Cell：改寫朊蛋白含義！朊蛋白也能夠傳遞有益性狀

Cell：改寫朊蛋白含義！朊蛋白也能夠傳遞有益性狀

2016年10月09日訊 朊蛋白（prion）因作為導致瘋牛病等致命性大腦功能障礙的致病因子而為人所熟知。在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，朊蛋白能夠有助酵母存活和傳遞有益性狀到它們的后代。相關研究結果發(fā)布發(fā)表在2016年10月6日那期Cell期刊上，論文標題為“Intrinsically Disordered Proteins Drive Emergence and Inheritance of Biological Traits”。

這項研究表明在酵母---可能其他的有機體，如人類---中，基于蛋白的遺傳要比之前所認為的更加廣泛，而且可能在進化上發(fā)揮著作用。

論文共同通信作者、斯坦福大學醫(yī)學院化學與系統(tǒng)生物學助理教授、發(fā)育生物學助理教授Daniel Jarosz博士說，“在進化上存在一個悖論。我們知道存在相當多的機制來保護遺傳密碼的完整性并且確保它忠實地傳遞到未來的子孫后代。但是我們也知道進化上的成功需要適應性。你如何能夠讓這種需求與用于獲得新功能的原材料實在有限的事實相一致呢？”

Jarosz預感朊蛋白可能是答案的一部分。這項新研究指出可能就是這種情形。

朊蛋白如何發(fā)揮作用

阮蛋白是生物體正?；蚓幋a的產物，本不具有感染性和致病性，但是遺傳突變可以產生傳染性阮蛋白，可以將正常的阮蛋白異構為傳染性阮蛋白，其因為結構特殊，無法被細胞內的溶酶體中的蛋白酶分解，而在溶酶體中大量積累，最終導致溶酶體漲破，使其中的蛋白酶流出而對細胞造成破壞，使神經細胞大量死亡而產生海綿狀空洞。瘋牛病、羊瘙癢癥、庫魯病都是由阮蛋白引起。

就瘋牛病而言，一種傳染性朊蛋白導致正常的朊蛋白以一種導致牛的大腦和脊髓中的組織遭受損傷的方式發(fā)生折疊。作為瘋牛病的人類版本，變異型庫賈氏?。╲ariant Creutzfeldt-Jakob disease）能夠由吃來自被感染的牛的牛肉產品造成。

單個傳染性朊蛋白能夠快速地讓很多正常的朊蛋白發(fā)生轉化而呈現(xiàn)出相同的形狀，而且鑒于一種蛋白的形狀決定著它的行為，這意味著這個傳染性朊蛋白也能夠改變這些正常的朊蛋白的行為。再者，當一個細胞發(fā)生分裂時，產生的兩個新的子細胞可能攜帶將繼續(xù)觸發(fā)這些轉化的朊蛋白。這意味著這些后代也將表現(xiàn)出這種新的行為，即遺傳并不是通過標準的DNA方式而是通過蛋白永久存在。

朊蛋白并不是都是不好的

但是Jarosz知道并不是所有的朊蛋白都是不好的。從他在美國麻省理工學院懷特海德研究所Susan Lindquist博士實驗室作為博士后時起，他已了解一些有益的朊蛋白，其中Lindquist博士也是當前的這篇論文的共同通信作者，并且開創(chuàng)性地研究了作為遺傳的一種促進者的朊蛋白。當2013年，Jarosz作為一名助理教授任職于斯坦福大學時，他開始系統(tǒng)性地評估一種有機體的基于朊蛋白的遺傳。他說，他選擇酵母開展研究是因為全世界的科學家們已確定了這種有機體的遺傳學行為，而且已開發(fā)出綜合性的工具來分析它們。

Jarosz 說，“我想知道酵母基因組中的基于蛋白的遺傳的深度。它真地是如此罕見的嗎？”

在幾臺自動化儀器的幫助下，他的團隊在48小時內過量表達幾乎任何一個酵母基因，而且是逐一表達的---觸發(fā)每個基因10到100倍多地表達蛋白。在他們觸發(fā)的5300個基因當中，他們發(fā)現(xiàn)46種表達的蛋白在它們的表達水平恢復正常后仍然導致性狀在很多代之間遺傳。這些性狀一般而言都是有益的，如抵抗溫度應激和抗真菌藥物，或者在高溫下加快生長。

