Cancer,Cell：癌細(xì)胞可以高效代謝果糖——急性髓細(xì)胞白血病研究的新發(fā)現(xiàn)

Cancer,Cell：癌細(xì)胞可以高效代謝果糖——急性髓細(xì)胞白血病研究的新發(fā)現(xiàn)

2016年10月15日訊 上海交大附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心賈偉教授課題組在與上海血液學(xué)研究所陳賽娟教授課題組的合作研究中發(fā)現(xiàn)，急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）細(xì)胞具有極強(qiáng)的果糖代謝能力，而活躍的果糖代謝促進(jìn)白血病的惡性進(jìn)展。這項(xiàng)研究于2016年10月13日在線發(fā)表于癌癥研究領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell雜志，研究論文的題目是“Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential”。賈偉教授和陳賽娟教授是這篇論文的共同通訊作者。陳文連博士、王月英博士和趙愛華博士為共同第一作者。

上述兩個(gè)課題組合作，于2014年在國際學(xué)術(shù)期刊BLOOD（《血液》雜志）上發(fā)表了急性髓細(xì)胞白血病代謝組學(xué)的研究工作。研究發(fā)現(xiàn)AML患者整體代謝譜出現(xiàn)顯著變化，通過自上而下（Top-down approach）的系統(tǒng)生物學(xué)研究思路，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AML患者的糖酵解代謝水平非?；钴S，而且患者的糖酵解代謝活性越高，其生存就越差。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，活躍的糖酵解代謝可顯著降低AML細(xì)胞對(duì)化療藥阿糖胞苷的敏感性。研究人員在后續(xù)的工作中觀察到，AML細(xì)胞異?；钴S的糖酵解代謝可導(dǎo)致骨髓微環(huán)境中葡萄糖水平嚴(yán)重不足，而這種情況下AML細(xì)胞如何保持足量的碳源攝取以維持細(xì)胞的惡性增殖可能是一個(gè)十分重要的癌癥代謝新機(jī)制。隨著研究的進(jìn)一步深入，他們獲得了一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：在葡萄糖缺乏的情況下，AML細(xì)胞可啟動(dòng)一個(gè)替代機(jī)制轉(zhuǎn)而利用果糖。果糖是人體血液系統(tǒng)中的第二大血糖，它的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)由SLC2A5基因編碼的GLUT5蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞表達(dá)的SLC2A5基因水平越高（即利用果糖的能力越強(qiáng)），則患者的預(yù)后越差。使用RNA沉默技術(shù)干擾AML細(xì)胞的SLC2A5基因表達(dá)，可顯著降低細(xì)胞對(duì)果糖的攝取以及果糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。

在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)小分子藥物來特異性地阻斷果糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)抑制果糖利用的措施可以在體外細(xì)胞模型中顯著抑制細(xì)胞的惡性增殖和浸潤。而在AML動(dòng)物模型中，使用該小分子藥物阻斷果糖的AML細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)可顯著改善小鼠的白血病癥狀并延長(zhǎng)小鼠的生存。值得關(guān)注的是，該小分子藥物可與化療藥阿糖胞苷協(xié)同作用，進(jìn)一步改善治療效果。

