Cell:黑色素瘤劫持重要免疫信號(hào)途徑對(duì)抗免疫治療

2016年10月03日訊 來(lái)自美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤能夠利用一個(gè)重要的免疫應(yīng)答途徑中的基因突變抵抗免疫治療藥物ipilimumab。

IFNγ是一個(gè)能夠激活免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，除此之外IFNγ還可以通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的受體直接攻擊腫瘤細(xì)胞，引發(fā)一系列分子事件抑制細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。研究人員表示，IFNγ這種直接的細(xì)胞殺傷作用可能受到了腫瘤細(xì)胞基因突變的阻斷。

之前有研究表明ipilimumab治療會(huì)導(dǎo)致Τ細(xì)胞合成的IFNγ增加，因此研究人員認(rèn)為腫瘤細(xì)胞在IFNγ信號(hào)途徑上出現(xiàn)缺陷可能導(dǎo)致抵抗ipilimumab治療。

他們首先對(duì)16名接受ipilimumab治療的黑色素瘤病人進(jìn)行了全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)分析。16名病人中只有4人應(yīng)答ipilimumab治療，另外12人不應(yīng)答。在不應(yīng)答治療者的腫瘤中共發(fā)現(xiàn)184個(gè)基因突變，其中142個(gè)為基因拷貝數(shù)變異，42個(gè)為單核苷酸變異，而在應(yīng)答治療者的腫瘤中只發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基因突變。分析表明不應(yīng)答治療者在腫瘤的IFNγ信號(hào)途徑上平均存在15.33個(gè)基因突變，基因拷貝數(shù)的變異最為顯著。

12個(gè)不應(yīng)答治療者中有9人存在基因拷貝數(shù)的改變，其中一些基因的變異最為顯著，包括IFNγ的兩個(gè)受體IFNGR1和IFNGR2以及兩個(gè)最重要的下游基因IRF-1和JAK2出現(xiàn)基因缺失。這條通路上兩個(gè)已知的抑制因子SOCS1和PIAS4出現(xiàn)了基因擴(kuò)增的情況。

對(duì)The Cancer Genome Atlas數(shù)據(jù)庫(kù)中367名黑色素瘤病人的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析表明存在基因拷貝數(shù)變異的病人生存時(shí)間更短，相比于不存在突變的病人短了大約8個(gè)月。

研究人員在一個(gè)對(duì)IFNγ攻擊比較敏感的黑色素瘤細(xì)胞系中敲除IFNGR1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在存在IFNγ的情況下也可以生長(zhǎng)。他們又將相同的細(xì)胞系移植到小鼠體內(nèi)，并用ipilimumab進(jìn)行治療，24只存在正常IFNγ受體的小鼠中只有4只發(fā)展為癌癥，而移植了敲除IFNGR1的細(xì)胞系的25只小鼠中有12只發(fā)展為腫瘤。

所有未接受治療的小鼠都死于腫瘤生長(zhǎng)，80%接受了ipilimumab治療并存在正常受體的小鼠存活下來(lái)，接受了治療但受體表達(dá)被抑制的小鼠只有一半存活下來(lái)。

研究人員表示他們希望找到聯(lián)合治療策略克服IFNγ信號(hào)途徑中一些關(guān)鍵的缺失，“我們希望能夠刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，治療IFNγ信號(hào)途徑發(fā)生損傷的腫瘤?！蔽恼峦ㄓ嵶髡逷admanee Sharma這樣表示。

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