Adaptimmune卵巢癌TCR療法一期臨床無應(yīng)答

2016年10月14日訊 英國生物技術(shù)公司Adaptimmune宣布其卵巢癌TCR療法NY-ESO SPEAR在一個I/IIa期臨床中未能產(chǎn)生任何應(yīng)答。這個針對腫瘤抗原NY-ESO-1的TCR療法使用環(huán)磷酰胺作為預(yù)處理，而沒有包括細(xì)胞免疫療法經(jīng)常使用的氟達(dá)拉濱。Adaptimmune稱將繼續(xù)招募10位病人，使用包括氟達(dá)拉濱在內(nèi)的預(yù)處理化療組合。受此影響Adaptimmune股票下滑8%。

上個周末Adaptimmune剛剛報道了NY-ESO SPEAR在滑液肉瘤的進(jìn)展。這個療法在高表達(dá)患者產(chǎn)生50%應(yīng)答率，但前提是使用環(huán)磷酰胺加氟達(dá)拉濱作為預(yù)處理藥物。沒有氟達(dá)拉濱預(yù)處理的5位病人也沒有產(chǎn)生應(yīng)答。氟達(dá)拉濱是把雙刃刀，雖然能有效清除抑制性免疫細(xì)胞，但如果劑量稍有閃失即可能產(chǎn)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性。今年Juno的CAR-T藥物曾因為三例死亡事件被FDA叫停開發(fā)，他們懷疑氟達(dá)拉濱是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

細(xì)胞療法和傳統(tǒng)藥物不同，不存在代謝和吸收等PK問題，但是卻存在生存和擴(kuò)張問題。如果抑制性細(xì)胞或其它清除改造過TCR細(xì)胞機(jī)制不被有效清除，這些免疫戰(zhàn)士即使真能殺傷腫瘤也壽命或人數(shù)不夠。如果從藥物濃度角度看這和傳統(tǒng)藥物的PK問題十分類似。在Lipinski五規(guī)則提出之前PK曾是小分子藥物臨床開發(fā)失敗的主要原因，隨著業(yè)界對理化性質(zhì)的重視、新型高通量體外PK測試的普及、和人體PK預(yù)測模型的成熟，現(xiàn)在因為PK失敗的藥物已經(jīng)微不足道。可以預(yù)測如果細(xì)胞療法真的有顯著價值，安全可靠的預(yù)處理技術(shù)肯定會出現(xiàn)。即使現(xiàn)有化療毒性太大，從頭尋找選擇性清除免疫抑制細(xì)胞的新型化療藥物也不應(yīng)是太大問題。早期治療HIV的CAR-T可以在體內(nèi)存活10年以上。

和CAR-T只能針對細(xì)胞表面靶點(diǎn)不同，TCR技術(shù)可以針對細(xì)胞內(nèi)抗原，所以理論上應(yīng)用范圍更大?，F(xiàn)在已有一些臨床數(shù)據(jù)顯示TCR技術(shù)在實體瘤可以產(chǎn)生比較好的應(yīng)答，而這是CAR-T尚未能突破的技術(shù)障礙。另外TCR技術(shù)可以針對每個病人的特異腫瘤新抗原，可以更加個體化精準(zhǔn)治療腫瘤。和其它免疫療法如檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗比，TCR技術(shù)起效更快。而和傳統(tǒng)的TIL比，TCR靶向性、活性都更好。

但是這畢竟是個全新的技術(shù)，以后有多少障礙尚無人能預(yù)測。在病人體內(nèi)生存發(fā)展只是TCR療法開發(fā)諸多障礙中的一個，最關(guān)鍵的療效/安全性窗口還有待臨床試驗定義。和CAR-T一樣，TCR療法的生產(chǎn)、使用、和成本控制也充滿挑戰(zhàn)。Adaptimmune市值4億美元，其中2億是現(xiàn)金，顯示投資者對這些不確定因素的顧慮。但是晚期腫瘤是以前根本束手無策的疾病，如果生產(chǎn)成為晚期腫瘤的治療瓶頸，我認(rèn)為那是生物技術(shù)的一個階段性勝利。

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