這項(xiàng)研究工作揭示：除了葡萄糖之外，果糖是AML細(xì)胞的另外一個(gè)重要能源物質(zhì)。負(fù)責(zé)果糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT5，是治療AML的一個(gè)新的靶點(diǎn)。這樣一個(gè)特征性的果糖代謝表型很可能存在于AML以外的別的腫瘤細(xì)胞中，而針對(duì)GLUT5的小分子化學(xué)藥物或者抗體藥物，有望與目前的常用腫瘤化療藥物（如阿糖胞苷）聯(lián)合使用，極大地改善癌癥患者的治療效果。

細(xì)胞的癌變的癌變過程

癌變（carcinogenesis或tumorigenesis）是正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的全過程。在這一漫長(zhǎng)的過程中，細(xì)胞經(jīng)歷有序連續(xù)的多階段過程，在內(nèi)外環(huán)境因素作用下，通過遺傳改變的不斷積累，紊亂細(xì)胞分裂、凋亡和組織自穩(wěn)性的正常調(diào)控，獲得生存優(yōu)勢(shì)，克隆擴(kuò)增和演進(jìn)，最終演變?yōu)楦叨葠盒缘哪[瘤。 目前對(duì)遺傳與環(huán)境在腫瘤發(fā)生中作用，仍有不同的觀點(diǎn)。盡管腫瘤發(fā)生的最初病因難以確定，但通過腫瘤流行病學(xué)、移民和大樣本雙生子流行病學(xué)等觀察表明，大部分癌癥是由環(huán)境因素為主引起的，少數(shù)起因于遺傳因素，據(jù)估計(jì)由癌相關(guān)基因種系突變?yōu)橹饕鸬募易逍曰蜻z傳性癌綜合征約占全部癌癥的1-2%；發(fā)病與中低癌易感基因密切相關(guān)的癌家族，所患的相關(guān)癌癥具有明顯的家族集聚性，可占全部腫瘤的10%以上；更多的是由低癌易感基因參與的、無明顯家族聚集的癌癥的發(fā)生，與環(huán)境因素相互作用引起癌癥，但所占比例無明確數(shù)據(jù)。因此通常流行病學(xué)家認(rèn)為，在引發(fā)癌癥中環(huán)境比遺傳更重要。
從事腫瘤研究的大多數(shù)專家認(rèn)為，癌癥是突變積累的結(jié)果，廣義的基因突變包括了發(fā)生在核苷酸和染色體水平的遺傳學(xué)改變，表現(xiàn)為DNA序列和染色體水平的結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變，其中包括各類基因突變、缺失和擴(kuò)增等，以及染色體缺失、重復(fù)、易位和非整倍體等改變等；近10多年來由于腫瘤表遺傳學(xué)取得一系列突破性進(jìn)展，已進(jìn)入主流生物學(xué)和醫(yī)學(xué)，許多作者把表遺傳學(xué)改變作為癌變機(jī)制的一部分，表遺傳學(xué)改變和遺傳學(xué)一樣，可使原癌基因活化成癌基因，腫瘤抑制基因功能被滅活（表11-1），這些是癌變的中心生物學(xué)過程，結(jié)果細(xì)胞增殖、凋亡和分化失控，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
引發(fā)癌癥的環(huán)境因素十分多樣，物理因素如電離輻射的X射線和紫外線等；化學(xué)因素最為繁多，多數(shù)以復(fù)合物的形式存在，生物因素包括多種DNA、RNA病毒，某些細(xì)菌、真菌和寄生蟲等。通過生活方式、職業(yè)環(huán)境和醫(yī)療行為影響暴露人群；國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）根據(jù)對(duì)人類致癌性 （流行病學(xué)調(diào)查和病例報(bào)告）和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性的資料，對(duì)上述各類理化、生物等待評(píng)因子分為四組五等。在2009年1月IARC正式公布了所評(píng)價(jià)的935種因子中，對(duì)人類具有致癌和可能致癌作用的有416種，較2002年分布的同類報(bào)告增加了32種。