當研究人員分析了這些蛋白的形狀時，他們發(fā)現(xiàn)它們中的少數(shù)類似于他們之前期待朊蛋白看起來像什么的樣子。大多數(shù)之前所知的朊蛋白以一種緊密地包裹在一起并且形成長的原纖維的方式發(fā)生折疊。這些新發(fā)現(xiàn)的朊蛋白缺乏這種特征，但是它們中的很多蛋白有相同的其他特征：它們被強烈地吸引到DNA分子上，而且它們形成特色性的長長的松軟的“臂”而能夠以多種方式發(fā)生折疊。

非孟德爾遺傳

Jarosz說，發(fā)現(xiàn)酵母中未知的朊蛋白并不是像人們可能所認為的那樣危險。對朊蛋白而言，跨物種模板（cross-species templating）的效率是非常低的。他說，“這很可能是瘋牛病并不更加普遍存在的主要原因之一。人朊蛋白則會引發(fā)安全擔憂。但是幸運的是，諸如漂白或浸泡在氫氧化鈉溶液中之類的簡單處理方法能夠讓這些蛋白構象變得無害?！?/p>

研究人員也發(fā)現(xiàn)這些性狀遵從類似于朊蛋白的遺傳模式。比如，不同于由大多數(shù)基因突變產生的性狀，朊蛋白性狀是顯性的，因而它們并不遵守孟德爾定律。不同于遺傳雜交中性狀傳遞給一半的后代---正如孟德爾利用他種植的豌豆時觀察到的那樣，基于朊蛋白的性狀會傳遞給每個細胞。

此外，當研究人員暫時地抑制伴侶蛋白時，這些基于朊蛋白的性狀被永久性地清除。

在最終的測試中，研究人員破壞攜帶他們認為是基于朊蛋白的性狀的酵母細胞中的DNA，收集剩余的細胞內含物，并將它導入普通的酵母細胞中。他們發(fā)現(xiàn)即便酵母細胞的DNA已被破壞，這些性狀也會傳遞，這表明是蛋白在傳遞這些性狀。

研究人員也發(fā)現(xiàn)幾個人類基因也會制造具有類似特征的蛋白。他們在這項研究中寫道，“這些蛋白結構域在進化上是廣泛保守的，而且?guī)追N人類同源物能夠促進基于蛋白的遺傳。因此我們的數(shù)據(jù)建立一種新的常見的基于蛋白的分子記憶，通過這種分子記憶，天然無序蛋白（intrinsically disordered protein）能夠促進新的性狀和適應性機會出現(xiàn)?！?/p>

朊病毒是怎樣增殖的呢？它的遺傳物質是什么呢？

若按現(xiàn)有的研究結果。朊毒體應該只由蛋白質組成。尚未發(fā)現(xiàn)其中存在核酸。朊毒體的增殖方式就是改變正常蛋白質的空間構象。所以朊毒體的增殖過程不存在遺傳信息的傳遞。也就是說朊毒體不存在遺傳物質。也正因為如此，現(xiàn)在通常不再把朊毒體稱作“朊病毒”。??按現(xiàn)有的研究結論，朊毒體應該不是生物。??本該引經據(jù)典，增強說服力。但是，可能現(xiàn)在大家翻閱任意2006年以后的大學相關資料都能得到與我上面相同的說法了。 查看原帖>>

朊病毒蛋白（PrP）有兩種：一種是PrPc，一種是PrPsc，它們的比較如下表： 朊病毒蛋白項目 PrPc

蛋白質的氨基酸序列是經過轉錄和翻譯過程形成的，翻譯的模板是mRNA，蛋白質的氨基酸序列相同則mRNA的堿基序列相同，mRNA是以DNA為模板轉錄而來的，mRNA的堿基序列相同，那么DNA的堿基序列也相同；分析表格可知，PrP與PrPsc的肽鏈氨基酸排列順序，因此控制合成這兩種蛋白質的基因的核苷酸排列順序相同；PrP與PrPsc的溶解度和致病性不同是由于蛋白質的空間結構不同．
A、分析題圖可知，PrPc與PrPsc肽鏈氨基酸排列順序相同；它們表現(xiàn)出不同性質的原因是蛋白質的空間結構不同，A錯誤；
B、分析題圖可知，PrPc與PrPsc肽鏈氨基酸排列順序相同；它們表現(xiàn)出不同性質的原因是蛋白質的空間結構不同，不是氨基酸組成的種類不同，B錯誤；
C、分析題圖可知，PrPc與PrPsc肽鏈氨基酸排列順序相同；它們表現(xiàn)出不同性質的原因是蛋白質的空間結構不同，C正確；
D、分析題圖可知，組成氨基酸的數(shù)量相同，D錯誤．
故選：C．

