理論物理學(xué)也能用來(lái)攻克癌癥轉(zhuǎn)移難題

1995年，當(dāng)生物醫(yī)學(xué)家Peter Friedl還是加拿大麥吉爾大學(xué)的一名研究生時(shí)，他觀察到了一些令人驚奇的現(xiàn)象：他在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的癌細(xì)胞會(huì)以集群的方式在模擬人體細(xì)胞生存空間的的纖維網(wǎng)絡(luò)中整體移動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)使他興奮得夜不能寐。

一個(gè)多世紀(jì)以前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)單個(gè)癌細(xì)胞可以離開(kāi)原腫瘤部位，通過(guò)血液和淋巴系統(tǒng)遷移到身體的其他部位，然而沒(méi)有人曾觀察到Friedl在顯微鏡下觀察到的現(xiàn)象：一群排列緊密有序的癌細(xì)胞像一個(gè)整體一樣移動(dòng)。由于這一現(xiàn)象太過(guò)新奇，F(xiàn)riedl投稿的期刊拒絕發(fā)表他的文章。Friedl說(shuō)：“文章被拒絕發(fā)表是因?yàn)槲覀冇^察到的現(xiàn)象與‘癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移’這一概念的關(guān)系還不明確?！弊詈?，F(xiàn)riedl與合作者在期刊Cancer Research上發(fā)表了一篇短文章。

20年后，越來(lái)越多的生物學(xué)家認(rèn)同了這樣的觀點(diǎn)：雖然以集群方式移動(dòng)的癌細(xì)胞比單個(gè)在循環(huán)系統(tǒng)中遷移的癌細(xì)胞少，但很多，甚至是大多數(shù)致死性的癌癥轉(zhuǎn)移（90%的癌癥患者死于這種轉(zhuǎn)移）都是由集體遷移造成的。不過(guò)，直到2013年，在荷蘭奈梅亨大學(xué)的Friedl才真正理解了他和同事以前觀察到的現(xiàn)象。讀了哈佛大學(xué)生物工程與物理學(xué)教授Jeffrey Fredberg的文章后，他多年的困惑與不解一下子消除了。Fredberg教授的文章指出，細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生“擁堵”的現(xiàn)象——它們緊密地?cái)D在一起，以至于形成了一個(gè)整體，就像咖啡豆卡在漏斗中一樣。

Fredberg的研究對(duì)象是肺癌細(xì)胞，但是Friedl認(rèn)為，他所觀察到的轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞可能也發(fā)生了類似的“擁堵”現(xiàn)象。Friedl說(shuō)：“我意識(shí)到我和Fredberg觀察到的現(xiàn)象本質(zhì)是相同的，不論從3D角度看還是從運(yùn)動(dòng)形式上看。這使我非常興奮，因?yàn)檫@個(gè)概念可以直接用于解釋我們的發(fā)現(xiàn)?！焙芸欤現(xiàn)riedl發(fā)表了新的文章，這是最早將“擁堵”概念運(yùn)用到對(duì)癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀測(cè)上的文章之一。

長(zhǎng)期以來(lái)，物理學(xué)家為醫(yī)生提供了許多對(duì)抗腫瘤的工具，比如輻射與質(zhì)子束等等，但是直到最近才有人認(rèn)真考慮這樣一種觀點(diǎn)：純粹的物理概念或許也能幫助我們理解世界上致死率最高的現(xiàn)象之一——癌癥轉(zhuǎn)移——背后的生物基礎(chǔ)。在過(guò)去的幾年里，研究細(xì)胞轉(zhuǎn)移的物理學(xué)家已經(jīng)能夠以驚人的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)細(xì)胞行為。雖然這些研究仍處在發(fā)展初期，但支持者樂(lè)觀地相信，研究諸如“擁堵”這樣的相變（物質(zhì)狀態(tài)的改變），會(huì)在對(duì)抗癌癥中扮演著越來(lái)越重要的角色。Fredberg說(shuō)，“顯然，‘動(dòng)量’這樣的概念存在于物理學(xué)領(lǐng)域中，如果物理學(xué)家認(rèn)同它的存在，那么生物學(xué)家也不得不認(rèn)同，畢竟細(xì)胞行為是遵循物理定律的——除此之外別無(wú)選擇。”