關(guān)于環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生貢獻(xiàn)大小各家看法不一，一般認(rèn)為80-90%的腫瘤與環(huán)境密切相關(guān)，主要因素有不良的生活方式和有害環(huán)境的暴露，其中包括吸煙、過量飲酒和食用紅肉、煎烤霉變食品、慢性感染、不良情緒和緊張生活（應(yīng)激）、過少體力活動(dòng)，以及環(huán)境污染等?，F(xiàn)有的大量證據(jù)表明，約25-30%腫瘤可歸因于煙草，30-35%與飲食相關(guān)，15-20%可歸因于感染，余下的可歸因于環(huán)境污染、輻射、應(yīng)激和活動(dòng)少等?？梢?，針對(duì)上述各種腫瘤誘發(fā)因素，只要注意戒煙、少紅肉、適度飲酒，避免陽光直曬，增加水果蔬菜和全谷物的消費(fèi)和體力活動(dòng)，并定期接種疫苗和體檢，大部分人類癌癥是可以預(yù)防的；然而現(xiàn)實(shí)還存在不少障礙，克服重醫(yī)輕防的思想，深入癌變機(jī)制的研究，人類還有很長(zhǎng)的抗癌之路。
表型1-1 常見癌相關(guān)基因在腫瘤中的遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變舉例 癌相關(guān)基因 遺傳學(xué)改變 DNA 甲基化 主要腫瘤類型 腫瘤抑制基因 p53 突變、等位基因丟失和
雜合性缺失 高甲基化 腦、乳腺和骨肉瘤等 RB 突變、等位基因丟失和缺失 高甲基化 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 APC 突變 高甲基化 結(jié)腸、小腸、胃和甲狀腺癌 MSH2 、MLH1 突變 高甲基化 結(jié)腸和子宮癌 PTEN 突變和雜合性缺失 高甲基化 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和子宮腫瘤 P21 (CDKN1A) 突變 高甲基化 鱗狀上皮細(xì)胞癌和黑色素瘤 INK4A,ARF 缺失 高甲基化 黑色素瘤和骨肉瘤 ATM 突變 高甲基化 白血病、淋巴瘤和腦瘤 BRCA1、BRCA2 突變、雜合性缺失、缺失
和等位基因丟失 高甲基化 乳腺和卵巢 癌基因 MYC 擴(kuò)增 低甲基化 肺、乳腺、大腸、頭頸癌
和骨肉瘤 RAS-家族 突變 低甲基化 肺、結(jié)腸和胰腺癌
急性髓細(xì)胞樣白血病 FOS 擴(kuò)增 低甲基化 骨肉瘤 EGFR (ERBB2） 擴(kuò)增 高甲基化 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌
和骨肉瘤 MET 突變等位基因重復(fù) ？ 乳頭狀腎癌 FGFR1 擴(kuò)增 低甲基化 橫紋肌肉瘤 事物的產(chǎn)生、發(fā)展與消亡都有其內(nèi)在規(guī)律，外因是變化的條件，內(nèi)因是變化的依據(jù)，外因通過內(nèi)因起作用，癌變過程概莫能外。癌變之起因雖多為環(huán)境因素，但它們必需通過引起原癌基因的活化、腫瘤抑制基因的滅活，使細(xì)胞增殖與凋亡的失衡，經(jīng)過多階段過程，最終才能形成轉(zhuǎn)移性癌。在這一漫長(zhǎng)的致癌過程中，環(huán)境是癌變的外因，癌相關(guān)基因的遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變則是癌變的內(nèi)在依據(jù)或機(jī)制，環(huán)境致癌因子通過遺傳機(jī)制的改變才能使細(xì)胞癌變；兩者間對(duì)癌變的相對(duì)貢獻(xiàn)隨具體情況可有變化，如在家族性癌綜合征遺傳因素相對(duì)起主要作用，但環(huán)境因素對(duì)發(fā)病年齡和病情可有一定的影響；在一些明確由環(huán)境污染引發(fā)的腫瘤中，環(huán)境因素雖起重要作用，但它們一方面必需通過遺傳機(jī)制才能引起細(xì)胞的癌變，另一方面由代謝、DNA修復(fù)和免疫功能等相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性，對(duì)致癌因子引發(fā)腫瘤的易感性亦有重要影響，否則就不能解釋，為什么生活在同一污染環(huán)境中的人群，一些人患癌而另一些人不患癌，而且病情、療效各異。因此，癌癥是環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的結(jié)果，并可能在特定時(shí)空環(huán)節(jié)上相對(duì)重要性是可以轉(zhuǎn)化的。 多階段致癌是腫瘤生物學(xué)的重要概念，也是腫瘤的本質(zhì)特征之一。在這一有序、連續(xù)的多階段過程中，每一個(gè)新階段啟動(dòng)必需有附加的遺傳學(xué)或表遺傳學(xué)改變，從而獲得生存優(yōu)勢(shì)，克隆擴(kuò)增；這一癌變過程的多階段性還反映了在正常組織與高度惡性組織之間，存在處于不同惡性狀態(tài)、具有特定表型的各個(gè)中間過渡階段。