為什么說RNA最可能是生命進化早期遺傳信息的載體和具有催化功能的生物大分子？

長期以來，人們總以為只有核酸才是遺傳物質，所以應該先有DNA；但其實和核酸一樣，蛋白質的分子結構十分規(guī)則，而且也有螺旋結構?？茖W家長期研究后發(fā)現(xiàn)，蛋白質完全具備遺傳物質的條件，能夠貯藏、復制和傳遞生命信息。尤其是近年來生物學家發(fā)現(xiàn)，瘋牛病、瘋羊病的病原體是朊病毒，而朊病毒的本質就是蛋白質，可以自我復制。這無疑表明蛋白質也可以作為遺傳物質。

RNA World假說的提出

針對上述悖論問題，爭論一直不休，直到上世紀80年代兩個著名的實驗導致了一種新的假說被提出。

1982年，Colorado大學化學系T.R. Cech實驗室在研究單細胞原生動物喜溫四膜蟲（Tetrahymena thermophila）時發(fā)現(xiàn), 剛轉錄出來的“前體核糖核酸（rRNA）”，在一定條件下能夠自發(fā)地催化其切割和剪接反應, 它切除一段核苷酸鏈, 再將切頭兩端連接形成成熟的rRNA分子, 從而導致自身長度的縮短。在此反應后會釋放出一段由413個核苷酸組成的“插入序列（Intervening Sequence, IVS）”。這一過程顯示RNA具有酶的催化功能，起催化作用的正是IVS，是前提rRNA中的自剪切內含子（Self-splicing intron）。然而, 成熟的RNA一旦形成，IVS的催化活性也隨之喪失，因而自剪接內含子仍然不是一個真正意義上的催化劑和地道的酶。但它的的確確表現(xiàn)出了類似酶的功能，所以Cech等稱之為“核酶（ribozyme）”。

此外，1978年，Yale大學的S.Altman在純化大腸桿菌核糖核酸酶P（此酶是細菌和高等真核生物細胞內都有的一種tRNA處理酶，是RNA和蛋白質的復合體）時發(fā)現(xiàn)，其中一種RNA是細胞催化反應所必需的。1983年，他與N.R. Pace合作實驗證明，在細胞環(huán)境里，核酸酶P為了在特定位點切開tRNA前體，既需要RNA也需要蛋白質。但是在試管里，RNA的亞單元單獨就能在恰當?shù)奈稽c切開tRNA，而蛋白質卻不行。第二年初，Altman利用一種重組DNA模板轉錄的核糖核酸酶的RNA亞單元去催化tRNA前提，發(fā)現(xiàn)能引起后者精確的突變。這項實驗排除了復合體蛋白質污染的可能，從而清楚地證明RNA亞單元具有貨真價實的催化功能。

后來，人們從不同生物中獲得了數(shù)十種Ribozyme，有切割型的也有剪接型的，既能催化自身反應也能催化其它分子反應。此時，Ribozyme已被確認具有完全意義上的催化劑（酶）功能。Cech和Altman也因為此項極具轟動效應的發(fā)現(xiàn)分享了1989年的諾貝爾化學獎。

鑒于RNA既可以作為信息載體，又具有催化功能，換句話說就是既有DNA樣作用又可以發(fā)揮蛋白質功能，人們自然會想到在生命起源之處最早出現(xiàn)的生物分子系統(tǒng)和遺傳物質是RNA，而不是DNA或蛋白質。1986年，另一位因發(fā)明基因測序的諾貝爾獎獲得者、Harvard大學的W.Gilbert在Nature（319:618）上正式撰文闡述這個話題，并首次提出了“RNA World”學說。

這一學說的中心是：在生命起源的早期階段存在一個完全由RNA分子組成的分子系統(tǒng)，在這一體系中，系統(tǒng)的信息由RNA進行儲存，一部分具有催化功能的RNA分子催化RNA自身信息的傳遞及RNA分子的自我復制；由于這一系統(tǒng)能夠使信息得到儲存及復制，所以這一系統(tǒng)能夠生存并進化；最后，信息的儲存由結構更加穩(wěn)定的DNA分子代替，而催化功能由催化能力更強的蛋白質取代，從而形成了現(xiàn)代意義上的生命體系。隨著一些新實驗的驗證和新現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，“RNA World”假說在生物學領域內還是具有很高的影響力的，一般的著作甚至一些分子生物學教科書都把它作為確認的事實加以介紹。

