Nat,Commun：重磅！科學家成功繪制出人類DNA中的“暗物質”信息

Nat,Commun：重磅！科學家成功繪制出人類DNA中的“暗物質”信息

2016年10月09日訊 最近，一項刊登于國際雜志Nature Communications上的研究論文中，來自西安交通大學、薩爾蘭大學等機構的研究人員通過研究在深入理解人類基因組上取得了突破性的進展，在250個荷蘭家庭中鑒別出大型的DNA突變后，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組中部分DNA“暗物質”，相關研究或可幫助全球的研究人員對DNA突變體進行研究，并且利用相關研究結果更好地理解遺傳性疾病的發(fā)生機制。

盡管我們對人類DNA有了很廣泛地理解，但其實并不完全，這項研究中，研究人員通過對比250個健康的荷蘭家庭中家庭成員的機體DNA信息，他們鑒別出了190萬個影響多個DNA元件的突變，這些突變包括已經消失、移動、甚至憑空出現(xiàn)的大型DNA片段，如果這種狀況發(fā)生在編碼特殊蛋白的基因的中間位置，就很有可能會影響該基因的功能以及其所編碼的蛋白質，然而大型的結構性突變通常僅僅發(fā)生在基因編碼部分之前或之后的位置，而這種類型的突變往往很難進行預測。

這項研究中，研究者兩次描述了他們在基因編碼區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)了額外的DNA片段，在這些情況下，這些突變體往往會對基因的調節(jié)產生一種顯而易見的影響，這就證明，甚至是發(fā)生在基因編碼區(qū)域之外的結構性突變都需要進行緊密地監(jiān)控，而本文研究所提供的突變體目錄則能夠幫助其它科學家來預測大型結構性突變的發(fā)生，而研究者所開發(fā)的技術或許也可以幫助研究人類機體基因組中大型結構性改變所產生的效應。

此外，這項研究中研究者還發(fā)現(xiàn)，大部分的DNA或許并不包含于所參考的基因組中，而額外的DNA卻包含著能夠參與蛋白質合成的結構元件，研究者在文章中描述的一種額外的DNA片段就是名為“ZNF”的基因，此前研究者并未在人類機體中發(fā)現(xiàn)該基因，盡管如此，該基因在大約一半的荷蘭人口中存在，而這種特殊的基因是ZNF基因家族的成員之一，該基因家族來源于多個種類猿類機體的參考基因組中，而這種突變體也能夠添加到人類的參考基因組數(shù)據(jù)庫中；隨后研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，ZNF基因或許還在多個人類群體的基因組中存在，但其功能卻并不清楚，實際上這種基因組“暗物質”如今能夠被放置到遺傳圖譜中來幫助科學家們進行研究，并且利用相關的研究數(shù)據(jù)來更好地理解人類遺傳性疾病發(fā)生的機制。

這項研究是荷蘭基因組研究計劃（GoNL計劃）的一部分，這項研究的一個主要目的就是繪制荷蘭人群機體的基因組圖譜以及所有的突變體圖譜，目前來自全球多個國家的生物信息學研究團隊正在研究數(shù)據(jù)分析的新算法，同時他們還將開發(fā)出創(chuàng)新性的方法來結合當前的算法，研究者們希望能夠清楚地闡明荷蘭人群的基因組特性，并未后期進行人類遺傳性疾病研究以及新型個體化療法的開發(fā)提供新的思路和堅實的基礎。

中科眾安 | 科學家們在抗腫瘤研究領域取得的新成果

本文中，我整理了科學家們近年來在抗腫瘤研究中取得的新成果，與大家一起學習！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上的研究報告中，來自德州農工大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，人類基因STING（干擾素基因的刺激子）的一小片段或是治療自身免疫性疾病和癌癥的關鍵。文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質基序或能幫助科學家們開發(fā)新型藥物，來抑制引發(fā)自身免疫性障礙的人類機體未知免疫反應。

STING是一種特殊的蛋白質，其能在人類和其它動物機體中發(fā)送免疫反應的信號，文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種名為PLPLRT/SD的蛋白質基序，其是STING蛋白質末端附近的短鏈氨基酸序列，在開啟機體免疫系統(tǒng)功能抵御病毒感染上扮演著至關重要的角色。TBK1是一種與多種疾病發(fā)病相關的蛋白激酶，比如額顳葉癡呆、某些癌癥和諸如狼瘡等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我們在蛋白質STING中鑒別出了一種短鏈序列，其能夠招募并激活TBK1，從而開啟機體自身的免疫反應。

【2】Sci Rep：重磅！一種新型藥物或能調節(jié)機體免疫系統(tǒng)來有效抵御腫瘤攻擊

doi：10.1038/srep25311

一項發(fā)表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自日本慶應大學研究人員通過研究表示，通過刺激患者機體的免疫系統(tǒng)，一種用來治療血液障礙的藥物或有望幫助阻斷多種類型實體瘤的生長。這種名為5-aza-CdR的藥物當前被用來治療會誘發(fā)白血病的血液障礙，其能抑制DNA甲基化，從而抑制酶類對基因組DNA進行化學修飾，諸如這樣的修飾會改變控制多種關鍵細胞功能的基因的表達，包括細胞生長和生存等。