1．動(dòng)物模型研究1915年首先用煤焦油反復(fù)涂擦兔耳，成功誘發(fā)了皮膚癌，證實(shí)了化學(xué)品可以致癌；1947年建立的小鼠皮膚致癌模型，直至目前仍被用來研究上皮細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制，并評(píng)價(jià)修飾因子的作用。在傳統(tǒng)的兩階段致癌模式中，一次用亞致癌劑量的起動(dòng)劑如二甲基苯并蒽（dimethylben(a)anthracene DMBA）處理小鼠皮膚局部，隨后反復(fù)在該處涂抹腫瘤促進(jìn)劑如十四烷酰佛波醋酸酯（tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA），3個(gè)月后通常形成乳頭狀瘤；如中斷用TPA處理，乳頭狀瘤消退；如形成乳頭狀瘤后，繼續(xù)用TPA處理一段時(shí)間，即使不再用TPA處理，其中一部分乳頭狀瘤仍可演進(jìn)；如用啟動(dòng)劑進(jìn)一步處理，可誘發(fā)肉瘤?？梢姡┳兇嬖谶B續(xù)、又相對(duì)可區(qū)別的多階段過程；腫瘤的發(fā)生是致癌劑或起動(dòng)劑與促進(jìn)劑相互作用的結(jié)果，因?yàn)樵谶@一模型中單獨(dú)用致癌劑或促進(jìn)劑處理，均不能誘發(fā)腫瘤；促進(jìn)劑的反復(fù)處理十分重要，在乳頭狀瘤形成后，如中斷促進(jìn)劑的處理，乳頭狀瘤可自行消失，同時(shí)還提示促進(jìn)劑的作用在一定范圍內(nèi)是可逆的。過去半多世紀(jì)的研究人們認(rèn)識(shí)到，癌變過程除了傳統(tǒng)的腫瘤啟動(dòng)和促進(jìn)階段外，癌變還需要增生細(xì)胞從良性向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變和進(jìn)一步的演進(jìn)，侵襲與轉(zhuǎn)移是新增遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變的表現(xiàn)。如此在理論上癌變可分為四個(gè)階段：腫瘤的啟動(dòng)或起始、促進(jìn)、惡性轉(zhuǎn)變和演進(jìn)。
2．人類腫瘤研究 癌變多階段過程在人類的研究必需是間接的。當(dāng)人體暴露于致癌因子到臨床檢出腫瘤，需要經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)20-50年的時(shí)間；大部分人類成年腫瘤的發(fā)病率與年齡呈指數(shù)函數(shù)增加，這提示腫瘤的演進(jìn)需經(jīng)過一系列連續(xù)的過程，有作者認(rèn)為至少要經(jīng)過4-6個(gè)階段。這一多階段過程在一些消化系統(tǒng)腫瘤已有較深入的研究。組織病理學(xué)觀察表明，胃腸道內(nèi)壁是由單一腸上皮細(xì)胞形成，錨定在下面的基底膜上。癌變最早期的改變表現(xiàn)為增生（hyperplasia），此時(shí)因細(xì)胞過度增殖，細(xì)胞數(shù)量異常增多，但所形成的腫塊在組織學(xué)上與正常組織無明顯差異；另一種與正常組織差異不大，但有進(jìn)一步惡性演進(jìn)傾向的改變是化生（metaplasia），其特征是組織中的一種正常細(xì)胞層，被異位的、但仍正常細(xì)胞層所取代?；喟l(fā)生在上皮組織的過渡帶中，如食管與胃、子宮與子宮頸連接處；食管癌變前的一個(gè)重要早期指征就是具有化生改變的Barrett食管，此時(shí)食管中扁平上皮細(xì)胞被胃分泌型上皮細(xì)胞所取代，具有此種改變的患者，發(fā)展成食管癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高30倍。隨著遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變的積累，出現(xiàn)整個(gè)組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)改變的不典型增生或發(fā)育異常（dysplasia），此時(shí)細(xì)胞形態(tài)異常，如核染色加深，核質(zhì)比增大，細(xì)胞分裂能力增強(qiáng)，細(xì)胞數(shù)量顯著增多。