擁堵系數(shù)

從最廣義的范疇上講，癌癥早在物理成為一門(mén)學(xué)科前就已經(jīng)遵循物理定律了。古希臘“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底將癌癥起名為cancer，這個(gè)命名來(lái)自于螃蟹（英文為crab），因?yàn)槟[瘤的形狀及周圍的血管看起來(lái)就像螃蟹的殼與腿。

雖然死于實(shí)體瘤的人每年不超過(guò)800萬(wàn)，但是一旦癌細(xì)胞設(shè)法離開(kāi)原腫瘤部位并轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，不管是藥物治療還是其他療法，所能做的就只有將病人的生命延長(zhǎng)幾年而已。

生物學(xué)家通常將癌癥視為基因程序出錯(cuò)的結(jié)果，突變與表觀遺傳上的變化使細(xì)胞出現(xiàn)了異于常態(tài)的的行為：控制細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)的基因可能開(kāi)啟表達(dá)，而控制細(xì)胞程序性死亡的基因則被關(guān)閉。然而，對(duì)于一些物理學(xué)家來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞形狀變化與行為改變導(dǎo)致的并非錯(cuò)誤的基因程序，而是物理上的相轉(zhuǎn)變。雖然現(xiàn)在持有這一觀點(diǎn)的物理學(xué)家人數(shù)較少，但是有越來(lái)越多的物理學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)同這一觀點(diǎn)。

相變是物理學(xué)中的一個(gè)基本概念，指材料內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)在有序與無(wú)序狀態(tài)間的一種變化。冰的熔化和水的沸騰過(guò)程就是相變的典型例子。物理學(xué)家在磁體、晶體、鳥(niǎo)群，甚至人工環(huán)境培養(yǎng)的細(xì)胞（以及細(xì)胞組分）中都觀察到了類似相變的變化。

但是相比于水或者磁體，甚至是培養(yǎng)在一個(gè)培養(yǎng)皿中的相同的細(xì)胞這種均質(zhì)材料，癌癥處于極度無(wú)序的狀態(tài)。不同的癌癥因?yàn)椴∪说膫€(gè)體差異及發(fā)病器官的不同而有極大的差別，即使單個(gè)腫瘤也會(huì)包含形狀大小及蛋白質(zhì)組成各異的多種細(xì)胞，種類之多令人驚訝。癌癥的這種復(fù)雜性，也使生物學(xué)家懷疑用普遍的理論框架來(lái)描述癌癥的可行性，然而這種復(fù)雜性并沒(méi)有使物理學(xué)家放棄對(duì)普適理論框架的探求。物理學(xué)家Krastan Blagoev說(shuō)：“生物學(xué)家的訓(xùn)練通常在于發(fā)現(xiàn)復(fù)雜性與差異性，然而物理學(xué)家的目標(biāo)卻是試圖發(fā)現(xiàn)事物的共同點(diǎn)，并從共性中提取出行為。” Blagoev領(lǐng)導(dǎo)著美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)的一個(gè)項(xiàng)目，著力于生命系統(tǒng)中的理論物理學(xué)研究。

1998年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的物理學(xué)家Andrea Liu和芝加哥大學(xué)的物理學(xué)家Sidney Nagel 在Nature雜志上發(fā)表了一篇論文以解釋 “擁堵”過(guò)程。在文章中，他們描述了大眾所熟知的例子，比如交通擁堵、沙堆、卡在漏斗中的咖啡豆等等，在這些例子中，個(gè)體都是因?yàn)橥獠苛α慷奂谝黄鹨灾劣诳雌饋?lái)像一個(gè)整體。對(duì)于擁堵現(xiàn)象，Liu和Nagel提出了一個(gè)大膽的前所未有的想法：擁堵其實(shí)是一種之前沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的相變。這一觀點(diǎn)在經(jīng)過(guò)十年的爭(zhēng)論后，現(xiàn)在終于被物理學(xué)家所接受。

