泛生子助力上海華山醫(yī)院攀科研新高峰--構(gòu)建完整垂體瘤基因突變圖譜

2016年10月09日訊 垂體瘤（Pituitary adenomas）是最常見的顱內(nèi)腫瘤之一，發(fā)病率高，并通過壓迫垂體組織或過度分泌垂體激素導(dǎo)致患者死亡。目前，垂體瘤的確切發(fā)病機(jī)制不明，臨床診療仍存在諸多的瓶頸難題。

為了解決臨床診療難題，歷時(shí)3年，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院垂體瘤研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，上海交通大學(xué)Bio-X中心、美國杜克大學(xué)、北京泛生子基因科技有限公司等參與的垂體瘤研究正式完成。該研究是國際上首次涵蓋全部垂體瘤亞型的大樣本二代測序研究，首次構(gòu)建出完整的垂體瘤體細(xì)胞突變基因圖譜，各亞型垂體瘤之間進(jìn)行了基因通路關(guān)聯(lián)分析，并挖掘出若干垂體瘤今后靶向治療的潛在藥物通路。相關(guān)研究于2016年9月27日在線發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Research（影響因子14.8）。

1、垂體瘤體細(xì)胞突變基因譜

此次研究納入了在華山醫(yī)院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療的垂體瘤患者共計(jì)125例（包括20例GH型、20例ACTH型、20例PRL型、20例GT型、10例TSH型、20例無功能型以及15例多激素混合型）。通過對(duì)所有患者腫瘤及外周血進(jìn)行全外顯子對(duì)比測序，共發(fā)現(xiàn)412個(gè)基因突變位點(diǎn)，散布于各個(gè)亞型，據(jù)此繪制出較完整的垂體瘤體細(xì)胞突變基因譜（圖A）：

①證實(shí)GH型和ACTH型垂體瘤中存在高頻的GNAS（54%）和USP8（55%）基因突變

②發(fā)現(xiàn)在垂體瘤中重復(fù)出現(xiàn)新的NR3C1、MEN1基因突變形式；

③首次發(fā)現(xiàn)KIF5A、GRB10、SP100等基因突變在垂體瘤中低頻重復(fù)出現(xiàn)。同時(shí)該研究還首次全面展示了垂體瘤的拷貝數(shù)變異（SCNA）情況，發(fā)現(xiàn)了染色體大片段缺失（11q13.2、11p15.5、1p36.31、9q34.11、16p13.3、3p21.31）和擴(kuò)增區(qū)域（20q13.33、3p22.3、1q31.3、7q21.11、16q12.2）。

2、垂體瘤各亞型之間的關(guān)聯(lián)性

為了研究垂體瘤各亞型之間的關(guān)聯(lián)性，研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)行了通路富集分析：共發(fā)現(xiàn)了Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, insulin 及cAMPsignalings等47條富集通路，ACTH型、GH型、PRL型、多激素混合型和無功能型可通過若干通路相互串聯(lián)成一個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)體系，而GT型和TSH型垂體瘤則通過其他通路相連，另成一個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)體系。該現(xiàn)象提示各亞型垂體瘤的遺傳學(xué)機(jī)制存在一定的共性；GT和TSH型垂體瘤的發(fā)病機(jī)制，就總體而言，有別于其他各亞型垂體瘤（圖B、C）。

3、靶向治療的潛在藥物通路

為了初步探索垂體瘤治療的新型藥物，研究團(tuán)隊(duì)又挖掘出7條垂體瘤靶向治療的潛在藥物通路：cAMP，cell cycle，PI3K-Akt，immune response，MAPK，endocrine 和 Rap1信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過DrugBank數(shù)據(jù)庫，篩查出48個(gè)針對(duì)這7條信號(hào)傳導(dǎo)通路上特異基因突變的靶向藥物（圖D），其中21個(gè)藥物已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床，28個(gè)藥物已經(jīng)分別處于I-III 期的臨床試驗(yàn)中。在該組125個(gè)病例中，有28%的腫瘤樣本中至少含有1個(gè)上述信號(hào)傳導(dǎo)通路中的基因突變。

4、垂體瘤侵襲、耐藥和基因突變相關(guān)性分析

研究人員對(duì)垂體瘤的重要臨床表型（侵襲和耐藥）和基因突變相關(guān)性進(jìn)行了分析：

①人意外的是，生物學(xué)行為貌似"惡性"的巨大侵襲性垂體瘤，其基因突變（含藥靶基因、信號(hào)通路）的數(shù)量和非侵襲性垂體瘤相比，并無顯著差異，但GNAS和USP8基因突變，分別與GH型和ACTH型腫瘤的侵襲性/大小呈負(fù)相關(guān)；

②GNAS突變的GH型腫瘤，普遍顯示出對(duì)生長抑素類似物的敏感性。

作為專注于癌癥基因組學(xué)臨床轉(zhuǎn)化的先鋒企業(yè)，泛生子一直活躍于科研和臨床研究前沿。在科研領(lǐng)域，泛生子利用優(yōu)質(zhì)的測序平臺(tái)和大數(shù)據(jù)解讀能力，成功發(fā)現(xiàn)腦干膠質(zhì)瘤又一重要致病原因PPM1D突變；參與完成國際上迄今庫欣病分子病理水平樣本量最大、遺傳機(jī)制分析最為明確的研究；參與完成迄今最大規(guī)模的食管鱗癌外顯子組測序研究，闡釋組蛋白修飾和Hippo 信號(hào)通路相關(guān)基因的突變與臨床意義以及參與完成迄今為止最大規(guī)模的針對(duì)中國人群，利用IDH基因和TERT啟動(dòng)子突變進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤分子分型的研究等多項(xiàng)重要科研成果。在臨床領(lǐng)域，泛生子已成功研發(fā)眾多癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)品，并建成北京、上海、杭州總面積超過8,000平米的臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心。未來，泛生子將以專業(yè)的市場、產(chǎn)品、醫(yī)學(xué)、科研團(tuán)隊(duì)、覆蓋中國東、南、西、北、北京五大區(qū)的銷售網(wǎng)絡(luò)，以及自身強(qiáng)大的癌癥基因組學(xué)基礎(chǔ)和高效的臨床轉(zhuǎn)化能力，竭力服務(wù)中國乃至全球的癌癥患者。

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