不典型增生為良性腫瘤與癌變前的過渡狀態(tài)。上皮組織中細(xì)胞擴(kuò)張性生長(zhǎng)，同時(shí)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，形成肉眼可見的腫塊，稱之為腺瘤或息肉等，這些細(xì)胞盡管有時(shí)體積可很大，但決不會(huì)穿過基底膜，屬良性腫瘤；如良性腫瘤獲得進(jìn)一步的遺傳學(xué)改變，可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變，形成原位癌（in situ cancer）；當(dāng)腫瘤繼續(xù)演進(jìn)突破基底膜、侵襲鄰近的基質(zhì)層并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時(shí)，則成為具有侵襲（invasion）和轉(zhuǎn)移（metastasis）能力的高度惡性腫瘤或癌。3．癌變的多階段過程癌變過程通常分為4個(gè)階段：腫瘤啟動(dòng)（起始）、腫瘤促進(jìn)、惡性轉(zhuǎn)變和腫瘤演進(jìn)。自發(fā)或誘發(fā)的遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和凋亡的失控，并在克隆選擇中惡性程度漸增，最終完成癌變過程。腫瘤啟動(dòng)啟動(dòng)是癌變的第一階段，是不可逆的遺傳學(xué)損傷的結(jié)果。這些遺傳學(xué)損傷可以是自發(fā)的，即由細(xì)胞內(nèi)在因素引起，如低頻率的DNA復(fù)制和染色體分裂錯(cuò)誤，以及細(xì)胞代謝過程產(chǎn)生的活性氧離子等引發(fā)的DNA損傷；也可是環(huán)境中各類理化、生物致癌因子所引起的DNA結(jié)構(gòu)和序列的改變，環(huán)境中化學(xué)致癌物多以復(fù)合物形式存在（表11-2），其中有效致癌成分修飾DNA結(jié)構(gòu)形成加合物，在DNA復(fù)制時(shí)可引發(fā)突變；動(dòng)物模型的研究表明，在
表11-2 人類化學(xué)致癌物例證 組織器官 化學(xué)致癌物 輔致癌物 肺 重金屬：As,Cd,Cr,Ni等； 雙氯甲醚 　（小細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞） 吸煙和柴油廢氣 石棉 胸膜間皮 石棉 　口腔 無煙煙草
醬草 熟石灰[Ca(OH)2] 食管 煙草煙霧 乙醇 肝 黃曲霉毒素B1 乙型肝炎病毒 （血管肉瘤） 氯乙烯 乙醇 膀胱 芳香胺如聯(lián)苯胺等 　急性淋巴細(xì)胞性白血病 苯 　大多數(shù)情況下DNA加合物的量與誘發(fā)的腫瘤成正相關(guān)，而在沒有加合物形成的組織中很少誘發(fā)腫瘤。一般認(rèn)為，致癌劑加合物的形成對(duì)化學(xué)致癌是必需的，但對(duì)于腫瘤啟動(dòng)不是充分的和前提，因?yàn)檫@類遺傳學(xué)損傷可被細(xì)胞內(nèi)各類DNA修復(fù)系統(tǒng)恢復(fù)正常；只有未被的修復(fù)的DNA損傷，引起的原癌基因的活化、腫瘤抑制基因的滅活才是核心的腫瘤起始事件，這些改變使啟動(dòng)細(xì)胞具有了癌變傾向。
腫瘤促進(jìn)在腫瘤促進(jìn)階段，啟動(dòng)細(xì)胞在促進(jìn)劑的作用下更快地生長(zhǎng)和分裂，并選擇性地克隆擴(kuò)增，形成細(xì)胞群體。由于突變的速率與細(xì)胞分裂的速率成正比例，因此隨著起動(dòng)細(xì)胞的擴(kuò)增，這一細(xì)胞群就處于進(jìn)一步遺傳學(xué)改變和惡性變的風(fēng)險(xiǎn)之中。
腫瘤促進(jìn)劑多為非誘變劑，單獨(dú)使用并無致癌性，一般無需代謝激活即可發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。這類因子能降低腫瘤起動(dòng)因子的劑量和暴露組織的發(fā)瘤潛伏期，或增加形成腫瘤的數(shù)量。如一種化學(xué)品或因子兼有腫瘤起動(dòng)和促進(jìn)作用稱之為完全致癌劑，如苯并芘和4-氨基聯(lián)苯等。