如今有些研究發(fā)現(xiàn)，諸如5-aza-CdR的甲基化抑制劑還能被用來治療其它類型的癌癥，這些效應或許歸因于藥物能再度激活腫瘤抑制基因的表達，但其中所涉及的具體分子機制研究人員并不是很清楚。這項研究中，研究人員Yoshimasa Saito及其同事開始通過研究闡明藥物5-aza-CdR的工作原理，首先他們評估了5-aza-CdR對腸癌小鼠模型的治療效應，結果發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠抑制大約三分之一的腫瘤進行生長，而且接受該藥物治療的小鼠相比沒有接受治療的小鼠而言機體中腫瘤的尺寸趨于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T細胞來有效抵御癌癥

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，來自美國弗吉尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，或能重新激活因抵御癌癥而耗盡的T細胞的功能，相關研究刊登于國際雜志Science Immunology上。文章中，研究人員闡明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降對T細胞所產生的影響，以及如何繞過該影響給機體免疫系統(tǒng)“充電”。

此前研究結果表明，免疫系統(tǒng)有時無法有效抵御癌變的腫瘤組織，因為當腫瘤浸潤性的淋巴細胞（TILs）攻擊腫瘤組織時常常會失去能量，疲憊的T細胞或許就無法有效殺滅癌細胞，從而就會使得腫瘤組織不斷增殖，研究者認為，T細胞或許會因饑餓的腫瘤細胞奪走葡萄糖而變得“無精打采”，這項研究中，他們就找到了一種新方法來克服這種問題，從而讓TILs能夠有效攻擊癌癥。

【4】Nat Cell Biol：鑒別出幫助機體抵御癌癥的特殊“染色體掃描儀”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，來自丹麥哥本哈根大學等機構的科學家們通過研究鑒別出了修復人類DNA嚴重損傷的一種新型機制，相關研究刊登于國際雜志Nature Cell Biology上，研究者指出，細胞中的這種特殊“掃描儀”能夠決定無瑕疵的DNA修復過程是否被開啟。

對于DNA的嚴重損傷而言有兩種基本的修復系統(tǒng)，但僅有一種修復系統(tǒng)是無瑕疵的，如果該系統(tǒng)無法正常發(fā)揮功能就會增加DNA損傷后機體患癌的風險；我們都知道，BRCA基因的突變會誘發(fā)遺傳性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我們闡明了細胞開啟修復嚴重DNA損傷的“完美系統(tǒng)”（flawless system）的分子機制，其能夠保護機體免于癌癥發(fā)生。

【5】NEJM：個體化癌癥療法或幫助抵御腫瘤對靶向藥物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驅動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴重癌癥的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產生耐受性，而且腫瘤經常是通過產生新的突變來促進耐藥性的出現(xiàn)，這就需要科學家們不斷開發(fā)更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發(fā)表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫(yī)院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當耐受性促進第三代靶向療法的開發(fā)時，新的突變就會恢復癌癥細胞對第一代靶向療法的反應。

Alice Shaw博士說道，對于很多使用第一代抑制劑藥物復發(fā)的腫瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潛在且具有選擇性的新一代抑制劑療法或許對于治療患者更為有效，然而對新一代抑制劑產生耐藥性的癌癥經常會對并不是那么強大的抑制劑產生耐受性，而且通常是通過產生新的突變來促進對新一代抑制劑的耐藥性，而對老一代的抑制劑變得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫細胞刺激身體攻擊腫瘤的癌癥療法，可以通過一種增強其功能的分子得到改善。對老鼠的研究發(fā)現(xiàn)，改進后的療法產生了強大的抗癌免疫反應，導致了腫瘤縮小。初步實驗表明，這種分子對人體細胞有類似的作用，并可能促進癌癥治療的成功。這種被稱為LL-37的分子是人體對感染的自然反應，有助于殺死有害的細菌和病毒。

近日，來自愛丁堡大學的科學家發(fā)現(xiàn)，它還影響免疫細胞，增強它們的功能。特別是這種分子增強了特定細胞的功能，這些細胞負責啟動被稱為樹突狀細胞的靶向免疫反應。樹突狀細胞已被用于癌癥治療，因為它們可以觸發(fā)其他免疫細胞識別和攻擊腫瘤。這種方法通常包括取患者自身細胞的樣本，在實驗室特殊條件下培養(yǎng)，然后再注入患者體內。這一過程成本高昂，而且由于難以制備足夠數(shù)量的樹突狀細胞而受阻，這些細胞具有用于治療的正確特性。