雖然Liu和Nagel的文章并不是第一篇提到“擁堵”概念的科學(xué)文獻(xiàn)，但是這篇文章卻在物理學(xué)家間激起不小的波瀾（文章已被引用超過(guò)1400次），F(xiàn)redberg稱之為“一場(chǎng)暴雨”。 Fredberg意識(shí)到，他大半個(gè)職業(yè)生涯都在研究的肺組織細(xì)胞，其緊密排布的方式與咖啡豆和沙粒堆集的方式很像。2009年，F(xiàn)redberg和他的同事發(fā)表了一篇論文，首次指出“擁堵”可以使細(xì)胞在組織中一直處于恰當(dāng)?shù)奈恢?，而一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榉菗矶聽(tīng)顟B(tài)，就會(huì)使一些細(xì)胞移動(dòng)，這可能暗示了哮喘和其他疾病的成因。

越來(lái)越多的科學(xué)家認(rèn)識(shí)到，除了遺傳之外，力學(xué)因素對(duì)于細(xì)胞行為也起著重要的指導(dǎo)作用，F(xiàn)redberg和同事發(fā)表的論文正是其中的代表。Fredberg說(shuō)：“人們?cè)?jīng)一直認(rèn)為，在決定細(xì)胞行為的一系列因素中，力學(xué)規(guī)律處于最下游，最上游的決定因素是遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)因素。但是后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，物理外力和力學(xué)過(guò)程實(shí)際上可能位于遺傳因素的上游，也就是說(shuō)，細(xì)胞可以很好地感知它們周圍的力學(xué)微環(huán)境?！?/p>

美國(guó)雪城大學(xué)的物理學(xué)家Lisa Manning讀了Fredberg的文章后，決定實(shí)踐他的這一想法。她和她的同事利用了一個(gè)二維模型，在該模型中，細(xì)胞間緊密接觸，填充了整個(gè)空間。這一模型產(chǎn)生了一個(gè)序參量（指量化材料內(nèi)部有序程度的可測(cè)量數(shù)值），她們稱之為“形狀系數(shù)”（shape index），形狀系數(shù)將細(xì)胞的一個(gè)二維切面的周長(zhǎng)與它的總表面積聯(lián)系在一起。Manning說(shuō)： “我們做了一個(gè)非常嚴(yán)格的預(yù)測(cè)：當(dāng)形狀系數(shù)小于或等于3.81時(shí)，組織呈固態(tài)，當(dāng)形狀系數(shù)大于3.81時(shí)，組織呈液態(tài)。之后我請(qǐng)Jeff Fredberg檢驗(yàn)我們的這一預(yù)測(cè)，Jeff Fredberg做了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)測(cè)非常吻合?！?/p>

Fredberg觀察到，形狀系數(shù)大于3.81的肺部細(xì)胞開(kāi)始移動(dòng)，在擁擠的細(xì)胞間推擠著前進(jìn)。Fredberg說(shuō)：“Manning的預(yù)測(cè)來(lái)源于純粹的理論與思考，這確實(shí)是一個(gè)非常驚人的物理理論驗(yàn)證過(guò)程。” 美國(guó)癌癥研究所腫瘤物理學(xué)項(xiàng)目的官員了解到這一結(jié)果，就鼓勵(lì)Fredberg用癌細(xì)胞做類似的分析。該項(xiàng)目資助了Fredberg，目標(biāo)是尋找乳腺癌細(xì)胞的“擁堵”特征。