巴豆油作為促進(jìn)劑，廣泛用于小鼠皮膚致癌模型，其中有效成分是十四烷酰法波（醇）醋酸酯，通過激活蛋白質(zhì)激酶C ，磷酸化關(guān)鍵底物進(jìn)而激發(fā)一連串的表遺傳學(xué)改變，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。根據(jù)配體結(jié)合特性，鑒定了新型的腫瘤促進(jìn)劑如二惡英、酚、糖精、香煙煙霧冷凝物和苯巴比妥等。在人癌激素、吸煙和膽酸等成分都參與腫瘤的促進(jìn)作用；腫瘤促進(jìn)通常是可逆的，例如停止吸煙后肺損傷可被逆轉(zhuǎn)。
惡性轉(zhuǎn)變 惡性轉(zhuǎn)變是由癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_(dá)惡性表型的細(xì)胞，這些惡性特征主要有：① 細(xì)胞不受正常調(diào)控，自主生長(zhǎng)、增殖；② 成功逃避細(xì)胞凋亡和衰老，細(xì)胞永生（immortal）；③失去了細(xì)胞的區(qū)域性限制、具有了侵襲和轉(zhuǎn)移能力；④自主的血管生成能力等。
癌前細(xì)胞的惡變過程需要進(jìn)一步的遺傳學(xué)改變；對(duì)于細(xì)胞惡變的發(fā)生，腫瘤促進(jìn)劑的總量不如屢次重復(fù)給藥重要，一旦給藥中斷，良性或癌前病變就會(huì)退化；部分癌前細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果，將促進(jìn)癌前損傷的細(xì)胞分裂的速度，增加分裂細(xì)胞的量，其結(jié)果由于DNA合成保真性的下降，產(chǎn)生新的遺傳學(xué)改變。如惡性轉(zhuǎn)變較低，用DNA損傷因子處理癌前細(xì)胞，則可顯著增加惡性轉(zhuǎn)變。
腫瘤演進(jìn)腫瘤演進(jìn)包括惡性表型的進(jìn)一步表達(dá)，以及與時(shí)俱增的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞能分泌蛋白酶侵襲鄰近組織，使原發(fā)癌超出原來的占位。腫瘤演進(jìn)的許多細(xì)節(jié)仍在深入研究中。
惡性表型的顯著特征是傾向于基因組不穩(wěn)定性和細(xì)胞增殖、凋亡失控，其間發(fā)生許多突變，再次引發(fā)原癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失能；原癌基因激活主要通過兩種機(jī)制，一是在ras基因家族、特定的位置如第12、13、59或61外顯子的點(diǎn)突變；二是在myc、Her-2和raf等多基因家族的過度表達(dá)，常是由于該基因片段的擴(kuò)增，或是該基因通過鄰近一個(gè)強(qiáng)效的啟動(dòng)子區(qū)。腫瘤抑制基因的失能常通過雙重機(jī)制，如最多見的是第一個(gè)等位基因是點(diǎn)突變，而第二個(gè)等位基因的失能，是通過缺失、重組基因突變、染色體不分開和表遺傳學(xué)改變，在一些腫瘤抑制基因兩次都可能是突變或表遺傳學(xué)改變，從而使演進(jìn)中癌細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)和局部侵襲的能力，最終遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
4．癌變是多途徑過程
癌變過程的復(fù)雜性還表現(xiàn)在癌變過程中存在多種可替代的遺傳學(xué)途徑，最終形成高度惡性的腫瘤。
目前的多數(shù)研究表明，大多數(shù)腫瘤是單細(xì)胞起源，這就意味著在啟動(dòng)癌變、克隆擴(kuò)增的細(xì)胞中，子代細(xì)胞多次發(fā)生了遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致一組原癌基因活化和腫瘤抑制基因滅活，這些對(duì)癌變過程有著原發(fā)和關(guān)鍵效應(yīng)的基因改變，以一定的時(shí)間、順序發(fā)生，就構(gòu)成了癌變或癌的遺傳學(xué)途徑（cancer genetic pathway）。由于發(fā)生上述關(guān)鍵改變基因的種類、數(shù)量、時(shí)序的組合不同，就有了多種可替代的癌變遺傳學(xué)途徑（多途徑），這就不僅使不同的類型的癌，還使不同個(gè)體所患相同類型的癌，具有不同的惡性生物學(xué)特性，并構(gòu)成了可望預(yù)測(cè)腫瘤臨床行為的分子譜（molecular profile）。