其實這種思想實際上可以上溯到上世紀60年代。當時，美國Illinois大學的C. Woese、位于加州的Salk研究所的L. Orgel、以及發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構的英國生物學家F. Crick都認為RNA是最早的生物本征分子，并且先后預言RNA可能具有催化功能。他們的這一認識是基于RNA在現(xiàn)有生物體內的普遍存在：我們知道在DNA的轉錄和翻譯過程中，離不開信使RNA（mRNA）、核糖體RNA（rRNA）和轉運RNA（tRNA）等3種RNA的參與，最后才有蛋白質的合成。此外，以RNA而不是DNA為遺傳物質形式的病毒的發(fā)現(xiàn)，也表明這種設想的合理性和可能性。但當時由于未找到RNA催化的證據(jù)，這一想法沉睡多年，直到Cech和Altman的發(fā)現(xiàn)才公布于眾。隨后，RNA多功能研究才更多的走上了生物學家的實驗臺，反義RNA和RNA干擾技術（06年諾貝爾生理醫(yī)學獎）的發(fā)現(xiàn)不能不說部分受益于此。

RNA催化的后期實驗

隨著RNA研究熱潮的興起，除了上面提到的Cech和Altman的工作之外，還有其它幾項研究也是值得稱道的。

1992年，美國生物學家Noller等用高濃度的蛋白酶K、強離子去污劑SDS以及苯酚等試劑處理大腸桿菌50S的大亞單位，去掉與23SrRNA結合的各種核糖體蛋白，結果發(fā)現(xiàn)得到的23SrRNA仍具有肽酰轉移酶的活性，能催化肽鏈的合成；同時，Cech實驗室也發(fā)現(xiàn)，氨基酸與tRNA間鍵的形成和斷裂是由rRNA單獨催化完成的；1995年，Colorado大學的M. Illangasekare等人研究發(fā)現(xiàn)，RNA（不是rRNA，也不需要氨酰tRNA合成酶）可以催化氨?；霓D移，且經過篩選，其反應速度至少增加105倍；同樣是在1995年，Harvard大學的Szostak小組通過“試管內進化系統(tǒng)”發(fā)現(xiàn)了能夠參與C-N鍵合成的Ribozyme（Nature,374:777）; 1998年，MIT的David Bartel小組的體外實驗發(fā)現(xiàn)了一種能催化合成RNA的單體—嘧啶核苷酸 (Natuer,395:223)。他們的進一步研究還發(fā)現(xiàn)了一種核酶能夠基于1條RNA模版合成第三條RNA。所以RNA能夠基于1條RNA模版合成第三條RNA，也就是說，RNA能夠復制RNA，使遺傳信息得到傳遞，盡管所合成的第三條RNA的長度僅為14個核苷酸（Science,2001,292:1319）。

上述研究結果，都極大地豐富了RNA的化學內容，為RNA World學說提供了強有力的證據(jù)，表明早期生命活動可能主要是通過RNA的催化實現(xiàn)的?！癛NA World”是生命出現(xiàn)早期的一個非常重要的時期，這一時期或許根本沒有蛋白質和DNA的出現(xiàn)。

RNA World的另一個解釋

前面曾提到病毒，這里就從病毒說起。病毒是非細胞形態(tài)的生命體，具有一個核酸分子(DNA或RNA) 與蛋白質外殼構成的核—衣殼結構。關于它的進化地位目前雖有爭論。但引人注意的是以RNA為遺傳物質的病毒，尤其是類病毒（僅由一個有感染性的RNA分子構成）的存在，是否也證明了RNA分子功能上的特殊性? 病毒是如何起源的？它與其它物種的起源有什么關系？如果單純討論病毒自身的進化,我們是否可以這樣認為:先有類病毒,再演化為RNA 病毒,最終衍生為DNA 病毒？長期以來，這個問題一直困擾著進化生物學家。