【7】PNAS：抗腫瘤細胞如何治療神經膠質瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

膠質母細胞瘤是一種無法治愈的腦腫瘤，通常與表皮生長因子受體（EGFR）的突變有關。在膠質母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的主要EGFR突變，稱為EGFRvIII，用大約20年前由路德維希癌癥研究所開發(fā)的抗體mAb806進行治療，但其作用機制尚不清楚。與斯德哥爾摩大學（瑞典）和加州大學圣地亞哥分校合作，生物醫(yī)學研究所的研究人員已經揭示了這種抗體如何作用于突變的EGFR，從而大大擴展了它的應用范圍。

該研究發(fā)表在PNAS期刊上，為癌癥的新療法鋪平了道路。該工作的結果表明，與先前認為的相反，mAb806可用于治療許多攜帶EGFR突變的腫瘤，而不僅僅用于特定突變。此外，科學家已經證明，即使EGFR未發(fā)生突變，也可以對其進行治療，以使其對mAb806治療敏感。 “這一發(fā)現(xiàn)奠定了抗EGFR聯(lián)合治療與抗體和激酶抑制劑的合理基礎，而不是”盲目測試“它們，正如迄今為止所做的那樣，”IRB巴塞羅那分子模擬和生物信息學實驗室負責人Modesto Orozco說。以前的研究報道，mAb806識別通常隱藏的EGFR區(qū)域。在攜帶EGFRvIII的某些腫瘤中，已經除去了一半的受體，使得該區(qū)域變得可接近，從而允許抗體的治療用途。研究人員現(xiàn)已證明，EGFR上的許多不同突變改變了受體的形狀，使mAb806能夠檢測到這個“隱藏”區(qū)域。

【8】Nat Commun：諸如蘋果和茶葉等富含黃酮類化合物的食物或能保護機體抵御癌癥和心臟病發(fā)生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自伊迪斯科文大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，攝入富含黃酮類化合物的食物（比如蘋果和茶葉）或能幫助機體有效抵御癌癥和心臟病，尤其是對于吸煙者和重度飲酒者。

這項研究中，研究人員在23年間評估了53048名丹麥人的飲食狀況，他們發(fā)現(xiàn)，習慣性攝入適量或大量富含黃酮類化合物食物（植物性食物和飲料中的黃酮類化合物）的人群或許并不太會因癌癥或心臟病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士說道，攝入富含黃酮類化合物食物的人群死亡風險較低，對于那些因吸煙及每天飲用兩種以上標準酒精飲料而患慢性疾病風險較高的人群而言，這種保護性效應似乎是最強的。

【9】JEM：首次直觀地觀察到CAR-T細胞抵御血液癌癥的過程

doi：10.1084/jem.20182375

當癌癥從機體免疫系統(tǒng)中逃逸時，我們的防御系統(tǒng)就會變得無能為力無法有效抵御癌癥，嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）或許就能展現(xiàn)出一種潛在的免疫療法，其能有效應對腫瘤，但某些患者疾病的復發(fā)往往給當前的療法提出了巨大挑戰(zhàn)，近日，來自巴斯德研究所等機構的科學家們通過研究鑒別出了CAR T細胞的精確功能，或能優(yōu)化未來癌癥的治療手段，相關研究刊登于國際雜志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌癥的其中一種策略基于對患者自身的T淋巴細胞進行修飾來使其能夠識別腫瘤細胞所表達的CD19靶點分子，從而就能有效清除癌細胞，臨床試驗證明這種方法是非常有效的，因此這種療法常常用來治療成年和兒童血液癌癥患者，但其中有些患者的癌癥會復發(fā)，為了能夠改善療法的有效性，這項研究中研究人員闡明了CAR T細胞的精細化工作機制。

【10】Nat Commun：腸道微生物組或能指揮機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的科學家們通過研究闡明了腸道微生物組和機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥能力之間的因果關聯(lián)，文章中，研究者鑒別出了11種細菌，其能激活小鼠的機體免疫系統(tǒng)并減緩黑色素瘤的進展，此外研究者還闡明了一種未折疊蛋白反應（UPR，unfolded protein response）的關鍵作用，UPR是一種能維持蛋白質穩(wěn)態(tài)的細胞信號通路，研究人員在對免疫檢查點療法產生反應的黑色素瘤患者機體中常常能觀察到UPR水平的下降，這或許就能揭示對病人分層的潛在標志物。

研究者Thomas Gajewski說道，免疫療法能夠延長很多癌癥患者的壽命，通過研究患者對療法產生反應和耐受的分子機制，我們就能夠擴大因化療而受益患者的數(shù)量。這項研究中我們建立了微生物組和抗腫瘤免疫力之間的關聯(lián)，同時揭示了UPR在這一過程中扮演的關鍵角色，相關研究結果或能幫助研究人員對接受選擇性檢查點抑制劑療法的黑色素瘤患者進行分類。

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