對(duì)大腸癌發(fā)生的遺傳學(xué)途徑進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，很能反映該問題逐漸深入認(rèn)識(shí)的過程。根據(jù)早期研究曾提出了一條線性演進(jìn)的模式，即熟知的大腸癌發(fā)生遺傳學(xué)途徑：
正常細(xì)胞→APC失能→K-ras獲能→18q腫瘤抑制基因失能→p53失能→大腸癌
后來的研究表明，這一模式過于簡(jiǎn)單化，事實(shí)上按這一途徑發(fā)生的大腸癌，僅占全部大腸癌中一小部分；認(rèn)為大腸癌的發(fā)生至少存在三種不同的途徑：CIN、MSI和CIN-MSI（表11-3）。
表11-3 大腸癌的的主要遺傳學(xué)途徑 　基因組不穩(wěn)定性類型 CIN MSI CIN-MSI 核型 非整倍體/多倍體 近二倍體 近二倍體 常見體細(xì)胞
突變/滅活 APC,KRAS,SMAD4,
TP53突變 TGFRII,IGFFIIR,BAX,BRAF,MSH3,MSH6,E2F4; APC,KRAS SMAD4,and TP53突變 APC,KRAS突變 與途徑相關(guān)的家族
性大腸癌綜合征 FAP (APC 缺陷） HNPCC （主要通過 MSH2 or MLH1缺陷； 很少
是 MSH6,PMS2,或 PMS1缺陷/MMR缺陷） MAP ( MUTYH缺陷/BER缺陷） 注：染色體不穩(wěn)定性 chromosomal instability CIN， 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 microsatellite instability MSI
隨著表遺傳學(xué)發(fā)展，最近有作者綜合遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)研究進(jìn)展，提出在散發(fā)性大腸癌至少存在3種不同的遺傳學(xué)途徑，它們有不同的癌前病變和治療反應(yīng)。癌前疾病分別為鋸齒狀腺瘤和管狀腺瘤的途徑，兩者遺傳學(xué)改變的區(qū)別明顯：前者為BRAF基因突變和MSI，表遺傳學(xué)改變CIMP（CpG island methylator phenotype CpG島促甲基化表型）陽性；而后者為APC、P53基因突變、CIS和CIMP陰性；絨毛狀腺瘤演進(jìn)途徑情況比較復(fù)雜，有時(shí)癌前病變亦可是鋸齒狀腺瘤，為主是RAS基因突變，還可有APC、偶可有BRAF基因突變，CIMP陽性。這三種途徑形成的大腸癌對(duì)治療反應(yīng)有差異，因而預(yù)后有不同。據(jù)估計(jì)這三種途徑在大腸癌中發(fā)生率分別為：鋸齒狀腺瘤途徑為10-20%，絨毛狀腺瘤途徑為10-30%，管狀腺瘤為50-70%。癌相關(guān)基因的遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變參與人胃癌變的多階段過程，構(gòu)成了兩種不同組織學(xué)發(fā)生類型：分化良好或腸型的與低分化或彌漫型胃癌有不同的癌變途徑，進(jìn)一步在腸型癌變中又可分成3各不同的遺傳學(xué)途徑。以DNA甲基化為指標(biāo)，在口咽癌發(fā)生的早期，根據(jù)吸煙和病毒感染兩種病因，亦存在兩種不同的分子途徑。
綜上所述，癌癥的病因十分復(fù)雜多樣，有物理、化學(xué)和生物因素等，僅致癌化學(xué)品就有數(shù)百種之多；癌變牽涉到多重癌相關(guān)基因的改變，實(shí)際在癌組織中可檢出基因的改變可達(dá)數(shù)十種甚至更多，目前尚無法對(duì)每一個(gè)基因改變，確定對(duì)癌變是原發(fā)或繼發(fā)的；病因癌相關(guān)基因改變的不同組合，就構(gòu)成了癌變的不同的遺傳學(xué)途徑，已有研究也揭示是多樣的；腫瘤發(fā)生是微進(jìn)化系統(tǒng)，在內(nèi)外環(huán)境因素選擇下，必然產(chǎn)生更多樣和惡性程度更高的的癌細(xì)胞?？梢姲┳兪且粋€(gè)十分復(fù)雜、多樣的多階段過程，這些就決定了晚期癌癥的難治性，早期防治的重要性；以及癌變機(jī)制和腫瘤防治研究的長(zhǎng)期性，人類面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

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