長期以來有這樣一種假說，該假說認為，病毒起源于細胞，病毒的基因來源于細胞基因，當細胞基因的小片段從細胞基因組上逃逸后，被蛋白包裹起來，就形成了病毒。當然，基于病毒的寄宿性，科學家有理由這樣認為，因為病毒太簡單了，離開了細胞他們就無法完成各種生命活動。

然而長期從事DNA復制機制研究的法國生物學家Patrick Forterre不這么認為，它在研究DNA復制中發(fā)現(xiàn)，病毒的DNA復制酶和復制機制不同于細菌以及真核生物。如果病毒起源于細胞，那么它和細胞DNA的復制應該是類似的。

與之相反，F(xiàn)orterre認為病毒處在物種進化的中心位置，并且其他物種的DNA都來自于病毒。他覺得RNA應該是最早的遺傳信息的載體，在這期間形成了以RNA為基因組的類單細胞生物（被認為是除原核生物，真核生物，古核生物之外的第四種尚未發(fā)現(xiàn)的新物種）。由于RNA的不穩(wěn)定，這些細胞的RNA極易形成小片段，這些小片段被蛋白質包裹起來，就形成了最初的病毒。這些病毒去侵染細胞，遭到細胞的抵抗，細胞產生出降解RNA的蛋白，來分解外來的RNA。這就是現(xiàn)在細胞降解外源RNA（RNAi）機制的起源。病毒也在進化，他們不斷的修飾自己的基因組，使之由單鏈變成雙鏈由RNA變成DNA，所以就更加穩(wěn)定，抵御住了宿主的降解。然后這些病毒就在宿主內生活下去，由于DNA比RNA有更好的穩(wěn)定性，所以就取代了宿主RNA，成為胞內唯一的遺傳物質。所以，細胞DNA來源于病毒DNA，細胞核源于病毒。

這一假說遭到很多人的質疑，他們認為在DNA出現(xiàn)之前，不可能存在如此復雜的生命系統(tǒng)，所以Patrick Forterre假說的前體就不成立。不過Patrick Forterre說：這些人的說法和達爾文的進化論相悖，因為從RNA到DNA才體現(xiàn)出進化。

確實，從進化的角度似乎應該是先有RNA，后才出現(xiàn)DNA。除了上面的“蛋雞悖論”和“RNA World”假說可以作為佐證之外，從純化學角度考慮也是如此：1）RNA分子比較簡單，只有一條鏈，DNA分子卻很復雜，有兩條鏈，按照進化規(guī)律，簡單的分子總是最先出現(xiàn)；2）RNA分子中核糖的C2位上有羥基，較之DNA分子上的脫氧核糖，前者的化學性質很活潑，從而使得RNA鏈不穩(wěn)定，按照從不穩(wěn)定向更穩(wěn)定的進化方向，也是RNA先出現(xiàn)才對。

事實上，F(xiàn)orterre的假說還是有一定合理性，今天的RNA干擾技術無疑就是對該假說的絕佳證明。但讓人存在一些疑問：1）以RNA為基因組的類細胞系統(tǒng)存不存在？2）該假說為RNA向DNA的變遷提供了外來動力（抵抗宿主的降解），其內在機制又是什么？也就是說為什么單鏈的RNA變成了雙鏈的DNA？3）RNA是如何實現(xiàn)向DNA的轉變的呢？

對于第一個疑問的答案我們不得而知。對于第二點，一方面我們可以認為是前面提到的DNA分子的相對穩(wěn)定性讓大自然選擇了它而擯棄了RNA，另一方面我們可以用加州Scripps研究所的Beier等人的實驗結果來解釋，他們在合成實驗的基礎上發(fā)現(xiàn)，RNA之所以在現(xiàn)在的生物體內以部分雙鏈的形式存在，自然界之所以選擇了RNA的雙螺旋結構，是因為其兼具高的鍵合強度和好的柔韌性，這樣可以更好的履行生命的職責（Science,1999,83:699）。而一旦RNA分子中的核糖被更穩(wěn)定的脫氧核糖所取代，其自然會朝著雙鏈DNA的方向進化，這是由化學內在機制決定的。

