JBC：科學家鑒別出糖尿病藥物二甲雙胍的新型作用靶點

2016年10月15日訊 近日，一項刊登于國際雜志Journal of Biological Chemistry上的研究報告中，來自日本名古屋大學的研究人員利用線蟲作為模式動物進行研究，鑒別出了2型糖尿病藥物二甲雙胍的新型靶點，研究者發(fā)現(xiàn)，在果蠅機體中離子交換蛋白NHX-5和其相關的蛋白質或許是潛在的二甲雙胍的靶點，這就表明二甲雙胍能夠控制細胞內吞作用的周期。

2型糖尿病是一種常見的糖尿病類型，患者主要特點表現(xiàn)為胰島素耐受性及高血糖，很多患者都服用二甲雙胍藥物來進行治療，二甲雙胍能夠降低患者肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生并且增加肌肉對葡萄糖的攝入，同時二甲雙胍還能夠有效治療其它類型的疾病，比如多囊卵巢綜合征、神經(jīng)性障礙或者某些癌癥，這些多方面的作用表明，二甲雙胍或許能夠靶向作用多個分子，然而研究者目前并不清楚二甲雙胍的作用靶點；這項研究中，研究人員通過對秀麗隱桿線蟲進行研究，就鑒別出了一種新型的潛在靶點，這種靶點蛋白能夠介導鈉離子和氫離子之間的交換作用。

文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低秀麗隱桿線蟲L1階段的壽命，即在第一個幼蟲階段對饑餓的生存反應， 通過遺傳篩查研究者鑒別出了對二甲雙胍作用耐受的線蟲突變體，這種突變能夠映射到胞內體的鈉離子/氫離子交換蛋白NHX-5，這就表明其或許就是一種潛在的靶點。

果蠅是另一種研究模型，此前研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍療法能夠降低果蠅的壽命，而本文研究中，研究者對缺失NHE3的果蠅突變體進行了研究，NHE3是果蠅機體中NHX-5蛋白的同源蛋白，NHE3果蠅突變體對二甲雙胍完全耐受，研究結果表明，NHE同時也是果蠅機體中二甲雙胍的靶點，而且在其它物種中其或許還是二甲雙胍的保守性靶點。

NHX-5在秀麗隱桿線蟲機體的多個部位都會表達，包括腸道和神經(jīng)元等，在細胞中NHX-5存在于胞內體中，胞內體能夠通過特殊的途徑來運輸諸如蛋白等分子，這種特殊途徑能夠促進所分類的蛋白被分泌、循環(huán)或者降解，利用二甲雙胍對秀麗隱桿線蟲進行的療法或許就能夠抑制自體吞噬體的形成，自體吞噬體是一種能夠破碎細胞物質的特殊結構。

同時研究者還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠降低秀麗隱桿線蟲的氧氣消耗，從而抑制線粒體的功能，這正如在哺乳動物中研究的一樣；研究者Young-Jai You表示，相關研究發(fā)現(xiàn)表明，在線蟲L1饑餓階段，二甲雙胍能夠靶向作用NHX-5來干擾自體吞噬作用及其相關的亞細胞過程，以便較少的能量能夠被利用，而這最終將會減少線蟲L1階段的壽命，同時還闡明了線粒體和NHX-5控制的胞吞循環(huán)之間的關聯(lián)。

相關研究為后期研究者深入闡明二甲雙胍的分子機制，從而開發(fā)治療糖尿病的新型療法提供新的思路和希望。

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