chǎn)生一種異常的多肽鏈。移碼突變誘發(fā)的原因是一些像吖啶類染料分子能插入DNA分子，使DNA復(fù)制時發(fā)生差錯，導(dǎo)致移碼突變。

根據(jù)遺傳信息的改變方式，基因突變又可以分為同義突變、錯義突變和無義突變?nèi)N類型。

基因突變的特點:

基因突變作為生物變異的一個重要來源，它具有以下主要特點：

第一，基因突變在生物界中是普遍存在的。無論是低等生物，還是高等的動植物以及人，都可能發(fā)生基因突變。基因突變在自然界的物種中廣泛存在。例如，棉花的短果枝、水稻的矮桿、糯性，果蠅的白眼、殘翅，家鴿羽毛的灰紅色，以及人的色肓、糖尿病、白化病等遺傳病，都是突變性狀。自然條件下發(fā)生的基因突變叫做自然突變，人為條件下誘發(fā)產(chǎn)生的基因突變叫做誘發(fā)突變。

第二，基因突變是隨機發(fā)生的。它可以發(fā)生在生物個體發(fā)育的任何時期和生物體的任何細胞。一般來說，在生物個體發(fā)育的過程中，基因突變發(fā)生的時期越遲，生物體表現(xiàn)突變的部分就越少。例如，植物的葉芽如果在發(fā)育的早期發(fā)生基因突變，那么由這個葉芽長成的枝條，上面著生的葉、花和果實都有可能與其他枝條不同。如果基因突變發(fā)生在花芽分化時，那么，將來可能只在一朵花或一個花序上表現(xiàn)出變異。

基因突變可以發(fā)生在體細胞中，也可以發(fā)生在生殖細胞中。發(fā)生在生殖細胞中的突變，可以通過受精作用直接傳遞給后代。發(fā)生在體細胞中的突變，一般是不能傳遞給后代的。

第三，在自然狀態(tài)下，對一種生物來說，基因突變的頻率是很低的。據(jù)估計，在高等生物中，大約十萬個到一億個生殖細胞中，才會有一個生殖細胞發(fā)生基因突變，突變率是105～108。不同生物的基因突變率是不同的。例如，細菌和噬菌體等微生物的突變率比高等動值物的要低。同一種生物的不同基因，突變率也不相同。例如，玉米的抑制色素形成的基因的突變率為1.06×10-4，而黃色胚乳基因的突變率為2.2×10-6.

第四，大多數(shù)基因突變對生物體是有害的，由于任何一種生物都是長期進化過程的產(chǎn)物，它們與環(huán)境條件已經(jīng)取得了高度的協(xié)調(diào)。如果發(fā)生基因突變，就有可能破壞這種協(xié)調(diào)關(guān)系。因此，基因突變對于生物的生存往往是有害的。例如，絕大多數(shù)的人類遺傳病，就是由基因突變造成的，這些病對人類健康構(gòu)成了嚴重威脅。又如，植物中常見的白化苗，也是基因突變形成的。這種苗由于缺乏葉綠素，不能進行光合作用制造有機物，最終導(dǎo)致死亡。但是，也有少數(shù)基因突變是有利的。例如，植物的抗病性突變、耐旱性突變、微生物的抗藥性突變等，都是有利于生物生存的。

第五，基因突變是不定向的。一個基因可以向不同的方向發(fā)生突變，產(chǎn)生一個以上的等位基因。例如，控制小鼠毛色的灰色基因（A+）可以突變成黃色基因（AY）。也可以突變成黑色基因（a）.但是每一個基因的突變，都不是沒有任何限制的。例如，小鼠毛色基因的突變，只限定在色素的范圍內(nèi)，不會超出這個范圍。

例如英國女王維多利亞家族在她以前沒有發(fā)現(xiàn)過血友病的病人，但是她的一個兒子患了血友病，成了她家族中第一個患血友病的成員。后來，又在她的外孫中出現(xiàn)了幾個血友病病人。很顯然，在她的父親或母親中產(chǎn)生了一個血友病基因的突變。這個突變基因傳給了她，而她是雜合子，所以表現(xiàn)型仍是正常的，但卻通過她傳給了她的兒子。基因突變的后果除如上所述形成致病基因引起遺傳病外，還可造成死胎、自然流產(chǎn)和出生后天折等，稱為致死性突變；當然也可能對人體并無影響，僅僅造成正常人體間的遺傳學(xué)差異；甚至可能給個體的生存帶來一定的好處。

基因突變是如何產(chǎn)生的

所謂基因突變指的是組成基因的DNA序列發(fā)生了永久性的變化，突變的大小可從小至一個DNA的鹼基大至一段染色體。
基因突變可分成兩種，一是遺傳自父親或母親，另一是后天的。由父母傳給小孩的突變稱之為遺傳性突變，由于此種突變發(fā)生在精細胞及卵細胞，而精細胞及卵細胞又稱為生殖細胞，因此此種突變變又稱為生殖系的突變（germline mutation），此種突變終生都在身體的每一個細胞。當突變發(fā)生在卵細胞、精細胞或發(fā)生在受精后，就被稱為新的突變。新的突變或許可用來說明為何遺傳性疾病造成患孩的每一個細胞皆有某種突變，但家族中卻無此疾病的家族史。
在一生中的某一時刻，個體細胞的DNA發(fā)生突變就稱為后天的突變。這些變化可能是由于環(huán)境因素，（例如：陽光的紫外線輻射），或是細胞分裂時，DNA自行復(fù)制時所產(chǎn)生的錯誤。由于后天的突變是發(fā)生在體細胞（體細胞是指除了精細胞及卵細胞以外的細胞），因此后天的突變不會傳給下一代。
突變也可能發(fā)生在胚胎發(fā)育初期的單一細胞，在生長及發(fā)育時細胞所產(chǎn)生的分裂，個體有一部分的細胞有突變，部分細胞沒有，這就是所謂的鑲嵌型。
有些基因變化十分罕見，有些則頗為常見。當基因變化發(fā)生率高于1%，就稱為多型性（polymorphism）。由于多型性很常見，可被視為DNA的正常變異。多型性是造成人與人之間許多正常差異的原因，例如：眼睛的顏色、頭發(fā)的顏色、血型等，雖然很多多型性并不會對人體健康產(chǎn)生負面的影響。但是，有些變異可能會對發(fā)展成某些疾病的機率有所影響。

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