至于以RNA為遺傳物質的早期生命如何將攜帶遺傳信息的能力傳給目前的DNA及將催化等功能移轉給蛋白質等問題也一直缺乏有說服力的證據(jù)。特別是在功能方面，由于這取決于三維空間的排列方式，功能并無法如遺傳信息般，可經由配對（base-pairing）方式有效實現(xiàn)DNA→RNA尤其是RNA→DNA（部分病毒內）那樣的線性方式傳遞，造成生物分子間的功能傳遞機制始終不明。2006年，美國Scripps研究院的Gerald F. Joyce等人首先在R3C RNA（由57個核酸所組成的核酶）的基礎上先合成相對應的DNA序列，當然這一合成的DNA序列并不具任何催化活性。然后通過體外活體進化技術（a process of accelerated in vitro evolution），研究人員成功地在試管中發(fā)現(xiàn)了一段具有和原始的核酶活性相當?shù)腄NA序列，這證明了以核酸為基礎的遺傳信息系統(tǒng)之間除了遺傳信息可通過線性的方式傳遞，在一定次數(shù)的突變基礎上，功能也可以同樣的方式在兩系統(tǒng)之間進行（Chemistry & Biology,2006,13:329）。第三個疑問也被解決了。

關于Gerald F. Joyce，這里再多說幾句。他1978年畢業(yè)于美國芝加哥大學，1984年在UCSD獲得博士學位，1985-1988年在Salk研究院做博后，1989起任Scripps研究院分子生物學系教授，研究領域包括RNA生物化學及通過體外進化技術開發(fā)新型RNA和DNA聚合酶。他對早期生命化學比較感興趣，認為核酸是基因分子，其可以在試管中被擴大和突變。利用核酸作為催化劑和基因分子的雙重性質，他的實驗室設計發(fā)明了體外RNA分子直接進化技術，在試管中進化核酸聚合酶的速度最高可達到每天一百代，大大快于自然界速度。他們利用這種體外進化系統(tǒng)探索RNA的催化潛力，重點研究那些對自身有催化復制能力的RNA聚合酶。利用這種人工進化系統(tǒng)及選擇和突變理論，Jocye揭示了新型RNA聚合酶可能在早期生命形成過程中扮演重要角色，向我們展示了從無生命的化學物質如何進化為生命體的過程。正是由于在該領域的杰出貢獻，他于2005年獲國際生命起源協(xié)會最高獎Urey獎。

Science上幾篇用于RNA World及生命起源解釋的研究論文

核糖體是將所有的生命中的遺傳信息翻譯成蛋白質的分子工廠，首次得到的原子分辨率的一個大的核糖體子單位(ribosomal subunit)的結構圖展示了一些出人意料的細節(jié)，增強了對地球上生命起源的“RNA世界”模型的支持。

Yale大學長期從事核糖體研究的科學家Peter B. Moore和Thomas A. Steitz以及他們的同事們報告了來自嗜鹽細菌Haloarcula marismortui上的一個大的核糖體亞單位的分辨率為2.4埃的完整的原子結構。這一亞單位包括兩個核糖體RNA(rRNA)分子和31個蛋白質。這些研究人員發(fā)現(xiàn)rRNA域(domain)象核糖體中的3維拼圖玩具的組成部分那樣互瑣，從而構成一個單一的實體。伴隨的球狀蛋白質在核糖體外部圍繞著rRNA，有些蛋白質的奇形怪狀的延伸進入到核糖體的實體中。但核糖體上的活性部位(active sites)—那些催化蛋白肽鏈形成的地方—只包括rRNA。核糖體蛋白質本身似乎不參與將遺傳信息變成蛋白質的反應，它們的作用也許類似于粘土或砂漿，將關鍵的rRNA“磚”粘在一起。

這篇長達16頁的工作以article的形式發(fā)表在Science上（2000,289:905-920）。另外，在作為姊妹篇同時發(fā)表的第二篇文章中（Science,289:920-930），他們指出，上述結構意味著核糖體實際上是一種核酶，既一個可以催化自身化學反應的RNA分子。這個大的核糖體子單位包括了一個從它和一個小的核糖體子單位的接觸點到它后面的隧道(tunnel)，這個隧道是核糖體工廠“裝配線”的主要出口，在更多的氨基酸被加上去后，它將多肽鏈不斷地送出。在隧道的入口處一個深的裂縫的底部是肽鏈形成的活性部位，研究人員在這里仔細觀察了這個全RNA域的催化性能。