與此同時(shí)，德國(guó)萊比錫大學(xué)的物理學(xué)家Josef K?s也在試圖探究“擁堵”是否可以幫助解釋癌細(xì)胞的一些令人費(fèi)解的行為。他從自己的和他人的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然乳腺腫瘤和宮頸腫瘤的大部分呈固態(tài)，但是它們內(nèi)部仍包含柔軟、可移動(dòng)的細(xì)胞組織，這些細(xì)胞會(huì)滲入周圍的環(huán)境。K?s立刻想到，如果這些癌細(xì)胞的流動(dòng)確實(shí)是由非擁堵相變引起，就能產(chǎn)生一個(gè)潛在應(yīng)用：利用基于腫瘤細(xì)胞擁堵?tīng)顟B(tài)檢測(cè)的活體檢查，或許就能鑒定出腫瘤是否即將轉(zhuǎn)移，而不必再利用已使用近一百年的目視檢查手段。

K?s目前正在利用一種基于激光的方法尋找腫瘤的擁堵特征，他希望今年能夠得到結(jié)果。在剛剛啟動(dòng)的另一項(xiàng)研究中，K?s和Manning及其雪城大學(xué)的同事不僅試圖在癌細(xì)胞中尋找非擁堵相變，同時(shí)還在包裹腫瘤的纖維基質(zhì)中尋找該種相變。

K?s甚至還有更為大膽的想法：“擁堵”的概念，或許能為腫瘤治療帶來(lái)新方法，這一方法會(huì)比臨床醫(yī)生如今通常使用的手段更為溫和。K?s說(shuō)：“我相信，如果我們能夠使整個(gè)腫瘤產(chǎn)生擁堵，腫瘤就會(huì)變?yōu)榱夹?。如果我們找到能使癌?xì)胞擁堵的高效方法，使癌癥患者多活20年，那么這一療法將比破壞性極強(qiáng)的化療方法好很多?！辈贿^(guò)，K?s很快澄清，他還不知道在臨床上如何誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生擁堵。

物理學(xué)家與生物學(xué)家的合作

除了臨床應(yīng)用，“擁堵”概念的支持者認(rèn)為，“擁堵”還能夠幫助解決癌癥生物學(xué)中一個(gè)引起熱議的概念性問(wèn)題。幾十年來(lái)，腫瘤學(xué)家懷疑癌細(xì)胞要發(fā)生遷移，首先需要經(jīng)歷細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變過(guò)程——從構(gòu)成實(shí)體瘤主體的、有黏連性的上皮細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮槔w細(xì)的、運(yùn)動(dòng)能力更強(qiáng)的間充質(zhì)細(xì)胞——科學(xué)家經(jīng)常發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞在癌癥患者血液循環(huán)系統(tǒng)中單獨(dú)移動(dòng)。然而，隨著越來(lái)越多的研究結(jié)果報(bào)道出類似于Friedl觀察到的以集群方式遷移的細(xì)胞，研究人員開(kāi)始懷疑，獨(dú)自遷移的間充質(zhì)細(xì)胞，即Friedl所稱為的“孤獨(dú)的騎手”，或許并不是殺人百萬(wàn)的癌癥轉(zhuǎn)移的背后起源。

有人認(rèn)為，“擁堵”概念可以幫助腫瘤學(xué)走出這個(gè)概念性的困境。Friedl說(shuō)，擁堵與非擁堵的相變就能輕易賦予癌細(xì)胞流動(dòng)性與運(yùn)動(dòng)性，而不需要將一種細(xì)胞轉(zhuǎn)化成差異極大的另一種細(xì)胞。通過(guò)這種方式，遷移的癌細(xì)胞可以互相協(xié)調(diào)配合，這可能有利于它們?cè)谛碌牟课辉鲋?，產(chǎn)生腫瘤。