這些核糖體上的部位是從哪里、怎樣獲得催化能力的？在同一期上Science上還刊載了同在Yale大學分子生物物理與生物化學系工作的Gregory W. Muth的一篇文章（Science,289:947），根據(jù)嗜鹽細菌的研究者Gregory W. Muth及其同事對大腸桿菌(E. Coli)核糖體的活性部位的相應工作，rRNA上一個似乎所有活著的物種都保留下來的位置上的單一核苷酸堿基，具有正合適的酸堿性質從而能做肽鍵形成的質子的供體和受體。這些核糖體中RNA的獨立和主角的作用可能進一步支持了地球上的生命起源于RNA的觀點，因為RNA是一個即能存儲遺傳信息又能催化反應來繁殖其它分子的分子。

針對上述3項結果，最早發(fā)現(xiàn)ribozyme的Thomas R. Cech發(fā)表了他的perspective，討論了這些發(fā)現(xiàn)以及RNA世界的可能性（Science,289:879）。
說了這么多，也該回到開篇提到的有關“核糖開關”的文章了。一些細菌能夠四處“游動”，變形成新的形態(tài)，有時甚至變?yōu)閯《拘缘?，而所有這一切并不需要DNA的參與。鑒于RNA功能多樣性的諸多發(fā)現(xiàn)，人們很自然會想到是它在作祟。那么，RNA是如何調節(jié)基因的呢？ Ronald Breaker（又是Yale大學的，不過隸屬Howard Hughes醫(yī)學研究所）和同事發(fā)現(xiàn)，僅有兩個核苷組成的名為cyclic di-GMP的RNA分子能夠激活一個更大的RNA結構——核糖開關（riboswitch）。核糖開關能夠調控大量的生物活性，它們位于信使RNA的單鏈上并傳輸DNA的遺傳指令，能夠獨立決定該激活細胞里的哪些基因，而這曾被認為是蛋白質獨有的能力。Breaker實驗室已經用化學方法制造出了核糖開關。而自2002年以來，已經發(fā)現(xiàn)了大約20種天然的核糖開關，其中大部分都藏在DNA的非基因編碼區(qū)。此次研究有助解釋與生命起源有關的問題。也就是說，數(shù)十億年前，包含RNA的單鏈核苷可能是生命的最初形式，執(zhí)行了目前由蛋白質完成的一些復雜的細胞功能。Breaker認為，核糖開關在細菌中高度保存，表明了它們的重要性和古老血統(tǒng)（Science,2008,321:411）。

再說RNA World假說

在生命起源中，RNA先發(fā)生的學說能夠被科學界更多的學者所接受，得益于上述關于RNA功能多樣性的發(fā)現(xiàn)。但是要想真正地證明RNA是最早發(fā)生的遺傳物質，還存在很多的問題，最大的問題是，要想在模擬原始的條件下合成RNA非常困難。Joyce也認為這是“RNA World”假說中最薄弱的環(huán)節(jié)（Science,1989,246:1248）

前生物合成實驗表明，在原始地球上，當諸如水蒸氣、CO2和N2等氣體分子遇上閃電或太陽紫外線照射時，可以生成大量氫氰酸和甲醛等，它們進一步反應則得到堿基。但是，進化沒有明顯的理由從大量同分異構體和結構類似的產物中選擇這些堿基、還有核糖，而且還能形成指定的結合方式和完美的序列結構。

這甚至讓人懷疑是一只“上帝之手”在秘密操控著這一切。1974年的諾貝爾生理醫(yī)學獎獲得者Christian de Duve即認為“RNA World”太復雜很不可思議。在其1991年所著的Blueprint for a Cell一書中，de Duve提出了一個更古老的思想：生命起源于某種原始的新陳代謝。他認為早期地球上隨意發(fā)生的化學反應可能已經產生出大量的多肽，它的周圍存在許多其它有機分子；許多這樣的化合物具有天然的催化性，它們一旦形成，能選擇性地控制原始化學反應；于是某些物質的濃度會優(yōu)先增加，然后依次開始催化更進一步的反應；眾多的使催化劑和反應產物相互聯(lián)系的網絡將減少副反應，從而提供一種非遺傳的自然選擇模式，而這些被選出的催化劑正式今天生物體內一些酶的原始祖先。de Duve的這一系統(tǒng)假說實際上跟我前面博文中提到的不對稱自催化以及Wachtershauser的化學自養(yǎng)學說是一致的，后兩者甚至可以說是給de Duve的“細胞藍圖”假說提供了實驗證據(jù)。然而，de Duve自己也承認，在實驗室中關鍵步驟一個也沒被證明。

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