發(fā)展這一理論的關(guān)鍵在于，要充分考慮介于兩個(gè)極端之間的一系列中間態(tài)細(xì)胞。Manning說(shuō)：“在過(guò)去，解釋癌癥力學(xué)行為的理論要么以固態(tài)的實(shí)體瘤為主體，要么以‘液態(tài)’的遷移癌細(xì)胞為主體，現(xiàn)在我們需要考慮到這樣的事實(shí)：癌細(xì)胞其實(shí)大多處在兩個(gè)極端狀態(tài)間的過(guò)渡態(tài)?！?/p>

目前已有物理學(xué)實(shí)驗(yàn)暗示，存在介于上皮細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞之間的過(guò)渡態(tài)細(xì)胞。值得一提的是，這些物理實(shí)驗(yàn)并不是受相變概念啟發(fā)而設(shè)計(jì)的。最近，來(lái)自美國(guó)萊斯大學(xué)的生物物理學(xué)家Herbert Levine和他之后的同事，來(lái)自特拉維夫大學(xué)的Eshel Ben-Jacob，借用非線性動(dòng)力學(xué)的概念構(gòu)建了一個(gè)癌細(xì)胞遷移的模型，該模型預(yù)言在血液循環(huán)中存在同時(shí)具有上皮細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞特征的細(xì)胞群。腫瘤生物學(xué)家從未見(jiàn)過(guò)這樣的過(guò)渡態(tài)細(xì)胞的存在，但是一些科學(xué)家目前正在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)尋找這樣的細(xì)胞。來(lái)自約翰斯霍普金斯大學(xué)的前列腺癌專家Kenneth Pienta表示：“單靠我們腫瘤學(xué)家自己根本不可能想到這樣的細(xì)胞會(huì)存在，這是理論物理學(xué)給我們帶來(lái)的直接影響。”

生物學(xué)中的相變過(guò)程

細(xì)胞擁堵的模型雖然很有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，但是并不完美。例如，Manning的模型目前僅能應(yīng)用于二維空間，但腫瘤是三維的。Manning現(xiàn)在致力于三維細(xì)胞運(yùn)動(dòng)模型的構(gòu)建。她說(shuō)，到目前為止，三維模型似乎已經(jīng)能夠預(yù)測(cè)到類似于二維模型中的液－固過(guò)渡態(tài)。

此外，細(xì)胞并不像咖啡豆一樣簡(jiǎn)單。腫瘤或組織中的細(xì)胞通常能夠以復(fù)雜的方式，例如基因程序或其他反饋環(huán)路，來(lái)改變自身的力學(xué)性質(zhì)。如果擁堵概念能夠?yàn)榘┌Y提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的概念基礎(chǔ)，那么它必須有能力解釋這樣的行為。加利福尼亞大學(xué)舊金山分校生物工程與組織再生中心的主任Valerie Weaver說(shuō)：“細(xì)胞不是被動(dòng)的，它們會(huì)對(duì)內(nèi)外環(huán)境持續(xù)響應(yīng)?！?/p>

Weaver還提到，擁堵模型做出的預(yù)測(cè)與生物學(xué)家所說(shuō)的“extrusion”概念非常相似，即死亡的上皮細(xì)胞被擠出擁擠的組織。最近，有研究表明，一些癌癥的出現(xiàn)可能與這一過(guò)程出現(xiàn)功能障礙有關(guān)。Manning相信，細(xì)胞擁堵的概念也許能為許多與癌癥相關(guān)的細(xì)胞行為提供統(tǒng)一的力學(xué)上的解釋，包括“extrusion”。

Levine說(shuō)，Manning的空間填充模型雖然可以使細(xì)胞產(chǎn)生擁堵行為，但仍然難以具解釋細(xì)胞如何與周圍其他細(xì)胞及環(huán)境相互作用。因此，Levine轉(zhuǎn)變了思路，建模描述當(dāng)一個(gè)細(xì)胞被其他細(xì)胞推擠時(shí)，該細(xì)胞可能產(chǎn)生的其他響應(yīng)方式。Levine認(rèn)為：“‘擁堵’這一概念可能會(huì)使人們的思想偏離正確的道路。”他補(bǔ)充道：“我認(rèn)為，如果我們將思維束縛在物理相變的概念上，研究很可能會(huì)陷入僵局?！?/p>

Manning承認(rèn)，單一的“擁堵”概念無(wú)法解釋癌細(xì)胞的所有行為，但至少對(duì)于一些特定種類的癌癥，“擁堵”發(fā)揮著重要的作用。Manning說(shuō)：“我們并不是要傳達(dá)‘力學(xué)規(guī)律至高無(wú)上’這樣的信息。在判斷一些特定的癌癥是否危險(xiǎn)時(shí)，我們的方法可能比傳統(tǒng)的生化標(biāo)記物檢測(cè)方法更為有效，但是在另一些情況下，我們的方法可能并不適用。然而，在面對(duì)癌癥這樣的艱巨的問(wèn)題時(shí)，我們需要集合所有人的共同努力。”

基于上述觀點(diǎn)，物理學(xué)家提出了解讀癌癥的新方法。許多物理學(xué)家，包括來(lái)自巴塞羅那的龐培法布拉大學(xué)的Ricard Solé、來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的Jack Tuszynski以及來(lái)自普林斯頓大學(xué)的Salvatore Torquato，都發(fā)表了理論文章，指出相變可以幫助解釋癌癥的某些特征，以及如何用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這些預(yù)測(cè)。

然而，也有其他研究者認(rèn)為，相變概念可能不適合解釋癌癥的發(fā)生機(jī)理。普林斯頓大學(xué)的生物物理學(xué)家Robert Austin提醒我們，相變擁有驚人的復(fù)雜性，甚至是一些看似基本的現(xiàn)象，如水結(jié)冰，物理學(xué)家都至今未能準(zhǔn)確計(jì)算出相變什么時(shí)候發(fā)生，而癌癥的發(fā)生顯然要比冰水的相變復(fù)雜得多。

從實(shí)際的角度講，物理學(xué)家如果想要自己的理論得到推廣并用于研究，首先要使生物學(xué)家和臨床醫(yī)生對(duì)他們的理論產(chǎn)生興趣，否則發(fā)表再多的理論文章都是紙上談兵。Fredberg表示，雖然“擁堵”概念在物理學(xué)中是一個(gè)熱議的話題，然而大多數(shù)生物學(xué)家都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)這一概念。雖然由美國(guó)物理學(xué)會(huì)和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)或美國(guó)國(guó)家癌癥研究所主辦的一系列“物理與癌癥”研討會(huì)議為生物學(xué)家和物理學(xué)家提供了交流的機(jī)會(huì)，但是學(xué)科間術(shù)語(yǔ)的不同及思維方式的差異依然存在。K?s說(shuō)：“我能夠畫(huà)出相圖，但是最終你必須把它轉(zhuǎn)化為腫瘤學(xué)家熟悉的語(yǔ)言?！?/p>

如果“擁堵”和相變理論在未來(lái)能夠繼續(xù)成功解釋研究者觀察到的細(xì)胞及組織行為，物理與生物學(xué)科間的代溝必將進(jìn)一步縮小。Fredberg認(rèn)為：“如果越來(lái)越多的證據(jù)表明細(xì)胞的集體運(yùn)動(dòng)是由‘擁堵’造成，那么‘擁堵’概念被生物學(xué)界認(rèn)可并寫(xiě)進(jìn)教科書(shū)只是早晚的事?！?/p>

Fredberg補(bǔ)充道：“如果真是這樣，‘擁堵’將在概念上給生物學(xué)家?guī)?lái)一種強(qiáng)大的新工具。下一步挑戰(zhàn)，就是找出生物體到底如何將物理規(guī)律與生命活動(dòng)融合，即將其改寫(xiě)為細(xì)胞分子層面機(jī)制的。這是難點(diǎn)所在，但同時(shí)也是癌癥物理學(xué)課題的迷人之處?！?

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